內(nèi)科疾病處方用藥解析(46)

葛建國 (河南鄢陵縣人民醫(yī)院 461200)

5 血液系統(tǒng)疾病

5.6 骨髓增生異常綜合征

［處方3］

全反式維甲酸 20mg 每天3次 口服

阿糖胞苷 10～15mg/m2每12小時1次 靜脈滴注

三尖杉酯堿 1mg 每天1次 靜脈滴注

適應(yīng)證：難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)、RAEB轉(zhuǎn)變型(RAEB-T)、慢性粒-單核細胞性白血病(CMML)患者。

分析：阿糖胞苷(Ara-C)能抑制DNA多聚酶，干擾核苷酸滲入DNA，并抑制核苷酸還原酶，阻斷胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸，但對RNA和蛋白質(zhì)的合成無明顯作用，為細胞周期特異性抗代謝類抗腫瘤藥，可抑制骨髓造血干細胞異常增生。14～21天為1療程，間歇2周可重復(fù)使用。用藥中可出現(xiàn)骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，偶見肝功能異常，局部血栓靜脈炎及皮炎也有發(fā)生。

三尖杉酯堿(H)抑制細胞蛋白質(zhì)和DNA合成，能顯著影響與蛋白合成有關(guān)的細胞器，對RNA合成無明顯影響，還可誘導(dǎo)細胞分化及凋亡。10～15天為1療程，間歇15天重復(fù)。用藥中可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，偶可發(fā)生心臟毒性反應(yīng)。

阿糖胞苷和高三尖杉酯堿均可抑制骨髓造血干細胞異常增生，維甲酸和高三尖杉酯堿可誘導(dǎo)細胞分化及凋亡，聯(lián)用時需注意劑量。

5.7 白血病

白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，因白血病細胞自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段，進而使正常造血受抑制并浸潤其他器官和組織。

根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程，白血病分為急性和慢性兩大類。急性白血病(AL)的細胞分化停滯在較早階段，多為原始細胞及早期幼稚細胞，病情發(fā)展迅速，自然病程僅幾個月。慢性白血病(CL)的細胞分化停滯在較晚的階段，多為較成熟幼稚細胞和成熟細胞，病情發(fā)展緩慢，自然病程為數(shù)年。其次，根據(jù)主要受累的細胞系列可將AL分為急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓細胞白血病(AML)。

5.7.1 急性白血病 AL是造血干細胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞大量增殖并抑制正常造血，廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等臟器。表現(xiàn)為貧血、出血、感染等。

抗白血病治療的第一階段是誘導(dǎo)緩解治療，化學(xué)治療是此階段白血病治療的主要方法。目標(biāo)是使患者迅速獲得完全緩解(CR)，即白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白細胞分類中無白血病細胞;骨髓中原始粒I型＋Ⅱ型（原單+幼單或原淋+幼淋）≤5%，M3型原粒＋早幼?！?%，無Auer小體，紅細胞及巨核細胞系列正常，無髓外白血病。理想的CR為初診時免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常標(biāo)志消失。

達到CR后進入抗白血病治療的第二階段，即緩解后治療，主要方法為化療和造血干細胞移植(HSCT)。此時，AL體內(nèi)白血病細胞的數(shù)量大約由發(fā)病時的1010～1012降至108～109;同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼眶、睪丸及卵巢等髓外組織器官中，由于常規(guī)化療藥物不易滲透，也仍可有白血病細胞浸潤。為爭取患者長期無病生存(DFS)和痊愈，必須進行CR后治療，有條件者可做骨髓移植。

[處方1]

長春新堿 1.5mg/m2靜脈注射 第1、8、15、22天

潑尼松 20mg/m2每天3次 口服 第1～28天

適應(yīng)證：ALL患者。

分析：長春新堿(VCR)具有使細胞分裂(有絲分裂)在中期停止的作用，治療急性淋巴細胞性白血病療效較好;主要毒副作用為末梢神經(jīng)炎和便秘。長春新堿和潑尼松組成的VP方案是急淋誘導(dǎo)緩解的基本方案。

[處方2]

長春新堿 1.4mg/m2靜脈注射 第1、8、15、22天

潑尼松 20mg/m2每天3次 口服 第1～28天

柔紅霉素 45mg/m2緩慢靜脈注射 第1、2、3天

適應(yīng)證：ALL患者。

分析：柔紅霉素為第一代蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，是一種周期非特異性化療藥物。主要用于各種類型的急性白血病、紅白血病、慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤。VP加蒽環(huán)類藥物(如柔紅霉素，DNR)組成DVP方案，完全緩解率可提高至70%以上，但蒽環(huán)類藥物有心臟毒性作用，對兒童尤甚。DNR的累積量達1000mg/m2時，心臟毒性風(fēng)險為1%～10%。老年人應(yīng)用柔紅霉素時劑量宜減少1/3。多數(shù)病例用藥4周后骨髓原始細胞可降至完全緩解范圍，若4周后骨髓原始細胞稍偏高，則長春新堿及潑尼松可酌情延長療程2周。

[處方3]

長春新堿 1.4mg/m2靜脈注射 第1、8、15、22天

潑尼松 20mg/m2每天3次 口服 第1～28天

柔紅霉素 45mg/m2緩慢靜脈注射 第1、2、3天

門冬酰胺酶 6000U/m2靜脈滴注 第17～28天

適應(yīng)證：ALL患者。

分析：DVP再加門冬酰胺酶(L-ASP)即為DVLP方案，L-ASP可延遲復(fù)發(fā)、延長無病生存期，是大多數(shù)ALL采用的誘導(dǎo)方案。每次注射前須備有抗過敏反應(yīng)的藥物及搶救器械。凡首次采用本品或已用過本品但已停藥1周或1周以上的患者，在注射本品前須做皮試。皮試的藥液可按下列方法制備:將5ml的滅菌注射用水或氯化鈉注射液注入小瓶內(nèi)搖動，使小瓶內(nèi)10000U的門冬酰胺酶溶解，從小瓶內(nèi)抽取0.1ml(每1ml含2000U)，注入另一瓶含9.9ml稀釋液的小瓶內(nèi)，從而制成濃度約為每1ml含20U的皮試藥液。用0.1ml皮試液(約為2.0U)做皮試，至少觀察1小時，如有紅斑或風(fēng)團即為皮試陽性反應(yīng)，不能應(yīng)用本品治療。L-ASP的主要副作用為肝損害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成減少和過敏反應(yīng)。

治療后14天復(fù)查骨髓，若未緩解，加用柔紅霉素50mg/m2于第15天靜脈注射1次。于治療后28天復(fù)查骨髓，若未緩解，再加如下療程：長春新堿2mg，靜脈注射，第29、36天。潑尼松20mg/m2,每天3次，口服，第29～42天。柔紅霉素50mg/m2，靜脈注射，第29～30天。門冬酰胺酶6000U/m2，靜脈注射，第29～35天。

以上藥物聯(lián)合化療，作用于細胞周期不同階段，通過不同作用機制，協(xié)同殺滅白血病細胞。潑尼松與其他藥物合用，可降低對骨髓的毒性，提高療效。

[處方4]

柔紅霉素 25～45mg/m2緩慢靜脈滴注 第1～3天

阿糖胞苷 100mg/m2靜脈注射 第1～7天

適應(yīng)證：AML患者。

分析： 結(jié)合前面處方分析內(nèi)容，此兩藥聯(lián)用效果較好。60歲以下患者，總CR率為63%(50%～80%)。

[處方5]

柔紅霉素 30～60mg/m2緩慢靜脈滴注 第1～3天

阿糖胞苷 100mg/m2靜脈注射 第1～7天

依托泊苷 60～100mg/m2靜脈注射 聯(lián)用3～5天

適應(yīng)證：難治性AML患者。

分析：依托泊苷(VP-16)為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)?？捎糜谥委熂毙园籽?、惡性淋巴瘤、睪丸腫瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、絨毛膜上皮癌、卵巢癌、惡性葡萄胎等疾病。

本方案治療難治性AML效果較好，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、粒細胞減少及血小板減少，未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎毒副作用。

[處方6]

三尖杉酯堿 3～6mg/m2靜脈注射 第1～7天

阿糖胞苷 150mg/m2靜脈注射 第1～7天

適應(yīng)證：AML患者。

分析：此方案為HA方案，誘導(dǎo)治療AML完全緩解率為60%～65%。治療時，如應(yīng)用2個標(biāo)準(zhǔn)療程仍未完全緩解提示患者原發(fā)耐藥存在，需換方案。

[處方7]

三尖杉酯堿 1～4mg/m2靜脈注射 第1～7天

長春新堿 2mg/m2靜脈注射 第1天

阿糖胞苷 100mg/m2靜脈注射 第1～7天

潑尼松 10mg/m2每天3次 第1～7天

適應(yīng)證：難治性AML患者。

分析：本方案可用于誘導(dǎo)治療難治性AML。

[處方8]

全反式維甲酸 10～15mg/m2每天3次 口服直至完全緩解

適應(yīng)證：急性早幼粒細胞白血病(APL)患者。

分析：全反式維甲酸(ATRA)可誘導(dǎo)帶有t(15;17)(q22;q21)/PML-RARα融合基因的早幼粒白血病細胞分化成熟。應(yīng)用ATRA至完全緩解后立即接受常規(guī)化療。ATRA＋化療的完全緩解率為70%～95%。應(yīng)用此藥物時應(yīng)該警惕“維甲酸綜合征”，此征多見于APL單用ATRA誘導(dǎo)過程中，發(fā)生率為3%～30%，發(fā)生機制可能與細胞因子大量釋放和黏附分子表達增加有關(guān)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰竭，甚至死亡。初診時白細胞較高及治療后迅速上升者易發(fā)生ATRA綜合征。治療包括暫時停服ATRA，吸氧，給利尿藥，地塞米松10mg靜脈注射，白細胞單采清除和化療等。ATRA的其他不良反應(yīng)為頭痛、顱內(nèi)壓增高、骨痛、肝功能損害、皮膚與口唇干燥、陰囊皮炎潰瘍等。