甘草酸二銨治療藥物性肝損害的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李全志，段京莉（1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京市 100191；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京市 100191）

藥物性肝損害（DILI）是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí)肝臟受藥物毒性損害或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病。在美國(guó)，藥物特異質(zhì)反應(yīng)引起的DILI占急性肝衰竭的18%，在發(fā)展中國(guó)家也屬于臨床常見病[1]。多數(shù)患者臨床用藥復(fù)雜，加上DILI的診斷缺乏特異性指標(biāo)，也沒有特異性治療方法。臨床上最常見的處理方法是及時(shí)停用可能造成肝損害的藥物，但是有些慢性疾病如結(jié)核病，要求不能停用造成肝損害的藥物，這時(shí)就需要使用保肝藥來(lái)保護(hù)受損的肝臟，幫助恢復(fù)肝功能。臨床使用的保肝藥種類較多，效果參差不齊，其中甘草酸二銨（商品名：甘利欣）是目前臨床最常用的保肝、抗炎藥物之一，多年臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其有較強(qiáng)的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用，有關(guān)甘草酸二銨有效率的臨床研究不少，但大樣本的系統(tǒng)分析尚未見報(bào)道。應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)薈萃多項(xiàng)小樣本、不同研究結(jié)論的資料，定量分析各研究結(jié)果數(shù)據(jù)，可提高研究結(jié)論的可信性。為了更加客觀地評(píng)價(jià)甘草酸二銨治療DILI的作用，現(xiàn)對(duì)甘草酸二銨臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）光盤、中國(guó)期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、EMBASE、PubMed，主題詞檢索“DILI”、“藥物性肝炎”、“肝功能損害”、“藥物性肝損傷”、“藥物性肝病”、“glycyrrhizic diammonium”“ganlixin”、“drug induced liver injury”，結(jié)果中再檢索“甘草酸二銨/甘利欣”、“隨機(jī)、對(duì)照研究”，檢索年限為1994～2009年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）1994～2009年公開發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象為在治療過程中發(fā)生藥物相關(guān)的肝功能損害的患者，無(wú)基礎(chǔ)疾病限制，藥物性肝損害的診斷根據(jù)用藥史、臨床表現(xiàn)、肝功能檢查，除外病毒性肝炎及其他原因所致的黃疸和肝功能異常；（3）研究?jī)?nèi)容為比較甘草酸二銨與其它護(hù)肝藥物（包括西藥和中藥）對(duì)照治療DILI的臨床RCT，2組在患者年齡、性別、身體狀況等方面無(wú)顯著性差異；（4）治療時(shí)間≥7 d。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）缺乏原始資料的綜述文獻(xiàn)；（2）重復(fù)文獻(xiàn)；（3）2組除了甘草酸二銨與對(duì)照組保肝藥不同之外，其它治療藥物仍有不同者。

1.4 療效指標(biāo)

終點(diǎn)指標(biāo)為保肝有效率、肝功能相關(guān)指標(biāo)。

1.5 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad評(píng)分量表對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分包含4項(xiàng)，即隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、失訪情況，評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。摘錄的內(nèi)容包括：（1）受試者的特征，如受試者的例數(shù)、平均年齡、年齡范圍、性別分布；（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，如分組方法，隨機(jī)、開放、單盲或雙盲，失訪者例數(shù)等；（3）治療方式及劑量；（4）研究期限；（5）研究開始及結(jié)束時(shí)的保肝有效率；（6）肝功能相關(guān)指標(biāo)在治療前后的變化（7）不良反應(yīng)（ADR）及例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.0對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料采用Inverse Variance方法，計(jì)算加權(quán)均值（MD）。計(jì)數(shù)資料時(shí)采用Mantel-Haenszel方法，計(jì)算效應(yīng)量（OR），二者均計(jì)算95%的可信區(qū)間（CI）。資料敏感性分析：使用I2分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＞0.05）異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用固定效應(yīng)模型，有統(tǒng)計(jì)學(xué)（P≤0.05）異質(zhì)性合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型；比較剔除1項(xiàng)文獻(xiàn)前后結(jié)論的差異，分析結(jié)果的穩(wěn)定性。采用失效安全系數(shù)（fail-safe number，Nfs）分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

本文共收集到18篇[2～19]已發(fā)表的關(guān)于甘草酸二銨治療DILI的臨床RCT的文獻(xiàn)，有1644例DILI患者入選，且全部為中文。通過檢索EMBASE、PubMed，結(jié)果中0篇符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)的納入標(biāo)準(zhǔn)。所有文獻(xiàn)中，只有1篇提到了關(guān)于DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（CB）升高至正常值上限2倍以上，或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（AP）和總膽紅素（TBIL）同時(shí)升高，且其中1項(xiàng)指標(biāo)高于正常值上限2倍以上[2]。各組在性別、年齡、病程及病變程度上具有可比性。被納入的RCT研究的基本信息見表1。甘草酸二銨的劑量在 15項(xiàng)研究[2～4，6～7，9～17，19]中為150 mg 靜脈滴注或口服，qd；1項(xiàng)研究[8]中為150 mg口服，tid；1項(xiàng)研究[5]為100 mg靜脈滴注，bid；1項(xiàng)研究[18]對(duì)象為小兒患者，劑量為3 mg·kg－1靜脈滴注，qd。療程均為7～60 d，其中抗結(jié)核藥所致的DILI研究，由于不能停止使用抗結(jié)核藥，所以保肝藥的使用時(shí)間較長(zhǎng)，多為1～2個(gè)月。

表1 納入研究的特征Tab 1 The characteristics of included studies

18項(xiàng)研究[2～19]均討論了甘草酸二銨與對(duì)照組的保肝有效率差異，6項(xiàng)研究[3，15～19]18篇文獻(xiàn)均比較了治療有效率，只有6篇[3，15～19]文獻(xiàn)同時(shí)比較了ALT、AST或TBIL等生化指標(biāo)。3項(xiàng)研究[16，18，19]討論了甘草酸二銨與對(duì)照組降低AST水平的差異，4項(xiàng)研究[16～19]討論了甘草酸二銨與對(duì)照組降低TBIL水平的差異，4 項(xiàng)研究[5，6，10，19]比較了甘草酸二銨與對(duì)照組的 ADR 發(fā)生率。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入研究均未介紹隨機(jī)方法，隨機(jī)方案是否隱藏、是否采用盲法均不詳，所有試驗(yàn)均無(wú)失訪。采用滿分為7分的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，得分均為2分，屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 甘草酸二銨治療組與對(duì)照組的治療有效率比較

在 18篇[2～19]文獻(xiàn)中只有 7篇[5，9，10，14，15，18，19]文獻(xiàn)提到了有效率判斷標(biāo)準(zhǔn)，其他文獻(xiàn)的有效率判斷指標(biāo)未知。這7篇的評(píng)價(jià)指標(biāo)均為：（1）顯效，療程結(jié)束時(shí)肝功能恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，肝臟縮??；（2）有效，療程結(jié)束時(shí)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血清ALT、AST、TBIL水平較前下降≥50%或低于正常上限的2倍；（3）無(wú)效，療程結(jié)束時(shí)臨床癥狀及體征無(wú)變化，肝功能指標(biāo)改善不明顯或惡化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并治療效應(yīng)的分析結(jié)果顯示，甘草酸二銨組與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝2.77，P＜0.05），提示甘草酸二銨比其它保肝藥更能有效改善藥物導(dǎo)致的肝功能損害，詳見圖1。

圖1 甘草酸二銨與對(duì)照組的有效率比較Fig 1 Comparison of effective rate between diammonium Glycyrrhizinate and the control group

2.4 甘草酸二銨治療組與對(duì)照組的肝功能指標(biāo)比較

2.4.1 數(shù)據(jù)計(jì)算方法。各生化指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)為μ±σ2，其中μ1、μ2為治療前后的平均值，σ12、σ22為治療前后的方差，則治療前后均數(shù)的凈變化＝μ2- μ1，凈變化的方差σ2-12＝σ12+σ22-2 r12×[σ12×σ22]1/2（r12＝0.5），標(biāo)準(zhǔn)差＝{σ2-12×n/（n-1）}1/2（n為各組病例數(shù)）。

2.4.2 ALT。6項(xiàng)研究[3，15～19]比較了甘草酸二銨組與對(duì)照組在降低ALT水平方面的差異，共570例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并治療效應(yīng)的分析結(jié)果顯示，甘草酸二銨組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.58，P＝0.56），提示甘草酸二銨與其它保肝藥相比在降低ALT方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，詳見圖2。

圖2 甘草酸二銨與對(duì)照組在降低ALT效果方面的比較Fig 2 Comparison diammonium glycyrrhizinate with the control group in reducing the effects ofALT

2.4.3 AST。3 項(xiàng)研究[16，18，19]比較了甘草酸二銨組與對(duì)照組在降低AST水平方面的差異，共369例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并治療效應(yīng)的分析結(jié)果顯示，甘草酸二銨組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.89，P＝0.37），提示甘草酸二銨與其它保肝藥相比在降低AST方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，詳見圖3。

圖3 甘草酸二銨與對(duì)照組在降低AST效果方面的比較Fig 3 Comparison diammonium glycyrrhizinate with the control group in reducing the effects ofAST

2.4.4 TBIL。4項(xiàng)研究[16～19]比較了甘草酸二銨組與對(duì)照組在降低TBIL水平方面的差異，共449例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并治療效應(yīng)的分析結(jié)果顯示，甘草酸二銨組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.20，P＝0.23），提示甘草酸二銨與其它保肝藥相比在降低TBIL方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，詳見圖4。

圖4 甘草酸二銨與對(duì)照組在降低TBIL效果方面的比較Fig 4 Comparison diammonium glycyrrhizinate with the control group in reducing the effects of TBIL

2.5 ADR

4 項(xiàng)研究[5，6，10，19]比較了甘草酸二銨組與對(duì)照組在 ADR 方面的差異，共412例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＞0.05，因此采用固定效應(yīng)模型。合并治療效應(yīng)的分析結(jié)果顯示，甘草酸二銨組與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.53，P＝0.13），提示甘草酸二銨與其它保肝藥相比在ADR方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，詳見圖5。

圖5 甘草酸二銨與對(duì)照組的ADR比較Fig 5 Comparison diammonium glycyrrhizinate with the control group inADR

2.6 敏感性分析

敏感性分析是指在排除結(jié)果異常的研究后，重新進(jìn)行分析的結(jié)果并與未排除前的結(jié)果進(jìn)行比較，以探討該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響程度及結(jié)果可靠性。若敏感性分析未從實(shí)質(zhì)上改變結(jié)果，說(shuō)明結(jié)果較為可信；若敏感性分析得到不同結(jié)論，表明在解釋結(jié)果和下結(jié)論時(shí)應(yīng)非常慎重，提示有潛在的重要因素影響干預(yù)措施效果，需明確爭(zhēng)議的來(lái)源[20]。對(duì)保肝有效率和ALT、AST、TBIL降低水平以及ADR做敏感性分析，依次將各試驗(yàn)剔除后計(jì)算剩余試驗(yàn)合并后的P值，結(jié)果顯示各試驗(yàn)去掉以后的P值與去掉之前的P值意義相同，各組的敏感性結(jié)果均一致，本研究穩(wěn)定性好。

2.7 發(fā)表偏倚

使用Nfs來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。失效安全系數(shù)的含義是使分析有顯著意義的結(jié)論逆轉(zhuǎn)需要多少陰性研究個(gè)數(shù)，按照Rosentha建議的標(biāo)準(zhǔn)，Nfs0.05＞5k＋1時(shí)可認(rèn)為發(fā)表性偏倚得到有效控制。在P＝0.05水平，Nfs0.05＝（ΣZ/1.64）2－k。式中Z為獨(dú)立研究的正態(tài)離均差；k為納入的研究個(gè)數(shù)。通過計(jì)算，本研究的失效安全系數(shù)為363，＞5k+1＝91?？梢?，本次研究結(jié)論的可靠性較好，發(fā)表偏倚得到了有效控制。

3 討論

甘草酸二銨是甘草中的活性成分甘草次酸的左旋構(gòu)型，有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用，還能誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，激活巨噬細(xì)胞等功能，在抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等方面起重要作用。

3.1 療效分析

首先，筆者觀察單個(gè)研究的結(jié)果，通過分析發(fā)現(xiàn)，研究文獻(xiàn)[4，8，15，17，18]的 OR 值＜或接近 1，其對(duì)照組藥物有甘草酸單銨、甘草酸苷、異甘草酸鎂、硫普羅寧、還原型谷胱甘肽，說(shuō)明甘草酸二銨與這些藥物相比在保肝療效方面沒有顯著性優(yōu)勢(shì)。而其他研究的OR值均＞3，其對(duì)照組藥物有肌苷、降酶湯、聯(lián)苯雙酯、肝泰樂、門冬氨酸鉀鎂，說(shuō)明甘草酸二銨的保肝療效明顯優(yōu)于上述傳統(tǒng)保肝藥。

合并治療效應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，全部18篇[2～19]文獻(xiàn)的結(jié)果顯示甘草酸二銨組與對(duì)照組的保肝有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是提供生化指標(biāo)的6篇[3，15～19]文獻(xiàn)的結(jié)果顯示，甘草酸二銨組在降低ALT、AST和TBIL方面的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALT、AST和TBIL是最直接反映肝功能的生化指標(biāo)，其變化趨勢(shì)應(yīng)該與治療有效率保持一致。為了找到不一致的原因，筆者對(duì)保肝有效率進(jìn)行亞組分析，并討論了ALT、AST和TBIL的6組試驗(yàn)分別組成ALT亞組、AST亞組、TBIL亞組，對(duì)每個(gè)亞組的治療有效率進(jìn)行分析，結(jié)果見圖6、圖7、圖8。

3個(gè)亞組OR值的95%置信區(qū)間分別為2.06[0.74，5.74]、0.79[0.43，1.44]、0.91[0.52，1.62]，與原來(lái)的2.77[1.58，4.88]相差很大，均為P＞0.05，說(shuō)明這6篇文獻(xiàn)的有效率比較顯示甘草酸二銨組與對(duì)照組的保肝有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本次評(píng)價(jià)中共有6篇[3，15～19]文獻(xiàn)討論了ALT、AST和TBIL中的至少1個(gè)指標(biāo)，并通過指標(biāo)的恢復(fù)情況來(lái)判斷保肝是否有效。其他12篇文獻(xiàn)只是單純記錄了治療有效的人數(shù)，并沒有明確記錄通過何種客觀指標(biāo)來(lái)判斷治療有效。亞組分析顯示，總體有效率與亞組有效率結(jié)論不一致。從圖6、圖7、圖8中可以看出，每個(gè)亞組都包含3篇文獻(xiàn)[15，17，18]，其OR值均在1附近，說(shuō)明可能是這3篇本身就偏向于“甘草酸二銨的治療效果沒有優(yōu)勢(shì)”的文獻(xiàn)影響了亞組有效率的最終結(jié)果。但是，判斷有效率的標(biāo)準(zhǔn)不同也會(huì)影響到有效率的最終結(jié)果。這提示以后有關(guān)DILI的臨床RCT應(yīng)當(dāng)建立統(tǒng)一的藥物治療有效標(biāo)準(zhǔn)，把生化指標(biāo)的變化作為治療效果的直接參考指標(biāo)。

圖6 ALT亞組的有效率比較Fig 6 Comparison effective rate ofALT sub-group

圖7 AST亞組的有效率比較Fig 7 Comparison effective rate ofAST sub-group

圖8 TBIL亞組的有效率比較Fig 8 Comparison effective rate of TBILsub-group

3.2 安全性分析

ADR的分析顯示，甘草酸二銨與其它保肝藥相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在討論了ADR的5篇文獻(xiàn)中，甘草酸二銨治療組共有315名患者，發(fā)生ADR的有26名，ADR發(fā)生率為8.3%，主要為惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重ADR。

3.3 異質(zhì)性分析

本研究分別對(duì)甘草酸二銨和對(duì)照組保肝藥在保肝有效率和降低ALT、AST和TBIL水平以及ADR發(fā)生率方面進(jìn)行系統(tǒng)分析，由于參與每種分析的研究數(shù)量不同，所以每次分析之前先比較2組的異質(zhì)性。結(jié)果顯示，各種分析中2組均存在異質(zhì)性，其可能來(lái)源于保肝藥種類、計(jì)量、療程、研究對(duì)象基線狀況（包括年齡、性別比例、病程、病情等）及隨訪時(shí)間不完全一致等。

3.4 納入研究質(zhì)量分析

本次分析納入的18篇文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量評(píng)分均為2分，納入研究質(zhì)量低是影響本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的最重要原因：（1）所有研究隨機(jī)方法不明確，隨機(jī)分配方案是否隱藏均不詳；（2）多數(shù)研究未說(shuō)明DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，未說(shuō)明病例排除、脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)；（3）所有研究是否采用盲法不明確；（4）所有試驗(yàn)均未介紹研究者及患者依從性情況；（5）所有研究的樣本數(shù)均未進(jìn)行估算。

在查找文獻(xiàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)國(guó)外沒有關(guān)于使用保肝藥治療DILI的文獻(xiàn)，進(jìn)一步搜索關(guān)于DILI的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)國(guó)外對(duì)于DILI的治療策略是：在使用有引起DILI風(fēng)險(xiǎn)的藥物之前，先對(duì)發(fā)生的可能性進(jìn)行評(píng)估；在治療期間對(duì)ALT進(jìn)行檢測(cè)，一旦出現(xiàn)異常就按照DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，確診后停用引起損害的藥物。另外，國(guó)外認(rèn)為DILI是一種過敏反應(yīng)，癥狀嚴(yán)重時(shí)可以使用激素對(duì)癥治療[21]。而關(guān)于保肝藥的英文文獻(xiàn)顯示，國(guó)外使用的保肝藥有甜菜堿、水飛薊賓、甘草皂苷、維生素E、卵磷脂、乙酰半胱氨酸、激素等，且多用于治療病毒性肝炎等慢性肝功能損害[22～25]。

通過本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)，筆者發(fā)現(xiàn)關(guān)于保肝藥治療藥物性肝損害的試驗(yàn)主要集中在國(guó)內(nèi)，而這些試驗(yàn)由于設(shè)計(jì)上的疏忽，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，從而降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的可靠性。要進(jìn)一步驗(yàn)證甘草酸二銨的療效及安全性，尚需進(jìn)行更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的RCT。另外，療效判斷方面應(yīng)當(dāng)加入實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)檢查等客觀標(biāo)準(zhǔn)來(lái)加強(qiáng)療效的說(shuō)服力。

[1]Lee WM.Assessing causality in drug-induced liver injury[J].J Hepatol，2000，33（6）：1003.

[2]劉思純，馬 博.甘草酸二銨治療急性藥物性肝損傷的療效觀察[J].中國(guó)處方藥，2006，7（10）：62.

[3]尤成升，許長(zhǎng)春，郭云霞，等.甘利欣對(duì)腫瘤化療過程中藥物性肝損害的預(yù)防作用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（13）：124.

[4]劉禮軍，胡雨梅.中西醫(yī)結(jié)合治療藥物性肝炎80例[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19（8）：1866.

[5]錢建業(yè).甘利欣治療腫瘤化療所致肝損害的臨床觀察[J].四川腫瘤防治，2000，13（1）：55.

[6]呂 葉，袁 明，林 峰，等.異甘草酸鎂治療藥物性肝損害44例效果觀察[J].交通醫(yī)學(xué)，2008，22（2）：152.

[7]祖紅梅.甘利欣治療抗癆藥物性肝損害的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（3）：92.

[8]張曉芳.甘利欣膠囊對(duì)抗結(jié)核藥物所致肝損害的預(yù)防作用[J].武警醫(yī)學(xué)，2007，18（1）：46.

[9]尚軍衛(wèi).中西醫(yī)結(jié)合治療抗癆藥物性肝損害療效觀察[J].四川中醫(yī)，2006，24（10）：46.

[10]吳永強(qiáng)，李美花.慢性乙型肝炎對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率觀察[J].肝臟，2006，11（2）：140.

[11]蘇慶革，陳素麗.甘利欣治療藥物性肝損害臨床療效觀察[J].首都醫(yī)藥，2004，11（24）：23.

[12]李玉龍，龔麗霞.甘利欣治療抗結(jié)核藥物性肝損害的療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2003，25（6）：442.

[13]米國(guó)蓮，許麗麗.甘利欣治療藥物性肝損害35例療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2002，24（4）：243.

[14]徐瑞蘭.甘利欣治療藥物性肝損害的臨床觀察[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2001，33（1）：11.

[15]徐愛東.甘利欣對(duì)抗癆藥物引起肝損的治療作用[J].河北中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，8（4）：556.

[16]孔憲萍，葛在吉.復(fù)方甘草二胺治療抗結(jié)核藥物性肝炎臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2007，28（7）：903.

[17]張 琳，孟 楠.甘利欣治療藥物性肝炎療效觀察[J].第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)吉林醫(yī)藥學(xué)院）學(xué)報(bào)，2005，26（2）：89.

[18]汪 盈，陳麗佳，孫忠敏.還原型谷胱甘肽治療小兒白血病化療致肝損害的療效分析[J].兒科藥學(xué)雜志，2006，12（5）：17.

[19]丁衛(wèi)民，楊俊行，鄭繼海.三種復(fù)方甘草酸制劑治療肺結(jié)核抗結(jié)核化療過程中肝功能損害對(duì)比觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2005，5（7）：548.

[20]陳直平，沈 毅，吳 雪，等.鉛對(duì)男性激素分泌影響的Meta分析[J].中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué)，2007，34（2）：99.

[21]Kaplowitz N.Drug-Induced Liver Injury[J].Clinical Infectious Diseases，2004，38（Suppl 2）：44.

[22]Federico A，Trappoliere M，Loguercio C.Treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease:current views and perspectives[J].Dig Liver Dis，2006，38（11）:789.

[23]Muriel P，Rivera-Espinoza Y.Beneficial drugs for liver diseases[J].J Appl Toxico，2008，28（2）:93.

[24]Vlad Ratziu，Shira Zelber-Sagi.Pharmacologic therapy of non-alcoholic steatohepatitis[J].Clin Liver Dis，2009，13（4）：667.

[25]Negi AS，Kumar JK，Luqman S，et al.Recent advances in plant hepatoprotectives:a chemical and biological profile of some important leads[J].Med Res Revs，2008，28（5）：746.