羅紅霉素乳膏的制備及質(zhì)量控制

劉瑞麗　李金偉　韓　偉　師秀琴

羅紅霉素（roxithormycin，Rox）又名羅希紅霉素, 由法國羅素優(yōu)克福公司開發(fā)，為半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素, 是紅霉素C9位結(jié)構(gòu)改造的衍生物，化學(xué)名為9E–[0–(2–甲氧乙氧基)–甲基肟]紅霉素?？咕饔脵C(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，體外抗菌活性與紅霉素相似,體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強(qiáng)1～4倍[1 ]。對化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌、淋病奈瑟菌、消化鏈球菌、消化球菌及對紅霉素敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等有較好的抗菌作用, 對肺炎支原體、衣原體及軍團(tuán)菌等特殊病原體引起的呼吸道感染、咽炎、喉炎、皮膚軟組織感染是首選藥物[2]。為了增加局部患處的藥物濃度,我們研制了羅紅霉素乳膏劑，現(xiàn)報告如下。

1 儀器與試劑

高效液相色譜儀（美國Dionex P680）；UV–754 紫外分光光度儀（上海第三分析儀器廠）；pHS一3C型酸度計(上海雷磁儀器廠);CQ一105型管式高速離心機(jī)(上海市離心機(jī)機(jī)械研究所)； TG328B型電光分析天平(上海天平儀器廠)。

羅紅霉素（麗珠制藥廠），羅紅霉素對照品（中國藥品生物制品鑒定所,含量99.9%）；其他試劑均為分析純，水為純化水。

2 處方與制備工藝

2.1 處方

羅紅霉素5 g，硬脂酸50g，單硬脂酸甘油酯25 g，白凡士林25 g，液體石蠟75 g，甘油75 g，三乙醇胺1 ml，十二烷基硫酸鈉1 g，羥苯乙酯0.5 g，純化水適量，總量加至500 g。

2.2 制備

用適量熱純化水溶解羥苯乙酯，加入三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、甘油并保溫在80℃左右，作為水相。取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林加熱熔融，過濾后冷卻至80℃，緩緩加入水相，持續(xù)攪拌，將羅紅霉素研勻溶解于適量純化水后加入乳膏基質(zhì)中，同方向繼續(xù)攪拌至冷凝，即得。

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀 本品為乳白色或微黃色、均勻、細(xì)膩的O/W 型乳膏。符合《中國藥典》2005年版對軟膏的要求。

3.2 鑒別

3.2.1取本品加適量濃硫酸，緩緩搖勻，既顯紅棕色。

3.2.2取本品含量測定項下溶液，在（482±1）nm波長處有最大吸收。

3.2.3 鏡檢 取乳膏少許置于載玻片上，加1滴純化水混勻，覆以蓋玻片，在顯微鏡下(10X10)檢視，藥物微粒分布均勻。

3.2.4pH值測定 取乳膏5 g，完全均勻分散在25 ml純化水中，依法測定，pH值為4.5～5.0。

3.2.5微生物限度檢查法檢測 霉菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、細(xì)菌總數(shù)檢測均符合規(guī)定。

3.2.6檢查 符合中國藥典2005年版二部附錄軟膏劑項下粒度、裝量規(guī)定。

3.3含量測定

3.3.1波長的選擇[3]

分別取空白基質(zhì)﹑羅紅霉素凝膠及羅紅霉素對照品適量，各置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶解，然后加50 ml硫酸并用0.1 mol/L鹽酸定容，放置50min,以0.1 mol/L鹽酸溶液為空白，在200～520 nm波長范圍內(nèi)掃描，結(jié)果羅紅霉素在482 nm波長處有最大吸收，在此波長處輔料無吸收，所以選擇482 nm作為測量波長。

3.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制:精密量取干燥至恒重的羅紅霉素對照品15 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶解﹑定容，精密量取續(xù)濾液1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 ml分別置于10 mL量瓶中，加5 ml硫酸再用0.1 mol/L鹽酸定容，放置50 min，在482 nm波長處測定吸收度（A），以濃度（C）為縱坐標(biāo)以對吸收度（A）為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，的回歸方程C=45.288A-0.667 6，r=0.999 6，結(jié)果顯示：在15～60 μg/ml范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

3.3.3 回收率試驗：精密稱取羅紅霉素對照品和敷料適量，模擬處方比例配制高、中、低3種濃度，每種濃度取樣3次。測定吸收度，計算回收率，結(jié)果見表1。

3.3.4重現(xiàn)性試驗按樣品含量測定方法，測定同一批樣品，結(jié)果含量平均值為97.73%，RSD=1.51%（n=5）。

3.4.5 樣品含量測定。精密稱取羅紅霉素乳膏1.0 g置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶解﹑定容，精密量取續(xù)濾液3.5 ml置于10 ml量瓶中，加5mL硫酸再用0.1mol/L鹽酸定容，放置50 min，在482 nm波長處測定吸收度（A），計算含量，經(jīng)測定批號為071210，080307，0805123批樣品，含量分別為標(biāo)示量的98.09%，98.71%，97.76%。

3.5穩(wěn)定性實驗

將3批樣品室溫保存12個月，每隔1個月。觀察其外觀、性狀和含量的變化。結(jié)果，樣品在6個月內(nèi)外觀、色澤及含量均無顯著變化;9個月時，色澤稍微變暗，含量無顯著變化;12個月時顏色變深。故有效期暫定為6個月。

4 刺激性實驗

取剃去背毛(約9 cm2并觀察24 h無異常)的家兔6只分成2組，每組3只，分別取取羅紅霉素乳膏和空白基質(zhì)適量均勻涂布于剃去背毛的皮膚上。每隔24h觀察1次，結(jié)果6只家兔均未見發(fā)紅、皮疹等反應(yīng)。

5 討論

羅紅霉素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用，并能穿透吞噬細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) ,對治療細(xì)菌內(nèi)感染具有優(yōu)越性。對金葡菌（MRSA 除外）、鏈球菌（包括 A、B、C 型鏈球菌和肺炎鏈球菌 ,但 G型和腸球菌除外）、棒狀桿菌、李司忒菌、卡他球菌等高度敏感或較敏感。對口腔擬桿菌、產(chǎn)黑擬桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌、梅毒螺旋體也有較好的抗菌作用[4]。我們將其作成乳膏劑避免了肝臟的首過效應(yīng)，減少肝、腎損害[6]，增加局部的藥物濃度，增強(qiáng)療效。

參考文獻(xiàn)

[1] 仲秋月，彭壽全，馬振芝，等.羅紅霉素的應(yīng)用與不良反應(yīng).中國醫(yī)療前沿,2008,3(4):36.

[2]MarkhamA,FauidsD.Roxithromyciny:anupdateofitsantimi-cro-bialactivity,pharmacaokinetic propertiesand therapeutic use.Drugs,1994,48(2):297.

[3] 何麗明，張慧文，曾曉暉，等. 紫外分光光度法測定羅紅霉素膠囊的含量. 廣東藥學(xué)院學(xué)報，2004，20（5）：475.

[4] 張玉英.羅紅霉素的藥理與臨床.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21（2）：103.