老年人骨髓增生異常綜合征的治療

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病,臨床表現(xiàn)以難治性血細(xì)胞減少,骨髓細(xì)胞發(fā)育異常伴或不伴有幼稚細(xì)胞,高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化。

此病可有細(xì)胞遺傳學(xué)的改變伴或不伴有基因突變,且隨病情進(jìn)展出現(xiàn)普遍的基因高甲基化現(xiàn)象。約1/3的MDS患者向AML轉(zhuǎn)化,15%MDS病例繼發(fā)于其他腫瘤放化療后[1]。現(xiàn)有的MDS治療仍根據(jù)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)危險(xiǎn)分層進(jìn)行,IPSS將病人分為4組:低危組、中危1組、中危2組、高危組。低危患者,尤其以貧血為主要表現(xiàn)者的治療包括生長(zhǎng)因子、雷那度胺和輸注紅細(xì)胞;高危患者則使用去甲基化藥物,有條件者可行異基因造血干細(xì)胞移植。然而,臨床中也有使用低危患者治療方法對(duì)高危MDS患者進(jìn)行治療有效案例,故需強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。

1 基礎(chǔ)伴發(fā)病的治療

由于MDS老年患者常合并有心臟、肺、腎臟等重要臟器的慢性疾病,再患上MDS如雪上加霜,病情急轉(zhuǎn)直下,加重原有慢性病的病情,也正因?yàn)槁圆∏榈陌l(fā)作或加劇妨礙或拖延了對(duì)MDS的治療。奧地利一項(xiàng)對(duì)老年MDS患者合并癥發(fā)生率與總生存時(shí)間(OS)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，616例中患有1種合并癥的占24.5%,≥2種合并癥占23.7%,其中心血管疾病占28.4%、糖尿病占12.2%、曾患有腫瘤者占9.9%。有合并癥(尤其心律失常和先前患有實(shí)體瘤)老年MDS患者OS明顯縮短[2]，這是導(dǎo)致老年MDS患者預(yù)后差的原因之一。因此,老年MDS患者給予積極的支持治療的同時(shí)應(yīng)治療合并的基礎(chǔ)疾病,待穩(wěn)定后,有條件的可給予MDS的特異治療。

2 輸血與去鐵治療

貧血是MDS患者主要臨床癥狀之一,定期輸注紅細(xì)胞是及時(shí)緩解貧血癥狀的主要治療方法,是維持患者生活質(zhì)量(quality of life,QOL)的重要保證。世界不同地區(qū)輸血治療的指征和目標(biāo)有所差別:亞太地區(qū)、拉丁美洲、歐洲分別以血紅蛋白<6 g/dl、7 g/dl、8 g/dl為輸血指征;以>6 g/dl、8 g/dl、9 g/dl為輸血目標(biāo)。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,MDS診治水平的不斷提高,患者生存期的延長(zhǎng),輸血次數(shù)的增加,需反復(fù)輸血患者,每單位血含鐵200～250 mg,約輸注20 U后,可導(dǎo)致體內(nèi)鐵負(fù)荷的增加。人類沒有特定的排出體內(nèi)過多鐵的生理機(jī)制,鐵負(fù)荷過多時(shí)不能進(jìn)行自我調(diào)節(jié),鐵負(fù)荷超過一定限度則為鐵過載。當(dāng)體內(nèi)不同組織(心臟、肝臟、垂體、胰腺和關(guān)節(jié)等)有過多的鐵沉積導(dǎo)致組織損傷,引起各種病理生理改變稱為鐵過載綜合征(iron overload syndrome,IOS)。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)將IOS的臨床進(jìn)展分為3個(gè)階段:無(wú)臨床意義的鐵沉積(鐵儲(chǔ)存0～5 g),無(wú)癥狀性的鐵過載(鐵儲(chǔ)存5～20 g),器官損害(鐵儲(chǔ)存>20 g)。

美國(guó)MDACC報(bào)道MDS患者的鐵過載可因心臟等重要臟器損害增加相關(guān)死亡、感染及白血病轉(zhuǎn)化進(jìn)而導(dǎo)致總生存期縮短。600例低危MDS患者2年間未行去鐵治療與行去鐵治療者相比OS減少一半(52.2月比104.4月，P<0.01)[3]。治療以藥物(去鐵胺)去鐵為主，治療對(duì)象包括：(1)成人紅細(xì)胞輸注依賴患者；每月輸注紅細(xì)胞≥4 U且持續(xù)≥1年的患者。(2)血清鐵蛋白(SF)>1000 μg/L的患者。(3)紅細(xì)胞輸注依賴且預(yù)后相對(duì)較好的MDS患者。成人劑量為25～50 mg/(kg·d)，靜脈輸注，每周連續(xù)用藥5～7 d，休息2 d，每次輸注時(shí)間維持8～12 h。直到SF≤500 μg/L且不再輸血時(shí)可終止去鐵治療[4]。

血小板輸注:由于血小板壽命較短,常用于有消耗血小板的情況(如出血、感染、可能引起血小板減少的藥物的使用),病情穩(wěn)定時(shí)輸血小板點(diǎn)為PLT<10×109/L[5]。

3 造血因子的應(yīng)用

造血因子主要用于改善低危MDS患者貧血,提升白細(xì)胞和血小板含量。在低危MDS患者支持治療中所起作用較明顯的是促紅細(xì)胞生成素(EPO)。EPO是治療MDS貧血的一線藥物,廣泛用于低危的MDS患者。一般EPO水平<500 U/L,原始細(xì)胞低,無(wú)輸血依賴者及伴有環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞患者治療效果較好。通常治療4～6周可出現(xiàn)紅系治療反應(yīng),反應(yīng)率約為20%～30%,獲得療效后逐漸減少給藥次數(shù)。若沒有出現(xiàn)療效反應(yīng)可聯(lián)合應(yīng)用促粒細(xì)胞生成素(G-CSF),有反應(yīng)者可產(chǎn)生雙倍的反應(yīng)率,可達(dá)40%～60%。意大利一項(xiàng)多中心回顧性研究應(yīng)用重組人源促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)治療高齡MDS患者(中位年齡為82.7歲,80～99.1歲),中位血紅蛋白水平9 g/dl(6～10.8 g/dl),每周用標(biāo)準(zhǔn)量EPOα 4萬(wàn)U或EPOβ 3萬(wàn)U,治療59例,或高劑量EPOα 每周8萬(wàn)U,治療34例,結(jié)果提示對(duì)EPO有反應(yīng)者中位生存期為49.3月,無(wú)反應(yīng)者中位生存期為30.6月,且無(wú)1例出現(xiàn)血栓形成,提示EPO對(duì)高齡患者是安全的[6]。

G-CSF和(或)促粒單細(xì)胞生成素(GM-CSF):可用于白細(xì)胞減少的低危MDS患者,但療效不能持續(xù),故常用于合并嚴(yán)重感染時(shí)。白介素11(IL-11)對(duì)改善血小板效果有限,可能產(chǎn)生毛細(xì)血管滲漏綜合征等不良反應(yīng),對(duì)年齡大、伴有心血管疾病者不適用。

高劑量雄激素,尤其是達(dá)那唑可使30%～35%的低危MDS伴有血小板減少者產(chǎn)生短暫的反應(yīng)。

4 免疫抑制劑的使用

免疫抑制劑包括環(huán)孢素和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)。Kadia等[7]報(bào)道應(yīng)用rATG、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素、G-CSF分別治療初治的再生障礙性貧血(AA)或低中危和血細(xì)胞減少的MDS患者各24例,結(jié)果總反應(yīng)率AA患者為64%,MDS患者為25%;中位起效時(shí)間AA為3月,MDS為4月;3年總生存率AA為89%,MDS為43%;治療早期死亡率AA為0,MDS為13%。2014年NCCN指南提示ATG和環(huán)孢素應(yīng)在EPO治療無(wú)效且較低危MDS患者中使用,有效反應(yīng)率為30%～40%,但主要見于較年輕患者,且存在10%～20%的白血病轉(zhuǎn)化率,故不適用于老年患者。

5 免疫調(diào)節(jié)劑的治療

免疫調(diào)節(jié)治療包括來(lái)那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)。來(lái)那度胺主要用于5q-綜合征和單純含5q-的MDS患者,劑量為10 mg/d,共21 d,治療≥3個(gè)療程,可明顯改善對(duì)輸血的依賴,77%減少輸血量,40%擺脫輸血依賴[8],對(duì)比劑量5 mg/d,共28 d,前方案效果優(yōu)于后者,但前者骨髓抑制明顯。對(duì)單純貧血患者有效,對(duì)血小板基線低(<280×109/L)、復(fù)雜染色體核型、伴p53基因突變者(高危MDS)來(lái)那度胺療效差[9]。Leitch等[10]薈萃分析應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺和沙利度胺治療MDS,分析結(jié)果推薦來(lái)那度胺作為一線治療5q-綜合征和單純含5q-的低危MDS患者,沒有足夠證據(jù)表明用于治療MDS的其他類型;沙利度胺不推薦使用。Platzbecker等[11]研究報(bào)道序貫聯(lián)合5-氮雜胞苷和來(lái)那度胺治療伴5q-高危MDS患者或AML患者20例,中位年齡69歲,男性占55%,多數(shù)含有復(fù)雜核型,甚至含有TP53突變克隆(Ⅰ期臨床研究),研究表明此聯(lián)合治療是可行并具潛在的治療效果。Kuendgen等[12]對(duì)是否應(yīng)用來(lái)那度胺治療紅細(xì)胞輸注依賴的低?；蛑形?Ⅰ伴5q-的MDS患者進(jìn)行對(duì)比研究表明:來(lái)那度胺并不會(huì)增加此類型患者轉(zhuǎn)化為AML,相反有生存優(yōu)勢(shì)?？梢妬?lái)那度胺治療老年MDS是可行有效的,隨著臨床和實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)展有利于更恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用于臨床。

6 表觀遺傳學(xué)修飾治療

表觀遺傳修飾治療藥物包括5-氮雜胞苷(azacytidine)和地西他濱(decitabine)，但價(jià)格較昂貴，國(guó)外已經(jīng)驗(yàn)證為成熟的治療方法。5-氮雜胞苷是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于高危MDS患者治療的藥物,Niscola等[13]報(bào)道1例91歲出現(xiàn)全血細(xì)胞減少,輸血依賴,到94歲確診為MDS女性患者(骨髓原始細(xì)胞15%,正常核型,IPSS分型為中危-Ⅱ)用5-氮雜胞苷(75 mg/m2, schedule 5+2+2)治療3個(gè)療程后外周血細(xì)胞接近正常，完全脫離輸血,第6個(gè)療程后骨髓原始細(xì)胞消失,但病態(tài)細(xì)胞持續(xù)存在[14]。另一單中心研究顯示用5-氮雜胞苷治療轉(zhuǎn)髓系白血病階段MDS(IPSS 高危)和初治獲完全緩解的病例較未用者具有優(yōu)勢(shì)[15]。新近報(bào)道5-氮雜胞苷治療老年MDS患者發(fā)生缺血性大腸炎的發(fā)生率高達(dá)4.49%,其原因是否與貧血和使用5-羥色胺3受體抑制劑導(dǎo)致便秘有關(guān)尚在研究中[16]。

國(guó)內(nèi)目前只使用地西他濱。多用于中高危MDS患者,反應(yīng)率約為60%,CR率為17%～34%。并已證明對(duì)老年MDS和原始細(xì)胞比例在20%～30%的AML患者有較好療效和安全性，與細(xì)胞毒性化療及造血干細(xì)胞移植相比應(yīng)首選去甲基化藥物治療[17]。Mahfouz等[18]報(bào)道應(yīng)用小劑量地西他濱0.1～0.2 mg/kg(3.5～7 mg/m2)每周1～3次,皮下注射治療MDS患者,可獲得血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解,甚至是伴有復(fù)雜染色體核型的高危患者,總反應(yīng)率為44%,卻沒有顯著的細(xì)胞毒性。

7 細(xì)胞毒性藥物的使用與造血干細(xì)胞移植

細(xì)胞毒性化療適應(yīng)于原始細(xì)胞增高的高危MDS患者,預(yù)激方案:劑量小較適合于老年MDS患者,且比較經(jīng)濟(jì),被多數(shù)患者接受,為延長(zhǎng)老年MDS患者生存期、改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。標(biāo)準(zhǔn)劑量及大劑量化療方案與AML治療方案類似，不推薦用于老年MDS患者。異基因造血干細(xì)胞移植是有可能治愈高危MDS 的唯一方法,但主要適合有供者的年輕患者,到目前為止尚無(wú)正規(guī)隨機(jī)、前瞻性比較研究說(shuō)明異基因干細(xì)胞移植優(yōu)于藥物治療,尤其在年齡>60歲的老年患者[17]。

綜上所述，MDS多為老年患者,在治療策略上要同時(shí)兼顧MDS與原有基礎(chǔ)病的治療。在MDS治療方案選擇上以支持治療如輸血+去鐵、EPO、G-CSF等治療,單藥如5-氮雜胞苷、地西他濱、來(lái)那度胺等低劑量、低毒為主，以延長(zhǎng)生存時(shí)間提高生存質(zhì)量為治療目標(biāo)。

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