中藥注射劑I期臨床試驗(yàn)中若干問(wèn)題的探討

董海軍 范 穎

[摘要] I期臨床試驗(yàn)是藥物臨床試驗(yàn)中安全性研究的起始點(diǎn),有必要進(jìn)一步重視中藥注射劑的I期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施。通過(guò)探討前期資料的準(zhǔn)備、耐受性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究等相關(guān)問(wèn)題,明確中藥注射劑I期臨床試驗(yàn)需關(guān)注的重點(diǎn)及要點(diǎn)問(wèn)題。

[關(guān)鍵詞]中藥注射劑;I期臨床試驗(yàn);耐受性;藥代動(dòng)力學(xué)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R932[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1004-8650(2009)05-029-02

近年來(lái)隨著已上市中藥注射劑不良事件報(bào)道的增多,人們對(duì)中藥注射劑的安全性也越加重視。I期臨床試驗(yàn)是藥物臨床試驗(yàn)中安全性研究的起始點(diǎn),主要是觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和探索藥代動(dòng)力學(xué)特征,為制定給藥方案提供依據(jù)。鑒于此,有必要進(jìn)一步重視中藥注射劑的I期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施。

1前期資料的準(zhǔn)備

在設(shè)計(jì)I期臨床試驗(yàn)方案前,研究者首先應(yīng)充分了解非臨床研究資料,包括一般藥理、急毒、長(zhǎng)毒及動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)論,以及過(guò)敏性,局部刺激等的特殊安全性試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)于藥物可能會(huì)引起的不良反應(yīng)有預(yù)期的判斷。

2受試者入選

I期臨床試驗(yàn)一般選擇健康志愿者,特殊病證或藥物毒性較大時(shí)則需要選擇患者作為受試對(duì)象,但宜盡量選擇心、肝、腎功能及血液系統(tǒng)基本正常的輕型志愿者為受試對(duì)象;受試者性別一般要求男女各半[1];同時(shí)根據(jù)藥物的多次用藥周期,若多次用藥周期過(guò)長(zhǎng),因女性的自身生理特點(diǎn),可選擇合適的男性健康志愿者。避免弱勢(shì)群體或過(guò)敏體質(zhì)人員進(jìn)入耐受性試驗(yàn)。

3試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)

中藥注射劑新藥進(jìn)行耐受性試驗(yàn),重點(diǎn)要確定最低劑量和最大耐受量,進(jìn)行單次耐受性試驗(yàn),每名受試者只能進(jìn)行一個(gè)劑量研究,在起始和最大劑量范圍內(nèi),應(yīng)預(yù)設(shè)6-8個(gè)劑量組,試驗(yàn)從低劑量組開(kāi)始,用2-4人,接近預(yù)計(jì)的治療量后,每組6-10人,第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后,方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)[2,3]。根據(jù)單次耐受性的結(jié)果,確定是否進(jìn)行多次給藥。除進(jìn)行劑量的耐受性試驗(yàn)外,還應(yīng)對(duì)稀釋溶液的種類(lèi)、給藥速度等方面的耐受性和安全性進(jìn)行觀察。

4藥液配制注意事項(xiàng)

在臨床使用前,應(yīng)注意藥液的顏色、澄明度。中藥注射劑所含成分多為生物堿或含有未除盡的蛋白質(zhì)等物質(zhì),多以膠體狀態(tài)存在于藥液中,容易因?yàn)閜H值的改變而析出,從而導(dǎo)致沉淀、變色、不溶性微粒的出現(xiàn)等。在臨床選擇稀釋劑的時(shí)候,應(yīng)密切關(guān)注pH值的變化。同時(shí),注意臨床配液操作的規(guī)范性,盡量避免藥液受到污染[4]。

5安全性觀察項(xiàng)目

根據(jù)目前所申報(bào)的臨床試驗(yàn)資料,安全性觀察項(xiàng)目絕大多數(shù)屬于常規(guī)性的檢查,如血、尿、便常規(guī),心電圖及肝、腎功能等,缺少針對(duì)中藥注射劑特點(diǎn)的安全性觀察項(xiàng)目。中藥注射劑的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)[5],因此其安全性觀察項(xiàng)目不能簡(jiǎn)單套用口服藥物,應(yīng)增加皮膚試驗(yàn)的研究,觀察所用皮試方法的靈敏度。根據(jù)中藥注射劑給藥途徑的特殊性,應(yīng)注重觀察局部刺激癥狀。在滴注過(guò)程中,需密切觀察受試者的生命體征和相關(guān)情況,做好相應(yīng)記錄,并作好發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)的應(yīng)急救治準(zhǔn)備。

6 藥代動(dòng)力學(xué)研究

在耐受性試驗(yàn)完成后才可進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。因前者的研究目的、研究方法及研究結(jié)論等與藥代動(dòng)力學(xué)研究均有區(qū)別,故建議將耐受性試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)分別報(bào)送倫理委員會(huì)審批。根據(jù)前期耐受性試驗(yàn)結(jié)果及藥物的組分,設(shè)計(jì)合理的藥代動(dòng)力學(xué)方案,對(duì)于有效成分制成的注射劑,應(yīng)進(jìn)行注射給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究;多成分制成的注射劑,應(yīng)進(jìn)行主要成分或有效成分的人體藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究,考察藥物的分布、代謝及排泄特征,為II期臨床試驗(yàn)提供合理的給藥方案。有效成分的注射劑藥代動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)方案基本同化學(xué)藥物注射劑藥代動(dòng)力學(xué)研究,根據(jù)藥物的耐受性范圍,設(shè)計(jì)低、中、高劑量組,同時(shí)設(shè)計(jì)多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究,受試者例數(shù)一般為每組8-12例,男女各半,在藥代動(dòng)力學(xué)研究同時(shí),亦需進(jìn)一步觀察不良反應(yīng)。在正式進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究前應(yīng)在少數(shù)對(duì)象中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn),對(duì)試驗(yàn)條件、劑量大小、試驗(yàn)觀察時(shí)間、取樣頻度等做出選擇,所繪藥-時(shí)曲線可作正式試驗(yàn)的參考,在此基礎(chǔ)上修改后作為正式試驗(yàn)方案。

7 結(jié)果分析

對(duì)于不良事件發(fā)生的時(shí)間、局部的刺激性應(yīng)加以詳細(xì)描述。對(duì)于個(gè)例的情況應(yīng)進(jìn)行專(zhuān)業(yè)分析,對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的受試者應(yīng)進(jìn)行追蹤隨訪,并對(duì)不良事件與藥物的因果關(guān)系做出合理的分析和判斷。主要有效成分或毒性成分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征應(yīng)有描述和結(jié)論,對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題,因進(jìn)行深入研究和探討。

中藥注射劑成分復(fù)雜,對(duì)于I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)宜盡量科學(xué)、規(guī)范,考慮藥物的自身特點(diǎn),設(shè)計(jì)合理的爬坡劑量。I期臨床試驗(yàn)為藥物在臨床上的初步探索,也是藥物篩選的一個(gè)階段,應(yīng)以事實(shí)為依據(jù),根據(jù)藥物特征進(jìn)行總結(jié)和探討,對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題,可進(jìn)行再研究工作,不可貿(mào)然進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn):

[1] 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行).2002年.

[2] 孫瑞元. 新藥I期臨床研究. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則培訓(xùn)班,北京,2002.

[3] 李家泰. 臨床藥理學(xué)[M]. 第二版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 1998,298.

[4] 劉立民,蔡學(xué)菊.中藥注射液在臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(12): 1687-1688.

[5] 孫俊杰,彭寶軍.中藥注射液不良反應(yīng)及文獻(xiàn)分析[J]. World Health Digest,2008,5(1):114-115.

(收稿日期2009-4-20)