非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展

趙邱煜，信濤

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病房，哈爾濱 150080)

癌癥轉(zhuǎn)移是癌癥死亡率高的重要原因，90%的癌癥患者死亡原因是癌癥的轉(zhuǎn)移[1-2]，其中腦膜轉(zhuǎn)移是癌癥轉(zhuǎn)移中最具挑戰(zhàn)性的難題。當(dāng)惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔和腦脊液時(shí)，被稱為腦膜轉(zhuǎn)移[3-4]，3%～5%的晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者會(huì)出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移[4]。由于血腦屏障的存在，傳統(tǒng)的化療藥物很難進(jìn)入軟腦膜和腦實(shí)質(zhì)的間隙中，腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，1年生存率不足10%[2]。但隨著表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)研究的進(jìn)展，具有靶向基因突變的NSCLC患者的總生存期得到改善，同時(shí)，EGFR突變亞組患者腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率隨之增加[5-6]。近年來，NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后略有改善，中位生存期從1～3個(gè)月延長至3～11個(gè)月[4,7-8]。然而，NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，臨床癥狀嚴(yán)重，目前仍缺乏系統(tǒng)且具有特異性的治療方案，因此腦膜轉(zhuǎn)移的治療是NSCLC中亟須解決的難題。腦膜轉(zhuǎn)移作為NSCLC患者的晚期并發(fā)癥，其治療目的是在改善患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及提高生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上盡量延長生存期，現(xiàn)對NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 放 療

局部或全腦放療是臨床治療腦膜轉(zhuǎn)移患者的常用手段，旨在消除微小及大結(jié)節(jié)改善腦脊液的回流，從而緩解患者癥狀，但是放療在腦膜轉(zhuǎn)移治療中的必要性尚未統(tǒng)一。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與未行全腦放療患者相比，行全腦放療的患者生存期明顯延長(10.9個(gè)月比2.4個(gè)月，P=0.002)[9]，但另一項(xiàng)試驗(yàn)[10]結(jié)論相反，全腦放療對患者的治療并無益處，且全脊髓化療會(huì)引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致患者腦水腫及臨床癥狀加重。因此,對于腦膜轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)先評價(jià)患者的體力活動(dòng)水平是否耐受，再選擇是否進(jìn)行放療，以免引起不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者癥狀進(jìn)一步加重?，F(xiàn)階段由于放療在腦膜轉(zhuǎn)移治療中的效果有限，相關(guān)報(bào)道較少，相關(guān)治療方案仍有待進(jìn)一步完善。

2 全身化療及鞘內(nèi)注射化療

全身化療是未發(fā)現(xiàn)基因突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的首選治療方案，因?yàn)槿砘熞驯蛔C明是腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后良好的預(yù)測因子之一[9]。雖然目前缺少標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但是培美曲塞作為肺腺癌的一線化療藥物，不良反應(yīng)少且具有較高的敏感性，已成為NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的首選化療藥物。已有試驗(yàn)表明，培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗具有良好的效果[11]。但NSCLC常用的其他化療藥物對腦膜轉(zhuǎn)移治療的療效仍鮮有報(bào)道，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行完善。

鞘內(nèi)注射化療被認(rèn)為是最直接而有效的治療方法，很多研究已經(jīng)表明未行鞘內(nèi)注射化療是該病不良預(yù)后的因素。一項(xiàng)關(guān)于NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移鞘內(nèi)注射治療的薈萃分析證實(shí)了鞘內(nèi)化療是腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療方案，鞘內(nèi)注射可評估的細(xì)胞學(xué)、臨床及影像學(xué)反應(yīng)率分別為55%(53%～60%，n=49)，64%(53%～79%，n=58)，53%(n=32)，中位生存時(shí)間為6.0個(gè)月(95%CI5.2～6.8個(gè)月)[12]。鞘內(nèi)注射有效的原因可能包括藥物不需要通過血腦脊液屏障；腦脊液體積明顯小于血漿，小劑量藥物即可實(shí)現(xiàn)較高的腦脊液濃度；全身毒性較小等。目前常用的經(jīng)典鞘內(nèi)注射藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻哌啶等。然而多項(xiàng)研究顯示，甲氨蝶呤等經(jīng)典鞘內(nèi)注射藥物多為參考血液腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移治療方案，對肺癌細(xì)胞僅中度敏感，臨床癥狀緩解不佳，毒性反應(yīng)重，中位生存期未見明顯延長[13-14]。

現(xiàn)已有臨床試驗(yàn)研究選用更敏感的化療藥進(jìn)行鞘內(nèi)注射，如培美曲塞、吉西他濱。鞘內(nèi)注射培美曲塞治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的相關(guān)Ⅰ期臨床研究在國內(nèi)已經(jīng)開展，初步結(jié)果顯示其對晚期多線治療后的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者有較好的療效，且神經(jīng)毒反應(yīng)較輕[15]，表明培美曲塞鞘內(nèi)注射是一種有效的治療方案，打破了傳統(tǒng)化療藥物鞘內(nèi)注射不良反應(yīng)大的觀點(diǎn)。

3 分子靶向治療

分子靶向治療可改善臨床中具有基因突變的NSCLC亞組患者的預(yù)后，其中10%～15%的白人患者存在EGFR突變，這些突變可以預(yù)測患者對EGFR-TKIs的敏感性。3%～5%的NSCLC患者存在間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)重排，ALK抑制劑對存在ALK突變的患者具有較好的療效。其他遺傳變異，如C-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)融合和鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1突變是可以從靶向治療中受益的其他分子亞型[16]。但尚未有隨機(jī)試驗(yàn)證明伴有腦膜轉(zhuǎn)移的患者具有特定的基因組改變，因此缺少標(biāo)準(zhǔn)的靶向治療方案。

3.1EGFR-TKIs TKIs藥物對于EGFR陽性突變的腦膜轉(zhuǎn)移患者具有良好的療效，有證據(jù)顯示EGFR陽性的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者接受TKIs治療后相較于未行TKIs治療患者可以獲得更長的生存期(13.3個(gè)月比3.3個(gè)月)，且EGFR突變較野生型EGFR突變更為常見(9.4%比1.7%,P<0.001)[8]。另一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，EGFR-TKIs靶向治療是腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后良好的預(yù)測指標(biāo)之一，并可延長EGFR陽性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存期[9]。

厄洛替尼和吉非替尼均是第一代EGFR-TKIs。有研究顯示，在腦脊液中厄洛替尼的濃度高于吉非替尼(66.9 nmol/L比8.2 nmol/L,P=0.000 8)，且厄洛替尼的血腦屏障滲透率也高于吉非替尼(2.8%比1.13%,P<0.001)[17]，因此厄洛替尼可能較吉非替尼更有效。一項(xiàng)回顧性臨床研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，該試驗(yàn)納入了25例EGFR陽性腦膜轉(zhuǎn)移患者，厄洛替尼治療組的腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰率明顯高于吉非替尼治療組[64.3%(9/14)比9.1%(1/11)，P=0.012][18]。目前有幾種策略通過克服藥物藥理局限性來提高腦膜轉(zhuǎn)移治療方法的有效性，如增大給藥劑量及開發(fā)血腦屏障滲透性更好的藥物(如奧希替尼、AZD3795)。臨床中也嘗試過通過增加厄洛替尼的劑量來加大腦脊液中藥物的濃度，但療效并不理想，如在一項(xiàng)回顧性研究中，大劑量厄洛替尼(每日200 mg或每2日300 mg或每3日300～450 mg)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的厄洛替尼或吉非替尼治療難治性腦膜轉(zhuǎn)移患者相比，雖然大劑量厄洛替尼在30%的患者中得到影像學(xué)改善，50%的患者得到神經(jīng)功能改善，但大劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量中位生存時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.2個(gè)月比5.9個(gè)月，P=0.94)[19]。另一項(xiàng)回顧性研究也得出了大劑量的EGFR-TKIs治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移并不能延長患者生存期的結(jié)論[2.4個(gè)月(大劑量)比3.1個(gè)月(標(biāo)準(zhǔn)劑量)，P=0.863][20]。由此可見，大劑量的厄洛替尼不僅不能延長患者生存期，反而可能會(huì)增加毒性反應(yīng)，因此臨床中應(yīng)避免大劑量應(yīng)用，以免患者出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)。

阿法替尼是第二代EGFR-TKIs，阿法替尼的中位血腦屏障滲透率為1.65%，中位腦脊液濃度為2.9 nmol/L，與第一代藥物無明顯差異[21]。在Tamiya等[21]的臨床試驗(yàn)中，11例EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者接受了阿法替尼治療，其中3例患者達(dá)到臨床緩解，平均總生存期為3.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為2個(gè)月,與第一代EGFR-TKIs相比，生存期并無明顯延長。

奧希替尼是第三代EGFR-TKIs，具有較強(qiáng)的血腦屏障穿透力，在EGFR陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中效果顯著。Nanjo等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧希替尼(80 mg/d)治療Thr790Met陽性NSLCLC患者的臨床研究,試驗(yàn)入組13例吉非替尼、阿法替尼或厄洛替尼治療后失敗的患者，奧希替尼治療效果顯著，5例患者腫瘤細(xì)胞及Thr790Met在腦脊液中均被清除，中位生存期為7.2個(gè)月，遠(yuǎn)超過第一代和第二代藥物的生存期。因此，腦脊液中有Thr790Met突變的腦膜轉(zhuǎn)移患者首選奧希替尼治療。

AZD3759是新一代具有良好血腦屏障穿透力的TKIs類藥物，已有研究顯示其在EGFR陽性腦膜轉(zhuǎn)移小鼠模型中具有良好的活性[23]，但在臨床中應(yīng)用較少。Ahn等[24]納入5例EGFR突變NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移患者(陽性腦脊液細(xì)胞學(xué))接受AZD3759治療，1例患者腦脊液腫瘤細(xì)胞清除，且神經(jīng)功能和影像學(xué)得到改善。

上述幾種EGFR-TKIs均顯示出對EGFR突變NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的有效性，其中相對于第一代、第二代藥物，奧希替尼和AZD3759由于血腦屏障穿透率更高，治療效果更為顯著。但EGFR-TKIs的最佳劑量、用藥順序和種類的選擇仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)進(jìn)行完善。

3.2ALK抑制劑和其他基因突變 在有ALK重排的NSCLC患者中神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為30%～50%，其中腦膜轉(zhuǎn)移率約占5%，ALK陽性腦膜轉(zhuǎn)移患者以晚期并發(fā)癥為主要表現(xiàn)，針對ALK陽性患者應(yīng)用ALK抑制劑治療的研究較少見報(bào)道?？诉蛱婺崾且环N競爭性ALK/肝細(xì)胞生長因子受體/ROS1 ATP抑制劑，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透率低，但較于標(biāo)準(zhǔn)化療具有更好的控制神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的作用[4]。在一份病例報(bào)道中[25]，對2例化療失敗的ALK陽性腦膜轉(zhuǎn)移患者給予克唑替尼和甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射，均實(shí)現(xiàn)了腦脊液惡性細(xì)胞的清除。色瑞替尼是第二代ALK/ROS1抑制劑，較克唑替尼具有更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性,對于既往克唑替尼治療失敗的ALK陽性患者具有較好的全身及顱內(nèi)有效性[26]。在一病例報(bào)道中，1例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)治療克唑替尼及全腦放療后出現(xiàn)病灶進(jìn)展，接受色瑞替尼治療(750 mg/d)后腦及腦膜腫瘤得到了持續(xù)緩解[26]。另一個(gè)案例報(bào)道顯示，ALK陽性患者接受色瑞替尼后腦膜轉(zhuǎn)移得到控制且生存期延長5個(gè)月[27]。阿來替尼是第二代ALK/原癌基因RET(rearranged during transfection proto-oncogene)抑制劑，同樣具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，對于克唑替尼治療后失敗的患者選用阿來替尼治療對腦膜轉(zhuǎn)移可以起到良好的控制作用。因此，對于ALK陽性的腦膜轉(zhuǎn)移患者，由于第二代藥物較第一代藥物血腦屏障穿透率更強(qiáng)，第二代藥物應(yīng)作為治療首選或在第一代藥物治療失敗后選用。

布加替尼是一種有效的ALK/ROS1/EGFR抑制劑，對于ALK陽性患者顱內(nèi)有效率為53%～67%，中位顱內(nèi)無進(jìn)展生存期達(dá)到1年以上[28]，但對于腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效鮮有報(bào)道。新一代ALK/ROS1抑制劑勞拉替尼具有更高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度并能克服所有已知的ALK耐藥突變[29]。有試驗(yàn)表明，勞拉替尼在ALK抑制劑治療失敗的NSCLC患者中顯示出顯著的全身及顱內(nèi)緩解，其中包括41例ALK突變患者和12例ROS1突變患者更多有關(guān)試驗(yàn)(如NCT01970865,NCT01970865,NCT03052-608,NCT02927340)正在進(jìn)行中[30]。關(guān)于NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的其他分子亞型的報(bào)道較少，ROS1融合在腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0.6%[31]，但在腦膜轉(zhuǎn)移中的發(fā)生率及ROS1抑制劑的有效性仍然未知。

4 免疫治療

免疫治療，尤其是程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑已經(jīng)極大地改變了NSCLC的治療方法，現(xiàn)已成為NSCLC的二線治療藥物，但其對于神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移療效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限。雖然PD-1/PD-L1抑制劑(如納武單抗和派母單抗)的分子量大，不能輕易滲透血腦屏障，但是感染、腫瘤逃避和炎癥可以破壞血腦屏障并使之對免疫細(xì)胞和大分子更具滲透性，目前在NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者中已觀察到腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和PD-L1同時(shí)表達(dá)。有研究報(bào)道，PD-L1陽性NSCLC患者對納武單抗(抗PD-1抗體)的腦反應(yīng)率為33%[32]，Gion等[33]研究顯示，1例無癥狀腦膜轉(zhuǎn)移患者接受納武單抗治療后無進(jìn)展生存期為10周，另有研究報(bào)道的1例[34]NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者接受納武單抗治療后顯示有效。然而腦脊液中是否有PD-L1/PD-1的表達(dá)，能否成為預(yù)測預(yù)后的標(biāo)記，其腦脊液中的含量以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑是否作為鞘內(nèi)注射治療方案尚不清楚。

5 結(jié) 語

有試驗(yàn)研究顯示，腦脊液中EGFR突變陽性與原發(fā)腫瘤患者高度一致，表明腦脊液中的基因檢測可能是指導(dǎo)腦膜轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)分子靶向治療的有效方法，且腦膜轉(zhuǎn)移患者中磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α突變常見，預(yù)示該基因突變是腦膜轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)因素[35]。在腦脊液的基因檢測中，T790m突變的檢出率較低，這可能是由于第一、二代TKIs類藥物無法穿透血腦屏障，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤受到血腦屏障的保護(hù)而未形成T790m突變。此外，在成對的腦脊液和原發(fā)病灶之間觀察到體細(xì)胞蛋白變化變異的低重疊，表現(xiàn)出腫瘤異質(zhì)性和遺傳差異。具有腦脊液復(fù)發(fā)基因組改變的基因主要參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和DNA損傷反應(yīng)，表明該途徑在腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)展中具有重要作用,這些進(jìn)展可能引發(fā)針對腦膜轉(zhuǎn)移患者臨床需求治療的新思路。

隨著化療、新型的具有較強(qiáng)穿透血腦屏障TKIs藥物、免疫治療藥物的發(fā)展，NSCLC患者的生存期已經(jīng)大幅度提高，尤其是靶向治療及鞘內(nèi)注射化療已經(jīng)成為腦膜轉(zhuǎn)移治療必要的手段之一?？傊?，NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的治療方案仍十分有限，而且關(guān)于腦膜轉(zhuǎn)移腦脊液基因突變特異性與治療有效性相關(guān)機(jī)制的研究較少，期待未來對腦膜轉(zhuǎn)移更具有針對性和有效的治療方案。