序貫療法與后續(xù)口服抗菌藥物的選擇

黃濤陽，張應(yīng)輝，黃和（.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州市 5000；.廣州軍區(qū)桂林8醫(yī)院藥劑科，桂林市 5400）

研究表明，對(duì)于較為嚴(yán)重需要住院治療的感染性疾病，除了采取常規(guī)的全程靜脈給藥的治療方法外，還可以采用靜脈與口服給藥相銜接的治療方法，即藥物序貫療法[1]。

1 序貫療法的定義

本文所講的序貫療法是指抗菌藥物的序貫療法，通常是指抗菌藥物治療嚴(yán)重感染性疾病時(shí)，初期采用相對(duì)短的胃腸外（靜脈）給藥，當(dāng)患者臨床癥狀改善或基本穩(wěn)定后（通常用藥后3～5 d），迅速轉(zhuǎn)換為口服抗菌藥的一種給藥方法[2]。又稱轉(zhuǎn)換療法、階梯療法、后繼療法[3]或?qū)恿鳢煼╗4]。后繼口服抗菌素可以是與靜脈藥物完全相同的口服劑型，也可以是同一族或抗菌譜相似的另一類抗菌藥[5]。

2 序貫療法的轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)和臨床指標(biāo)

2.1 序貫療法的轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)

序貫療法在嚴(yán)重感染性疾病治療中的應(yīng)用，應(yīng)掌握適當(dāng)時(shí)機(jī)。臨床治療嚴(yán)重感染性疾病通常分3個(gè)階段：第一階段是治療最初的2～3天，這時(shí)感染的病原尚不明確，主要憑臨床經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥，并要求感染部位的藥物能迅速達(dá)到有效濃度以控制感染，故多采用靜脈給藥；第二階段始于治療的第4天左右，此時(shí)患者的臨床癥狀通常有所改善，致病菌及其藥敏結(jié)果也已明確，可根據(jù)這些結(jié)果選用針對(duì)性更強(qiáng)的抗菌藥；第三階段一般從治療的第7天前后開始，此時(shí)患者的病情已經(jīng)穩(wěn)定，屬鞏固治療階段。分析上述3個(gè)階段的治療用藥，第一階段用靜脈內(nèi)給藥是絕對(duì)必要的；在第二階段，當(dāng)選擇針對(duì)性很強(qiáng)的抗菌藥物后，若患者能口服藥物并可較好吸收時(shí)即可轉(zhuǎn)為口服治療；對(duì)于第三階段，患者多半可出院在家中治療，給藥方法可改為口服用藥[2]。由此看來，序貫療法的適當(dāng)時(shí)機(jī)可考慮從第二階段開始。

2.2 序貫療法轉(zhuǎn)換的臨床指標(biāo)

由靜脈給藥改為口服給藥應(yīng)考慮以下幾個(gè)臨床指標(biāo)[6]：①體溫正常，至少24 h；②與感染相關(guān)的癥狀和體征已得到改善或控制；③不存在感染的合并征或并發(fā)癥；④無細(xì)菌耐藥的高危因素：⑤外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類已恢復(fù)正常，C反應(yīng)蛋白正常；⑥無胃腸道吸收障礙，包括嘔吐和腹瀉等；⑦對(duì)換用的口服抗生素?zé)o過敏等禁忌證。

3 理想的后續(xù)抗菌藥物應(yīng)符合的條件

找到適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)換時(shí)機(jī)后，還要謹(jǐn)慎選擇使用合適的抗菌藥物制劑，如轉(zhuǎn)換為不恰當(dāng)?shù)目诜苿?，則可能導(dǎo)致臨床治療失敗、抗菌藥物療程延長(zhǎng)。故選擇合適的口服抗菌藥物制劑，成為序貫治療中成敗的關(guān)鍵。

一種理想的后續(xù)序貫療法抗菌藥物，應(yīng)符合以下條件[1，5]：（1）與靜脈抗菌藥相同或相似的抗菌譜；（2）腸道吸收好，廣泛分布于組織器官；（3）具有較高的生物利用度，血藥濃度高于致病菌最低抑菌濃度（MIC）或最低殺菌濃度（MBC）；（4）不良反應(yīng)小；（5）價(jià)格適宜；（6）半衰期長(zhǎng)[4]。

4 較理想的后續(xù)口服抗菌藥物

同時(shí)具備上述條件的抗生素很少，臨床上只能擇優(yōu)而用[7]。目前認(rèn)為藥物的抗菌譜、藥動(dòng)學(xué)特性以及臨床療效符合序貫療法的后續(xù)口服藥物有：（1）青霉素類：青霉素V、氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸鉀；（2）頭孢類：頭孢他美酯、頭孢呋辛酯、頭孢布烯、頭孢克洛、頭孢妥侖匹酯、頭孢克肟等；（3）大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素；（4）喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等；（5）其它：復(fù)方新諾明、甲硝唑、多西環(huán)素等[8]。

4.1 β-內(nèi)酰胺類藥物

此類藥物為時(shí)間依賴型，即給藥期間血藥濃度超過致病菌的MIC時(shí)間越長(zhǎng)，則抗菌活性越強(qiáng)；但當(dāng)其血藥濃度超過MIC一定程度后，約在4～5倍MIC時(shí)殺菌作用達(dá)到飽和，再增加藥物濃度并不能增強(qiáng)其抗菌活性，而低于MIC時(shí)細(xì)菌即恢復(fù)快速增長(zhǎng)。該類藥物殺菌作用主要取決于血和組織中藥物濃度大于MIC的時(shí)間，而與藥物峰濃度無關(guān)。因此，這類藥物的給藥策略是盡量延長(zhǎng)給藥期間血藥濃度超出致病菌MIC的時(shí)間，應(yīng)用原則是縮短用藥間隔，減少每次用量，保持血藥濃度在60%以上的時(shí)間大于MIC。臨床療效確切的口服抗菌藥物可達(dá)到有效的血藥濃度，通常應(yīng)用頭孢類抗生素。大部分的口服第2、3代頭孢菌素都較強(qiáng)的抗菌活性，并有較長(zhǎng)的半衰期，服用常規(guī)劑量即可達(dá)到有效抗菌濃度并維持較長(zhǎng)時(shí)間，故適用于輕、中度感染或重癥感染的序貫治療。目前臨床應(yīng)用較為普遍的頭孢菌素類藥物序貫治療方案有：頭孢呋辛+頭孢呋辛酯[9]，頭孢噻肟+頭孢布烯，頭孢噻肟+頭孢他美酯[10]，頭孢三嗪+頭孢布烯，頭孢三嗪+頭孢妥侖匹酯，頭孢他啶+頭孢克肟等。

4.2 氟喹諾酮類藥物

此類藥物有以下特點(diǎn)：①具有獨(dú)特的抗菌機(jī)制，能選擇性地抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，與其它抗菌藥的交叉耐藥性少；②抗菌譜相對(duì)較廣；③抗菌活性強(qiáng)，在2倍MIC時(shí)即顯殺菌作用；④有明顯的生物后效應(yīng)（PAE），可損傷靜止期細(xì)菌；⑤口服吸收好，生物利用度高，組織穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣，組織與體液濃度高，可達(dá)到有效的殺菌和抑菌濃度；⑥血漿半衰期長(zhǎng)（4～17 h），藥物濃度可長(zhǎng)時(shí)間維持在MIC或MBC以上，因而給藥次數(shù)少，使用方便。這些特點(diǎn)決定了應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物是序貫療法的最佳選擇。這方面的研究進(jìn)行得很多，剛開始時(shí)應(yīng)用較多的藥物是環(huán)丙沙星和氧氟沙星，近幾年出現(xiàn)的新藥則有更強(qiáng)的抗菌活性，如托氟沙星對(duì)革蘭陰性菌與環(huán)丙沙星相似，對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有較強(qiáng)的抗菌作用；左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，抗菌譜同氧氟沙星，抗菌活性是氧氟沙星的2倍[11]，對(duì)金黃色葡萄球菌（含MRSA）、脆弱擬桿菌、嗜麥芽黃單孢菌的MIC為2 μg·mL－1，較環(huán)丙沙星強(qiáng)2～4倍，口服吸收迅速，生物利用度接近100%，是序貫療法后續(xù)治療的理想選擇。

4.3 其它藥物

除以上二大類藥物外，大環(huán)內(nèi)酯類也是序貫療法后續(xù)治療的理想藥物[12]；除此之外尚有其它一些口服抗菌藥也有較好的生物利用度，口服吸收后的血藥濃度與靜脈給藥相似。如克林霉素[13]300 mg靜注后血藥峰濃度是5.5 mg·L－1，而同樣劑量口服后血藥峰濃度是5 mg·L－1；甲硝唑500 mg靜注后血藥峰濃度是26 mg·L－1，而同樣劑量甲硝唑口服后血藥峰濃度是23 mg·L－1；160 mg三甲氧芐氨嘧啶（TMP）和800 mg磺胺甲唑（SMZ）單劑口服后，其平均血濃度可達(dá)到同等劑量靜脈給藥的75%和60%。SMZ-TMP不僅有較廣的抗菌譜，而且與甲硝唑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，對(duì)許多的微生物的抗菌活性優(yōu)于第3代頭孢菌素，也是較好的序貫療法后續(xù)抗菌藥物。

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