國(guó)內(nèi)手足口病流行病學(xué)特征及疫苗研究進(jìn)展

王未枝

摘要：手足口?。℉FMD）是一種病毒性傳染病，具有傳染性較強(qiáng)、傳播途徑多和傳播范圍廣的特點(diǎn)。HFMD的發(fā)病具有季節(jié)性、發(fā)病率高且臨床表現(xiàn)多樣，一旦暴發(fā)和流行將嚴(yán)重威脅兒童的身體健康。國(guó)內(nèi)接種的EV71滅活疫苗是有效防控HFMD的措施之一，但該疫苗僅能保護(hù)EV71型腸道病毒引起的HFMD。目前，國(guó)內(nèi)外一直在研發(fā)其他種類的HFMD疫苗，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、病毒樣顆粒疫苗和亞單位疫苗等?，F(xiàn)就中國(guó)HFMD的流行病學(xué)特征及相關(guān)HFMD疫苗的研究作一概述。

關(guān)鍵詞：手足口病;流行特征;疫苗

1 HFMD的流行病學(xué)特征

1.1流行趨勢(shì)

近年來(lái)，中國(guó)HFMD總體發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，與國(guó)外一些國(guó)家的流行趨勢(shì)相一致[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)以EV71和CVA16為HFMD的主要流行株，但近年以CVA6為主的其他腸道病毒引起的HFMD也不斷增加，總體表現(xiàn)為各型優(yōu)勢(shì)株交替出現(xiàn)。研究人員通過(guò)對(duì)鄭州市和北海市的HFMD流行病學(xué)分析認(rèn)為HFMD流行周期為隔年高發(fā)。另外，趙敬等還通過(guò)小波頻率分析出EV71、CVA16和其他腸道病毒的流行周期分別為2年、3年和半年。HFMD發(fā)病以輕癥為主，僅有少數(shù)病例發(fā)展成重癥，且EV71是引起重癥HFMD的主要病原體。

1.2地區(qū)

HFMD在全國(guó)范圍內(nèi)均有病例，各地的年均發(fā)病率差異較大。2011—2015年新疆維吾爾族自治區(qū)HFMD年均發(fā)病率為27.89/10萬(wàn)[14];而江蘇2009—2014年HFMD年發(fā)病率達(dá)2503.77/10萬(wàn)，兩地年均發(fā)病率竟相差約90倍。

1.3時(shí)間

HFMD發(fā)病有明顯的季節(jié)性，有二個(gè)發(fā)病高峰，分別是4—7月和9—11月，一般夏季發(fā)病率高于秋季。有研究發(fā)現(xiàn)，處于溫帶季風(fēng)氣候的北方地區(qū)HFMD流行呈夏季單峰高發(fā)。研究人員通過(guò)對(duì)上海市和深圳市的HFMD流行病學(xué)分析后認(rèn)為，南方地區(qū)的EV71和CVA16感染流行的高峰季節(jié)主要在春季和夏季，CVA6感染主要在秋季和冬季流行。

1.4人群分布

5歲以下兒童是國(guó)內(nèi)HFMD發(fā)病主體，占總病例的95%左右，其中3歲以下嬰幼兒占80%以上。男性發(fā)病率高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但也有相反結(jié)果。同時(shí)，病例數(shù)以散居兒童、幼托兒童和學(xué)生為主。其中，散居兒童發(fā)病數(shù)最高，其次是幼托兒童[18，21]。

1.5臨床特征

HFMD具有人群普遍易感、隱形感染率高的特點(diǎn)，且抗體間無(wú)交叉保護(hù)作用或中和活性較弱。其典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹等，但各型病毒感染臨床表現(xiàn)具有差別。如EV71對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有高度親嗜性。研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染臨床表現(xiàn)以發(fā)熱（>38℃）、口腔潰瘍和手足皰疹為主。程鳳燕等運(yùn)用核磁共振技術(shù)研究EV71HFMD患兒并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)現(xiàn)，該類患兒腦部對(duì)稱性病變，延髓和腦橋是主要受累區(qū)。有研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染中位排毒周期為11天，感染后白細(xì)胞數(shù)、血糖水平等顯著增高。CVA16對(duì)心肌細(xì)胞有親嗜性，感染后臨床癥狀較輕，以皮疹為主要表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)受累較少，但重癥患者也可累及神經(jīng)系統(tǒng)。CVA16感染的中位排毒期在9天左右，感染期間乳酸脫氫酶、肌酸激酶反應(yīng)蛋白等均增高。而CVA6型HFMD與CVA16、EV71型所引起的疾病相比，患兒年齡更小，臨床表現(xiàn)為易出現(xiàn)高熱、皮疹多位于軀干，甚至部分患兒恢復(fù)期會(huì)出現(xiàn)脫皮和脫甲等癥狀。

1.6發(fā)病影響因素

HFMD屬于病毒性傳染病，傳染性較強(qiáng)，平均潛伏期2～7天。其中，CVA6型是近年HFMD暴發(fā)的主要毒株，發(fā)病影響因素較為復(fù)雜。多項(xiàng)研究表明，不健康的生活習(xí)慣，如飯前便后不洗手、經(jīng)常咬手指或玩具、食用生冷食物或飲用生水均能顯著增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，韓國(guó)一項(xiàng)研究表明，在外就餐和使用公共廁所分別能增加37倍和6.93倍的HFMD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[30]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，不當(dāng)?shù)耐袃核虒W(xué)方式和氣象因素（如氣溫、氣濕和氣壓等）均是HFMD發(fā)病影響因素。

2疫苗現(xiàn)狀

在當(dāng)前嚴(yán)峻的流行趨勢(shì)下，疫苗是預(yù)防HFMD的有效措施之一。目前國(guó)內(nèi)引起HFMD的主要流行株是EV71和CVA16，因此就EV71和CVA16的滅活疫苗、減毒活疫苗、基因重組疫苗中的病毒樣顆粒疫苗以及其他一些新的潛在疫苗的研究現(xiàn)狀分別進(jìn)行概述。

2.1HFMD滅活疫苗

HFMD滅活疫苗是用理化方法將具有免疫原性的病原體滅活后所制成的疫苗。其優(yōu)點(diǎn)是效期長(zhǎng)、且易保存，但需要多次接種才能獲得理想效果。2015年EV71型滅活疫苗率先由中國(guó)研發(fā)出來(lái)。目前，北京（微谷）、科興及中科）三家公司研制的EV71型疫苗已經(jīng)進(jìn)入Ⅳ期臨床試驗(yàn)。并已有學(xué)者用兩年時(shí)間評(píng)估了中國(guó)微谷和美國(guó)諾華開(kāi)發(fā)的EV71滅活疫苗，兩種疫苗對(duì)EV71引發(fā)相關(guān)HFMD的保護(hù)率均可達(dá)90%以上，并能對(duì)疫苗接種者提供高效的保護(hù)力。研究發(fā)現(xiàn)，分別用胞嘧啶磷酸鳥嘌呤（，CpG）寡脫氧核苷酸（ODN）和成纖維細(xì)胞刺激脂肽-1（FSL-1）作為佐劑與滅活EV71混合后經(jīng)黏膜途徑給藥，3次鼻腔免疫（每次間隔三周）后觀察到，加入佐劑能顯著增加IgG、IgA和EV71特異性IgG2a的含量，刺激小鼠脾細(xì)胞則發(fā)現(xiàn)其IFN-γ和IL-17水平升高，且對(duì)B4、B5基因型有交叉免疫作用。EV71型滅活疫苗投入使用已有4年時(shí)間，HFMD的發(fā)病率也隨著疫苗接種率的增加而不斷下降，大量主動(dòng)或被動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果均顯示，接種該疫苗安全性高、免疫效果好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得大力推廣。

2.2HFMD減毒活疫苗

HFMD減毒活疫苗是病原體經(jīng)減毒處理后毒力降低，但仍保持其抗原性的一類疫苗。該類疫苗接種后可以同時(shí)產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫。朱凡麗等對(duì)EV71強(qiáng)毒株進(jìn)行連續(xù)傳代后發(fā)現(xiàn)，該毒株毒力雖略有下降，但并未達(dá)到減毒活疫苗毒力要求。ARITA等[46]使用食蟹猴靜脈注射減毒株EV71（S1-3’）觀察到，雖然該毒株在食蟹猴體內(nèi)產(chǎn)生了有效的體液免疫，并能產(chǎn)生廣泛的中和效應(yīng)，但會(huì)引起輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。據(jù)研究證實(shí)，病毒基因組中插入同源非編碼RNA（miRNA）可以降低病毒株毒力。減毒活疫苗可以對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫作用，但由于其仍屬于活病毒，有返祖的可能性，因此開(kāi)發(fā)此類疫苗時(shí)必須要注意安全性的審查。

2.3HFMD病毒樣顆粒疫苗

HFMD病毒樣顆粒（VLP）疫苗與原病毒結(jié)構(gòu)相似，但只包含病毒衣殼蛋白，不含病毒遺傳物質(zhì)，因此該疫苗具有良好的免疫原性和安全性。WANG等[49]構(gòu)建了無(wú)VP4的抗EV71病毒樣顆粒，與EV71完整病毒樣顆粒（VLP△F）組和PBS組相比，VLP△VP4能產(chǎn)生高滴度的中和抗體，并保護(hù)小鼠抵抗致死量病毒的攻擊。有研究發(fā)現(xiàn)，分別用桿狀病毒-昆蟲細(xì)胞和釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)制備的CVA16病毒樣顆粒（CVA16VPL），兩者均顯示CVA16VPLs可以為小鼠提供有效的保護(hù)作用。另外用CVA16取代EV71VP1上的中和表位SP70構(gòu)建了一種基于嵌合EV-A71病毒樣顆粒（ChiEV-A71VLP）的擬二價(jià)HFMD疫苗，該疫苗表現(xiàn)出良好的抗EV71和CVA16的作用。

4結(jié)語(yǔ)

兒童生活習(xí)慣、娛樂(lè)場(chǎng)地和氣象等是其發(fā)病因素。HFMD發(fā)病存在季節(jié)性、周期性，主要累及5歲以下散居兒童，輕癥病例居多。相關(guān)部門應(yīng)針對(duì)HFMD發(fā)病特點(diǎn)切實(shí)做好防控工作。首先，在發(fā)病高峰期應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)知識(shí)宣教，如兒童勤洗手、不吃生冷食物等，提高家長(zhǎng)的防護(hù)意識(shí)。其次，在幼托機(jī)構(gòu)、醫(yī)院等人員密集場(chǎng)所應(yīng)注意物品消毒，避免物品交叉使用，一旦發(fā)現(xiàn)疑似病例應(yīng)立刻上報(bào)相關(guān)部門，并采取有效隔離措施，減少波及范圍。雖然各類疫苗的研究都取得不同程度的進(jìn)展，但大都還只停留在動(dòng)物試驗(yàn)階段，需進(jìn)一步觀察其免疫效果。

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