多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑氟尿嘧啶亞葉酸鈣治療晚期胃癌的臨床觀察

劉　君　趙艷鳳　李　彬　溫福剛

（鞍山第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,遼寧，鞍山，114034）

【摘要】 目的：觀察多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑氟尿嘧啶亞葉酸鈣治療晚期胃癌的有效性和安全性。方法：80例晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，各40例。治療組40例晚期胃癌患者先靜脈滴注多西紫杉醇60mg/m2(d1，d8)，再靜脈滴注奧沙利鉑60mg/m2(d1，d8)，亞葉酸鈣200mg/m2 (2h靜脈輸注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m2( 10min靜脈推注)及5-Fu 600mg/m2(持續(xù)靜脈泵入22h)，dl～d2，28d為1周期，療程2～6周期。對照組40例晚期胃癌患者接受奧沙利鉑85mg/m2dl，亞葉酸鈣200mg/m2 (2h靜脈輸注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m2( 10min靜脈推注)及5-Fu 600mg/m2(持續(xù)靜脈泵入22h)，dl～d2，每14d重復(fù)，2次為1周期，療程2～6周期。結(jié)果：多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶亞葉酸鈣方案治療組總有效率為65%。結(jié)論：多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑氟尿嘧啶亞葉酸鈣化療方案治療晚期胃癌近期療效顯著，耐受性較好。

【關(guān)鍵詞】 多西紫杉醇 奧沙利鉑 氟尿嘧啶晚期胃癌

【中圖分類號】 R735.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A【文章編號】 1005-1074(2009)04-0013-02

胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，目前晚期胃癌的預(yù)后仍很差，未接受治療的患者中位生存期為3~5個(gè)月，化療作為姑息治療手段可以延長晚期胃癌患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。FOLFOX方案治療晚期胃癌的有效率為38%~45%,總生存期為8.6~11.2個(gè)月，毒副反應(yīng)可以接受^[1,2]。本研究目的是觀察在FOLFOX方案基礎(chǔ)上加用多西紫杉醇組成三藥聯(lián)合方案治療晚期胃癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年10月～2007年10月我科收治的晚期胃癌患者80例。全部為未接受過化療及放療；接受手術(shù)的患者均在術(shù)后３周以上，ECOG評分0～1分。均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為胃腺癌，有不能手術(shù)切除的病灶，轉(zhuǎn)移灶至少有單個(gè)病灶最大単徑測量≥20㎜，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，血常規(guī)，肝腎功能、血糖及心電圖均正常;無化療禁忌癥，Karnofsky評分＞70分，隨機(jī)分成多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑氟尿嘧啶亞葉酸鈣組（治療組）和奧沙利鉑氟尿嘧啶亞葉酸鈣組（對照組）；男性48例,女性32例，年齡26歲-65歲;兩組病人基本情況差異均無顯著性，具可比性。其中肝轉(zhuǎn)移27例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，腹膜轉(zhuǎn)移15例，肺轉(zhuǎn)移08例。詳見表1。

1.2 治療方法 治療組40例晚期胃癌患者先靜脈滴注多西紫杉醇60mg/m2(d1，d8)，再靜脈滴注奧沙利鉑60mg/m2(d1，d8)，亞葉酸鈣200mg/m2 (2h靜脈輸注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m2( 10min靜脈推注)及5-Fu 600mg/m2(持續(xù)靜脈泵入22h)，dl～d2，28d為1周期。對照組40例晚期胃癌患者接受奧沙利鉑85mg/m2dl，亞葉酸鈣200mg/m2 (2h靜脈輸注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m2( 10min靜脈推注)及5-Fu 600mg/m2(持續(xù)靜脈泵入22h)，dl～d2，每14d重復(fù)，2次為1周期。連續(xù)應(yīng)用兩周期以上，每兩周期評價(jià)療效一次，有效或穩(wěn)定者繼續(xù)原方案治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒副反應(yīng)或患者拒絕繼續(xù)治療，但最多治療六周期。

1.3 療效評價(jià) 療效按RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），有效率（RR）= CR+PR，疾病無進(jìn)展時(shí)間為從入組開始至在腫瘤評估中首次證實(shí)疾病進(jìn)展的時(shí)間，毒副反應(yīng)根據(jù)NCI-CTCAE第3版進(jìn)行分級(0~Ⅳ度)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 80例患者均可評價(jià)療效。治療組CR 9例, PR17例, SD 10例, PD 4例;有效率65％(26/40)；對照組CR 5例, PR 13例, SD 14例, PD 8例，有效率45％(18/40)。中位TTP：治療組7.5個(gè)月，對照組5.8個(gè)月。1年生存率：治療組61.3％，對照組50.2％。

2.2 毒副反應(yīng) Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降率：治療組20％，中性粒細(xì)胞下降性發(fā)熱率為5%，無中性粒細(xì)胞下降性感染，對照組10％，無中性粒細(xì)胞下降性發(fā)熱及感染；惡心嘔吐發(fā)生率：治療組69.2％，對照組66.7％，均為Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐,兩組無明顯差異；Ⅲ～Ⅳ度疲乏發(fā)生率：治療組15.4％，對照組無Ⅲ～Ⅳ度疲乏發(fā)生，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率：治療組90％，對照組87.5％，均為Ⅰ度，兩組無明顯差異；Ⅲ～Ⅳ度口腔炎發(fā)生率：治療組6％，對照組1％。

3 討論

到目前為止，晚期胃癌的化療療效還無法令人滿意，仍沒有一個(gè)方案能成為全世界都認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方案。最近，Wagner^[3]等進(jìn)行的Meta分析提示，對于胃癌的患者，在生存時(shí)間方面，化療優(yōu)于最佳支持治療，聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療。此外，分別對氟尿嘧啶，順鉑聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物以及氟尿嘧啶，蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑進(jìn)行了比較，提示三藥聯(lián)合在生存時(shí)間方面較兩藥聯(lián)合更有優(yōu)勢。

最近，國際多中V325研究比較了順鉑和氟尿嘧啶加或不加多西紫杉醇方案（DCF vs. CF）一線治療晚期胃癌，結(jié)果顯示，在中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（5.6個(gè)月vs.3.7個(gè)月，P≤0.001），中位生存時(shí)間（9.2個(gè)月vs.8.6個(gè)月，P≤0.02），有效率（37%vs.25%，P=0.01），1年生存率（40%vs.32%，P=0.01）方面DCF方案均有優(yōu)勢。但DCF方案的Ⅲ～Ⅳ度毒性發(fā)生率明顯增加（69%vs. 59%），最常見是中性粒細(xì)胞下降（82%vs.57%），其中中性粒細(xì)胞下降性發(fā)熱和中性粒細(xì)胞下降性感染發(fā)生率分別是29%和12%^[4]Ｖ３２５臨床研究所選各藥物劑量強(qiáng)度與各藥單用時(shí)的劑量強(qiáng)度基本相當(dāng)，(ＤＣＦ組，化療方案為多西紫杉醇７５ｍｇ／ｍ２，靜脈滴注１ｈ，ｄ１；順鉑７５ｍｇ／ｍ２，靜脈滴注１～３ｈ，ｄ１，隨后５-ＦＵ７５０ｍｇ／（ｍ２ｄ）持續(xù)靜脈滴注５天，每３周為１周期。),但我們在臨床實(shí)踐中知道，聯(lián)合用藥時(shí)，不良反應(yīng)是有疊加的，特別是胃癌人群，體質(zhì)弱、耐受性差，所以聯(lián)合用藥時(shí)要適當(dāng)減量，并注意預(yù)防不良反應(yīng)。Ｖ３２５試驗(yàn)證實(shí)多西紫杉醇療效確切，但不良反應(yīng)大，與藥物劑量強(qiáng)度過高有關(guān)，如何減輕不良反應(yīng)是臨床實(shí)踐中必須要注意的重點(diǎn)。近年來針對這一問題著重于保效減毒的臨床研究上，主要是探索合適的劑量強(qiáng)度或改變給藥方法。如將多西紫杉醇劑量調(diào)整為６０ｍｇ／ｍ２，并分成ｄ１和ｄ８兩天給予?；蚋淖兟?lián)合藥物如５-ＦＵ的劑量強(qiáng)度，在初步的臨床研究中得到了減毒不減效的結(jié)果。

本研究中,治療組用的是一個(gè)三藥聯(lián)合的化療方案，它相當(dāng)于一個(gè)改良的ＤＣＦ方案。它將ＤＣＦ方案中的順鉑換成療效至少相當(dāng)甚至更高的奧沙利鉑，減少了順鉑在血液學(xué)，胃腸道，腎臟方面的毒性, 多西紫杉醇是一種具有獨(dú)特抗癌機(jī)制的抗腫瘤新藥，它的前體是從歐洲紫杉的針葉中提取，經(jīng)半合成而獲得。其能夠促進(jìn)微管蛋白聚合及抑制微管蛋白解聚，從而形成穩(wěn)定的非功能性微管束，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，阻斷細(xì)胞于M期，其活性為紫杉醇的11.3～12倍，具有獨(dú)特的抗癌作用機(jī)制，可通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。體外實(shí)驗(yàn)證明，多西紫杉醇在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留長，對過度表達(dá)P蔡塹鞍(由多藥耐藥基因編碼)的許多腫瘤細(xì)胞株具有活性，抗瘤譜廣，對胃癌細(xì)胞活性也較高，II期研究表明其治療胃癌的單藥有效率為17%～24%。將多西紫杉醇劑量調(diào)整為６０ｍｇ／ｍ２，并分成ｄ１和ｄ８兩天給予,多西紫杉醇周劑量給予,增加了腫瘤細(xì)胞與多西紫杉醇的接觸機(jī)會(huì),且對生長動(dòng)力學(xué)不同的多種靶細(xì)胞有效,其劑量強(qiáng)度增加,血液學(xué)毒性減少，這樣來減輕化療的毒性。對照組采用FOLFOX方案。

本研究中,治療組總有效率65％與對照組有效率45％相比,有明顯提高，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位TTP：治療組7.5個(gè)月比對照組5.8個(gè)月有明顯提高，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1年生存率：治療組61.3％比對照組50.2％有明顯提高，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在毒副反應(yīng)方面,治療組Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降率為20％，中性粒細(xì)胞下降性發(fā)熱率為5%，明顯比對照組10％的Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降率高，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且對照組無中性粒細(xì)胞下降性發(fā)熱及感染；Ⅲ～Ⅳ度疲乏發(fā)生率：治療組15.4％，對照組無Ⅲ～Ⅳ度疲乏發(fā)生，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅲ～Ⅳ度口腔炎發(fā)生率：治療組6％，對照組1％，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組惡心嘔吐均為Ⅰ～Ⅱ度，發(fā)生率相當(dāng)，治療組69.2％，對照組66.7％，兩組無明顯差異；周圍神經(jīng)病變發(fā)生率：治療組90％，對照組87％，均為Ⅰ度，兩組無明顯差異?？梢钥闯觯m然治療組在血液學(xué)毒性，口腔炎，疲乏方面比對照組要嚴(yán)重。三藥聯(lián)合的治療組在總有效率，TTP及1年生存率方面，均較兩藥聯(lián)合的對照組有優(yōu)勢，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在晚期胃癌缺乏有效治療措施的情況下，多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶亞葉酸鈣方案作為初治方案不失為一種較好的選擇。但因病例數(shù)不多，對長期生存率的影響以及不同病理類型的療效等方面還有待進(jìn)一步隨訪研究。

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(收稿日期：2009.01.30)