造血干細(xì)胞移植在老年血液病中的治療應(yīng)用

急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、惡性淋巴瘤等血液病好發(fā)于老年人,而且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高。當(dāng)前,造血干細(xì)胞移植仍是延長(zhǎng)生存期、治愈這些造血干細(xì)胞克隆性疾病的唯一治療手段,針對(duì)老年患者的營(yíng)養(yǎng)、生理特點(diǎn)、健康狀況、疾病生物學(xué)表現(xiàn)和治療需求,造血干細(xì)胞移植技術(shù)不斷地改進(jìn)和完善,近年來取得了一定的進(jìn)展。

1 “老年移植”的年齡界定和發(fā)展現(xiàn)狀

老年是人生中的一個(gè)階段,老年移植的生理年齡定義為50～75歲。

移植技術(shù)的改進(jìn)、新藥的應(yīng)用、支持治療的加強(qiáng)和臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累,促進(jìn)了老年移植工作的迅速發(fā)展。據(jù)CIBMTR的統(tǒng)計(jì)資料,過去10年里,50～60歲患者的移植例數(shù)增長(zhǎng)了13倍,60～69歲患者的移植比例由6%增長(zhǎng)至25%,>70歲的高齡患者的移植例數(shù)相對(duì)較少,但也由<1%的比例增長(zhǎng)至5%[1-2]。

移植物抗宿主病(GVHD)仍是老年移植過程中最主要的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,亟待解決。此外,隨著年齡的增長(zhǎng),老年患者的總體生存率將不可避免地呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)。

2 自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)的治療進(jìn)展

在造血干細(xì)胞的動(dòng)員采集環(huán)節(jié),大部分老年患者的動(dòng)員效率與年輕患者相似,但約10%的老年患者可能需要通過增加采集循環(huán)次數(shù)獲得足量的干細(xì)胞數(shù)以滿足移植需求[>1×106CD34+cells/(kg·d)][3]。在惡性血液病中,非霍奇金淋巴瘤動(dòng)員效果最好,MM最差[4-5];另外,老年造血干/祖細(xì)胞的歸巢相對(duì)遲緩,自我增殖能力下降,血小板恢復(fù)尤其緩慢,可能因造血重建延遲并發(fā)嚴(yán)重感染和出血。值得注意的是,氟達(dá)拉濱(Flu)或雷那度胺的誘導(dǎo)治療可能損傷干細(xì)胞活性,應(yīng)在4周期的雷那度胺治療后先行外周血干細(xì)胞采集,以避免其長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)干細(xì)胞造成永久損傷。近年已在國(guó)外上市的普樂沙福(plerixafor)通過阻斷趨化因子受體CXCR4,觸發(fā)干細(xì)胞從骨髓到血液循環(huán)的快速移動(dòng),與粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)合應(yīng)用可快速增加外周造血干細(xì)胞的數(shù)量,并促進(jìn)干細(xì)胞的遷移和歸巢,能更加有效地提高老年患者的干細(xì)胞動(dòng)員效率,并促進(jìn)造血植入[6]。

早年報(bào)道老年患者移植的相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高,1年的治療相關(guān)死亡率(TRM)約為25%～38%[7-9],肝靜脈閉塞病和肺炎的發(fā)生率高,并且常因病情需要應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗生素,住院治療時(shí)間延長(zhǎng)。研究還發(fā)現(xiàn),其中60%的老年移植相關(guān)死亡歸咎于含全身照射治療(TBI)的預(yù)處理方案[7],故不推薦老年患者接受含TBI的預(yù)處理方案。最近幾年,通過進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)處理方案及加強(qiáng)支持治療,老年患者移植的1年TRM下降至4%～12%[10-13],與同期年輕患者相比,結(jié)果十分接近。但是,老年患者因其病理生理特點(diǎn),在移植過程中容易伴發(fā)口腔黏膜炎和胃腸道反應(yīng),心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥也較為多見。

體能狀態(tài)和共患病指數(shù)的評(píng)估對(duì)于老年患者尤為重要,多項(xiàng)隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí),疾病狀態(tài)相同的前提下,老年患者的移植相關(guān)死亡率明顯高于年輕患者,因此,老年患者移植更需要兼顧疾病相關(guān)的治療風(fēng)險(xiǎn)以及個(gè)體健康狀況,制定個(gè)體化的治療方案。

anto-HSCT的主要適應(yīng)證有AML、MM和淋巴瘤,療效因疾病不同而異。自體移植適用于中低危AML患者首次誘導(dǎo)緩解(CR1)后的強(qiáng)化治療,但由于老年AML患者中多具有預(yù)后不良的染色體核型標(biāo)志,以復(fù)雜核型及5、7、17號(hào)染色體異常多見[14-16],而且老年患者中繼發(fā)于MDS、骨髓增殖性疾病或其他腫瘤的AML比例較高,限制了自體移植在老年AML中的治療應(yīng)用。此外,由于老年AML患者的正常造血干細(xì)胞的自我增殖能力下降以及白血病累及多個(gè)造血細(xì)胞系等原因造成造血恢復(fù)緩慢,移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較高。MM好發(fā)于老年人,近10年來,沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等新型靶向藥物的應(yīng)用,使MM緩解率得到明顯提高,但仍不能治愈MM,這些藥物應(yīng)用于移植前治療或預(yù)處理,可以顯著提高治療反應(yīng)率,減少?gòu)?fù)發(fā),延長(zhǎng)無疾病生存,明顯改善預(yù)后。淋巴瘤的移植主要取決于病理分型和疾病分期,新藥如利妥昔單抗的出現(xiàn),為CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療帶來了突破性的進(jìn)展,將其應(yīng)用于治療不同年齡和不同預(yù)后的患者都能顯著地提高治療有效率,延長(zhǎng)無病生存期,并且直接挑戰(zhàn)了自體移植的治療地位。目前,對(duì)于常規(guī)治療無效、高危、復(fù)發(fā)或侵襲性強(qiáng)的老年淋巴瘤患者,如果能耐受大劑量化療,造血干細(xì)胞移植仍是一個(gè)重要選擇。

3 異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的治療進(jìn)展

3.1 預(yù)處理方案的調(diào)整 歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組(EBMT)定義清髓性預(yù)處理方案為:白消安劑量>10 mg/kg,或馬法蘭(Mel)劑量>150 mg/m2,或者TBI劑量>8 Gy。不同預(yù)處理方案抑制骨髓的強(qiáng)弱順序?yàn)?Flu+Mel±阿倫單抗(Alem)>Flu+馬利蘭(Bu)±抗胸腺球蛋白(ATG)>Flu+環(huán)磷酰胺(Cy)>Flu+TBI(2 Gy);抑制免疫的強(qiáng)弱順序?yàn)?Flu+Mel+Alem>Flu+Bu+ATG>Flu+Cy>Flu+Mel和Flu+Bu>Flu+TBI(2 Gy)。

清髓性預(yù)處理方案的移植風(fēng)險(xiǎn)較高,易并發(fā)GVHD,強(qiáng)化免疫抑制治療及造血功能受抑制引起的重癥感染和出血等可能導(dǎo)致移植失敗和(或)死亡、生活質(zhì)量差和重要臟器功能受損,不適合老年患者。降低預(yù)處理方案中的化療和(或)放療劑量,放療劑量可低至2 Gy,同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制作用較強(qiáng)的藥物如Flu及ATG等,通過抑制受者的免疫反應(yīng)促進(jìn)供者干細(xì)胞的植入,表現(xiàn)為混合嵌合體,此類方案的毒副作用較小,受者耐受性好,適用于老年人或重要臟器功能不全而不適合常規(guī)移植的患者。EBMT推薦應(yīng)用減低劑量的預(yù)處理移植(RIC)這一名詞,RIC的預(yù)處理強(qiáng)度仍保有一定的清空骨髓作用,同時(shí)依賴供體的造血干細(xì)胞重建造血功能。目前,RIC的移植技術(shù)已經(jīng)較為成熟,對(duì)于不同的年齡組,其療效、疾病復(fù)發(fā)率和總生存率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差別[17]。據(jù)CIBMTR資料,目前接受RIC治療的患者年齡最大為79歲[17]。

在RIC預(yù)處理方案中加入單抗可以增加預(yù)處理方案的免疫抑制強(qiáng)度。國(guó)外不同研究中心的資料都證實(shí)了RIC聯(lián)合大劑量利妥昔單抗可以顯著降低急性GVHD的發(fā)生率,提高總體生存率和無事件生存率[18]。RIC聯(lián)合阿倫單抗亦可以通過清除體內(nèi)的T細(xì)胞,降低急、慢性GVHD的發(fā)生率[19],但是阿倫單抗的應(yīng)用可能增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)和植入不良的發(fā)生率[20-21],為老年患者的生存預(yù)后帶來負(fù)面影響,不被推薦應(yīng)用于臨床。

去甲基化藥物應(yīng)用于治療MDS、原發(fā)或繼發(fā)的AML,可以提高疾病的誘導(dǎo)緩解率,為患者創(chuàng)造移植機(jī)會(huì),起到橋接的作用。前期臨床研究還顯示RIC聯(lián)合去甲基化藥物的預(yù)處理方案可以進(jìn)一步清除機(jī)體的腫瘤負(fù)荷,同時(shí)不增加血液學(xué)毒副作用,使老年患者能更好地耐受移植過程,從而獲得延長(zhǎng)生存的機(jī)會(huì)。近年來還有研究揭示去甲基化藥物有一定的免疫調(diào)節(jié)作用,有助于預(yù)防移植后GVHD的發(fā)生,保留移植物抗腫瘤效應(yīng)。

2011年《Blood》報(bào)道了國(guó)內(nèi)解放軍307醫(yī)院血液科艾輝勝教授等關(guān)于HLA半相合微移植技術(shù)治療老年白血病的臨床研究[22],引起了極大的轟動(dòng)。它不受患者的年齡和HLA配型限制,造血重建快,比單純化療組提前恢復(fù)7～10 d,嚴(yán)重感染率下降到26.7%,完全緩解率高達(dá)80%,2年無白血病存活率提高到38.9%。微移植后在患者體內(nèi)可以檢測(cè)到供者細(xì)胞微量嵌合體,卻無GVHD等移植相關(guān)并發(fā)癥。這是迄今為止國(guó)內(nèi)外所有老年白血病研究中治療最好的結(jié)果,既有傳統(tǒng)移植抗白血病作用強(qiáng)、造血恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn),又巧妙地避開了GVHD等傳統(tǒng)移植的難題,十分安全簡(jiǎn)便。

3.2 移植前后的免疫治療 除了上述預(yù)處理方案的優(yōu)化調(diào)整,移植前的免疫耐受誘導(dǎo)和移植后增強(qiáng)移植物抗腫瘤效應(yīng)(GVT)的免疫治療也很關(guān)鍵。

不同于傳統(tǒng)的清髓性移植,RIC方案中的放/化療劑量減少,骨髓僅僅被抑制而未被摧毀,受者體內(nèi)的正常造血干細(xì)胞仍有殘留,因此需要足夠強(qiáng)度的免疫抑制治療,以促進(jìn)供者的造血干細(xì)胞的穩(wěn)定植入,并在一定時(shí)間內(nèi)形成供、受者的造血細(xì)胞同時(shí)存在于受者體內(nèi)的嵌合狀態(tài),繼而誘導(dǎo)受者的免疫耐受,減少移植相關(guān)的不良反應(yīng),降低GVHD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度,減少移植相關(guān)死亡率,提高移植成功率及總體生存率。常用的免疫抑制劑有Flu、ATG或ALG、抗CD3或抗CD52單克隆抗體等。

由于RIC方案的骨髓清除作用較弱,還可能存在一定數(shù)量的白血病細(xì)胞殘留,導(dǎo)致移植后疾病復(fù)發(fā)。因此,在RIC移植后輸注同一供者的外周血淋巴細(xì)胞或G-CSF激活的外周血單個(gè)核細(xì)胞,使受者體內(nèi)的細(xì)胞混合嵌合狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆┱咔逗蠣顟B(tài),從而發(fā)揮GVT效應(yīng),被稱作是“過繼免疫治療策略”。此外,宜回輸足量的造血干細(xì)胞,其中G-CSF動(dòng)員后的外周血富含造血干細(xì)胞,所含T淋巴細(xì)胞的數(shù)量也是骨髓的10倍以上,因此,有可能誘導(dǎo)輕微的慢性GVHD及相伴隨的GVT,以預(yù)防疾病復(fù)發(fā),提高無疾病生存率。

3.3 移植時(shí)機(jī)的選擇 如何選擇老年患者的移植時(shí)機(jī),是熱議的焦點(diǎn),也是難點(diǎn)。 由于移植的高風(fēng)險(xiǎn)、移植效果的不確定性以及老年患者的體能狀態(tài),目前移植時(shí)機(jī)多由患者及家屬的治療意愿決定。

已有一些臨床研究資料提示,早期移植效果更好。中高危MDS患者的臨床研究資料證實(shí)了移植時(shí)間(移植距發(fā)病的時(shí)間)、受者年齡、確診前疾病存在時(shí)間與預(yù)后有明確相關(guān)性,在疾病的早期階段進(jìn)行移植可以減少輸血的次數(shù)和數(shù)量,降低疾病的復(fù)發(fā)率,提高總體生存率。

隨著移植技術(shù)的進(jìn)步,供者的選擇也已經(jīng)多樣化,親緣全相合、非親緣全相合、單倍體、臍血都可以是老年移植的選擇,為早期進(jìn)行移植提供了可行性。

因此,根據(jù)老年患者的體能狀態(tài)和健康狀況評(píng)估移植的耐受性,耐受性好的老年患者宜盡早移植,有利于改善生存預(yù)后。

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