吳茱萸湯現(xiàn)代藥效學(xué)研究與臨床應(yīng)用

張保國， 叢 悅， 劉慶芳

(1.河南大學(xué)中藥研究所，河南開封475001;2.河南大學(xué)臨床學(xué)院，河南開封475000)

吳茱萸湯源自漢代名醫(yī)張仲景的《傷寒論》，由吳茱萸、人參、生姜和大棗四味藥物組成。具有溫中補(bǔ)虛，降逆止嘔的功能。傳統(tǒng)用于治療脾胃虛寒或肝經(jīng)寒氣上逆所致的多種病證?，F(xiàn)代研究認(rèn)為該方有明顯的止瀉、止嘔、抗消化道潰瘍、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用，治療范圍不斷擴(kuò)大，特別對(duì)消化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢，對(duì)古方的現(xiàn)代化運(yùn)用有引領(lǐng)和指導(dǎo)意義。

1 藥效學(xué)研究

1.1 止瀉作用

吳茱萸湯對(duì)虛寒性泄瀉有明顯的止瀉作用。唐映紅等［1］以吳茱萸湯水煎濃縮液和注射劑實(shí)驗(yàn)顯示，該方對(duì)生大黃冷浸液灌胃引起的小鼠泄瀉有明顯的止瀉效果，能抑制兔離體十二指腸的自發(fā)性活動(dòng)及乙酰膽堿、氯化鋇引起的腸段痙攣，能顯著降低小鼠小腸推進(jìn)率，并能對(duì)抗新斯的明引起的小腸推進(jìn)機(jī)能亢進(jìn)，促進(jìn)腸內(nèi)水分和電解質(zhì)的吸收。表明該方的溫脾止瀉作用可能與抑制腸運(yùn)動(dòng)、解除腸痙攣、促進(jìn)腸吸收有關(guān)。

1.2 止嘔作用

吳茱萸湯有明顯的止嘔作用。張婷等［2］用硫酸銅誘導(dǎo)家鴿嘔吐、小鼠胃排空和乙酰膽堿(Ach)、5-羥色胺(5-HT)作用的離體大鼠胃條實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吳茱萸湯50%醇洗脫液和70%醇洗脫液有十分顯著的止嘔效應(yīng)，且副作用較小，其作用可能與拮抗Ach，5-HT，組胺受體有關(guān)。趙冬梅等［3］以已禁食家鴿為研究對(duì)象，灌服吳茱萸湯后和對(duì)照組相比，顯示吳茱萸湯有明顯的止嘔效果。

1.3 抗?jié)冏饔?/h3>

吳茱萸湯可通過抑制攻擊因子與促進(jìn)防御因子，增強(qiáng)胃黏膜防御和保護(hù)能力而起到抗?jié)冏饔?。李冀等?-5］實(shí)驗(yàn)顯示，吳茱萸湯對(duì)胃潰瘍大鼠模型胃液量、總酸度及胃蛋白酶活性有明顯的抑制作用，能顯著增加胃液中NO含量，能使胃組織中SOD活性明顯升高，對(duì)胃潰瘍有明顯的促進(jìn)愈合作用。其作用可能是通過抑制胃液總酸度、胃蛋白酶活性，增加黏膜血流量，提高機(jī)體抗氧化能力，促進(jìn)6-keto-PGF1α的合成、釋放，以增強(qiáng)胃黏膜防御能力，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)而實(shí)現(xiàn)的。

1.4 鎮(zhèn)痛作用

吳茱萸湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物有明顯的鎮(zhèn)痛作用。杜力軍等［6-7］以吳茱萸膠囊行小鼠鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)，并以曲馬多作陽性對(duì)照，顯示該制劑能明顯提高小鼠(熱板法)痛閾值，延長小鼠的扭體潛伏期(醋酸法)。又以吳茱萸膠囊治療偏頭痛小鼠的結(jié)果表明，吳茱萸膠囊可延長偏頭痛小鼠的凝血時(shí)間，調(diào)節(jié)5-HT的過度降低，提高痛閾，抑制腦內(nèi)炎性刺激物的升高。王玉剛等［8］通過構(gòu)建色氨酸羥化酶(TPH2)啟動(dòng)子調(diào)控紅色熒光蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞系，觀察統(tǒng)計(jì)不同給藥組中細(xì)胞熒光強(qiáng)度的變化及發(fā)光細(xì)胞數(shù)量的變化，探討其治療偏頭痛可能的分子靶點(diǎn)。結(jié)果表明，吳茱萸湯治療偏頭痛的可能分子靶點(diǎn)與激活TPH2表達(dá)有關(guān)。

1.5 鎮(zhèn)靜作用

吳茱萸湯對(duì)正常小鼠有一定的鎮(zhèn)靜作用。杜力軍等［6］觀察吳茱萸膠囊對(duì)正常小鼠的鎮(zhèn)靜作用，并以安定片、鎮(zhèn)腦寧做陽性對(duì)照。顯示大劑量(400mg/kg)對(duì)小鼠探究行為有一定的抑制作用，但對(duì)活動(dòng)次數(shù)無明顯影響。

1.6 對(duì)免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)作用

吳茱萸湯具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力和提高機(jī)體的抗病能力。唐映紅等［9］用脾虛證小鼠模型探討吳茱萸湯對(duì)其的實(shí)驗(yàn)性治療作用，顯示該方能改善脾虛癥狀，增加免疫器官胸腺的重量(P＜0.05)，提高小鼠單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬指數(shù)(P＜0.01)，延長小鼠的游泳時(shí)間(P＜0.05)。

1.7 對(duì)心臟功能的改善作用

吳茱萸湯具有強(qiáng)心、升壓、調(diào)節(jié)和改善微循環(huán)的作用。黃如棟等［10］用吳茱萸湯水煎醇沉法制成的注射液(1 g/mL)實(shí)驗(yàn)顯示，該方能顯著加強(qiáng)離體蟾蜍心和在體兔心的心肌收縮力，增加蟾蜍心輸出量，升高麻醉狗和大鼠血壓，對(duì)麻醉兔球結(jié)膜微動(dòng)脈呈先短暫收縮，后持久擴(kuò)張，迅速增快微血流流速，改善流態(tài)，離散聚集的紅細(xì)胞，增加毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù);能顯著提高晚期失血性休克兔的生存率，升高血壓，增加尿量。

1.8 對(duì)腫瘤的抑制作用

王莉［11］用吳茱萸湯治療模型腫瘤小鼠顯示，該方具有抑制S180肉瘤生長的作用，其中高劑量組抑瘤效果明顯，高、中劑量組的S180瘤體內(nèi)微血管密度明顯低于對(duì)照組，高、中劑量均可下調(diào)S180瘤體內(nèi)VGEF的表達(dá)。

1.9 對(duì)平滑肌的作用

吳茱萸湯對(duì)不同平滑肌具有不同的收縮舒張作用。王秀坤等［12］以血管、胃、小腸和子宮平滑肌為材料，觀察吳茱萸湯體外實(shí)驗(yàn)對(duì)其的影響。結(jié)果顯示，吳茱萸湯體外給藥后，血管表現(xiàn)出先收縮后舒張的雙向調(diào)節(jié)活性，其中收縮較快且幅度明顯;小腸表現(xiàn)出收縮幅度的抑制作用，收縮頻率改變不明顯;胃平滑肌表現(xiàn)出張力下降的作用，收縮頻率和收縮幅度改變不明顯;子宮平滑肌表現(xiàn)出明顯的收縮抑制作用，收縮頻率和收縮幅度同時(shí)受到抑制。各類平滑肌皆呈現(xiàn)重現(xiàn)性好，重復(fù)性強(qiáng)的結(jié)果。

2 現(xiàn)代臨床運(yùn)用

2.1 治療慢性胃炎和膽汁返流性胃炎

慢性胃炎和膽汁返流性胃炎歸屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”、“嘈雜”、“嘔苦”、“膽癉”等范疇。鄭逢民［13］以吳茱萸湯加減治療慢性淺表性胃炎證屬肝寒犯胃型患者150例，7 d為1療程。結(jié)果經(jīng)2個(gè)療程，總有效率獲93.3%。牛忻群［14］治療膽汁返流性胃炎23例，用吳茱萸湯加烏賊骨、半夏、肉桂煎服，患者均獲滿意療效。

2.2 治療胃食管反流病

胃食管反流病屬于中醫(yī)學(xué)“嘈雜”、“吞酸”、“胸痹”范疇。李季委等［15］治療胃脘寒冷為主要臨床表現(xiàn)的老年胃食管反流病28例，用吳茱萸湯加枳殼、白術(shù)煎服，并隨證加減。結(jié)果顯效21例，好轉(zhuǎn)5例，無效2例，總有效率達(dá)93%。

2.3 治療消化性潰瘍

消化性潰瘍中醫(yī)學(xué)歸屬“胃脘痛”等范疇。梁姜花［16］治療十二指腸球部潰瘍證屬虛寒型者，用吳茱萸湯加炙甘草、陳皮、桂枝等水煎內(nèi)服，均獲良好療效。曹杰［17］治療十二指腸球部潰瘍屬肝寒橫逆犯胃，胃失和降者，用吳茱萸湯加半夏、砂仁、厚樸煎服。藥用3劑嘔吐停止，再進(jìn)17劑，疼痛消失，食欲增加，癥狀消失。

2.4 治療功能性消化不良

功能性消化不良屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”、“痞滿”、“嘈雜”等范疇。李季委等［18］選擇31例病程在6個(gè)月以上，經(jīng)胃鏡、病理、B超、肝功能檢測均未見異常之功能性消化不良患者，用吳茱萸湯加枳殼、焦三仙、萊菔子煎服。經(jīng)4周治療后，總有效率達(dá)93.5%。

2.5 治療胃排空障礙

胃排空障礙屬中醫(yī)學(xué)之“干嘔”范疇。陳明［19］選擇食管癌術(shù)后胃排空障礙患者，治療組30例用吳茱萸湯加木香、砂仁湯劑治療，對(duì)照組予以禁食、持續(xù)胃腸減壓，維持水、電解質(zhì)酸堿平衡及3%高滲鹽水洗胃等治療。結(jié)果經(jīng)7 d后，治療組有效率為93.3%，對(duì)照組有效率為56.7%(P＜0.05)。

2.6 治療嘔吐

吳茱萸湯可用于治療多種類型的嘔吐。曾紅鋼［20］用吳茱萸湯去人參加姜半夏、附子、甘草、炒白術(shù)、干姜，治療因?qū)χ匦透窝子眠^苦寒藥物，傷及脾陽，寒濕凝滯中焦，濁氣上逆之嘔吐患者6例，經(jīng)用藥1～5劑后嘔吐完全停止。王保定等［21］用吳茱萸湯治療更年期頑固性嘔吐16例，重癥者加清半夏。經(jīng)服藥3～7 d，所有患者均病愈。曹漢彬［22］治療腦中風(fēng)頑固性嘔吐14例，以吳茱萸湯水煎少量頻服，服藥1周嘔吐基本消失13例，2周全部消失。廖永興［23］治療神經(jīng)性嘔吐68例，病程最短3個(gè)月，最長3年，用吳茱萸湯加減治療后總有效率獲100%。鄒曉瑜［24］選擇惡性腫瘤患者分為對(duì)照組和治療組各19例，對(duì)照組用格拉司瓊于化療期間靜滴，治療組在上述基礎(chǔ)上服用吳茱萸湯加味。結(jié)果對(duì)照組止嘔有效率31.5%，治療組68.4%(P＜0.05)。潘守杰等［25］治療晚期胃癌證屬肝胃虛寒證嘔吐患者32例，并與用胃復(fù)安、地塞米松治療對(duì)照組32例比較，結(jié)果治療組和對(duì)照組總有效率分別獲93.8%、68.8%(P＜0.05)。

2.7 治療潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”、“痢疾”、“腸癖”等范疇。牛忻群［14］治療該病35例用吳茱萸湯加破故紙、肉豆蔻、五味子等煎服，總有效率達(dá)88.89%。

2.8 治療慢性膽囊炎

慢性膽囊炎歸屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”、“膽脹”范疇。吳治恒［26］等治療證屬濕熱內(nèi)阻，或肝郁氣滯，長期濫用苦寒清熱、行氣破結(jié)、損傷中焦陽氣之本病患者68例，以吳茱萸湯加白芍、生三七粉(兌服)、當(dāng)歸、郁金等水煎內(nèi)服?？傆行诗@94.11%。

2.9 治療高血壓病

高血壓病屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”、“頭痛”、“心悸”等范疇。李明懋［27］采用自身對(duì)照、開放、單一治療等方法，選擇66例輕、中度高血壓病患者并辨證分型，用吳茱萸湯加味治療2～8周，分析高血壓患者接受吳茱萸湯治療的達(dá)標(biāo)率。結(jié)果治療后收縮壓/舒張壓與治療前比較，分別降低22.17/10.61 mmHg(P＜0.001)，達(dá)標(biāo)率為45.45%?；颊唧w質(zhì)恢復(fù)較好，無不良反應(yīng)。張松柏［28］以吳茱萸湯合小半夏加茯苓湯加減治療臨界性高血壓44例，用藥5劑見效，總有效率達(dá)94.45%，治愈率79.54%。

2.10 治療神經(jīng)官能癥

神經(jīng)官能癥屬中醫(yī)學(xué)“不寐”、“頭痛”、“郁癥”、“眩暈”、“臟躁”、“百合病”等范疇。曹金婷［29］用吳茱萸湯煎服治療該病100例。若肝血不足者加當(dāng)歸、阿膠(烊化);痰涎壅盛者加膽南星、天竺黃等;氣機(jī)郁結(jié)者加柴胡、香附等;躁動(dòng)不安者加朱砂(沖服)、琥珀(沖服);驚悸恐慌者加生龍骨、生牡蠣;多夢者加酸棗仁、合歡皮;厭食者加川楝子、砂仁等;倦怠乏力者加白術(shù)、茯苓等;血瘀閉阻者加桃仁、紅花。10 d為1療程，總有效率達(dá)87.0%。江菊仙等［30］治療癔病證屬少陰陽虛、厥陰氣逆之患者3例，以吳茱萸湯煎服，1劑而效，3劑病愈。

2.11 治療三叉神經(jīng)性頭痛

三叉神經(jīng)性頭痛歸屬中醫(yī)學(xué)“偏頭痛”范疇。李中平［31］治療該病40例用吳茱萸湯煎服。若胃納欠佳者加白術(shù)、枳殼、砂仁;大便燥結(jié)者加大黃、厚樸。經(jīng)服上方20～40劑后，臨床治愈28例，好轉(zhuǎn)9例，無效3例。

2.12 治療血管神經(jīng)性頭痛

血管神經(jīng)性頭痛屬中醫(yī)內(nèi)傷瘀血和血?dú)馓擃^痛范疇。王學(xué)斌等［32］治療該病68例以吳茱萸湯加當(dāng)歸、赤芍、白芍等，7 d為1療程。總有效率達(dá)98.5%。劉紅燕等［33］治療偏頭痛證屬厥陰肝寒者32例，用吳茱萸湯加炙甘草、川芎、全蝎、蜈蚣煎服。對(duì)照組30例口服養(yǎng)血清腦顆粒。結(jié)果治療組和對(duì)照組總有效率分別獲93.78%、80%(P＜0.05)，且頭痛發(fā)作次數(shù)、平均持續(xù)時(shí)間等指標(biāo)的改善均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。

2.13 治療經(jīng)行頭痛

經(jīng)行頭痛屬西醫(yī)“經(jīng)前期緊張綜合征”范疇。楊楓等［34］選擇證屬厥陰經(jīng)行頭痛患者隨機(jī)分為治療組34例和對(duì)照組22例，治療組口服加味吳茱萸湯，對(duì)照組口服芬必得膠囊，2組均以3個(gè)月經(jīng)周期為1療程。治療1～2個(gè)療程后，治療組治愈18例，總有效率94.1%;對(duì)照組治愈6例，總有效率54.5%(P=0.021)。2組停藥6個(gè)月后，治療組總有效率82.3%，對(duì)照組總有效率40.9%(P=0.013)。

2.14 治療梅尼埃病

梅尼埃病歸屬中醫(yī)學(xué)“眩暈證”范疇。王翠芬［35］選擇本病患者40例，病程最短1周，最長10年，均以吳茱萸湯加桂枝煎服。若惡寒，四肢不溫者加炮附子，嘔多者加法半夏，氣虛甚者加黃芪。一般服藥3劑，諸證明顯改善，眩暈、嘔吐止，恢復(fù)正常活動(dòng)?？傆行蔬_(dá)95%。

2.15 其他

用吳茱萸湯原方或其加減方還可治療陰囊攣縮癥［36］，痛經(jīng)［37］，閃輝性暗點(diǎn)［38］，呃逆［39］，寒疝、痃癖、脅痛［40］，頑固性便秘 、急性胃炎、不孕癥［41］，小兒幽門痙攣、小兒急性肝炎、小兒過敏性紫癜、小兒疝痛［42］，神經(jīng)性頭痛伴頸部強(qiáng)痛、抑郁癥、經(jīng)寒腹痛、妊娠惡阻及胎動(dòng)不安［43］，慢性腹瀉、尿失禁、慢性咽炎［44］，帶下?。?5］，慢性支氣管炎、冠心病心絞痛［46］等證屬脾胃虛寒或肝經(jīng)寒氣上逆所致的多種病證。

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