持續(xù)不臥床腹膜透析患者血液中CatK與PTH相關(guān)性研究

摘要：目的" 探討持續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）患者血液中組織蛋白酶K（CatK）與甲狀旁腺激素（PTH）的相關(guān)性，尋找預(yù)測(cè)此類人群慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝異常的新生物標(biāo)志物。方法" 采用單中心橫斷面研究，選取2020年11月-2022年1月廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腎內(nèi)科血液凈化中心透析時(shí)間≥3個(gè)月的CAPD患者114例作為CAPD組，另選30名健康志愿者作為對(duì)照組，收集一般資料及相關(guān)指標(biāo)，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)PTH，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定CatK，腰椎側(cè)位平片評(píng)估腹主動(dòng)脈鈣化（AAC）積分。分析CAPD組和對(duì)照組的基線數(shù)據(jù)，并根據(jù)CatK、PTH水平對(duì)CAPD患者進(jìn)行分組，觀察并比較各組間的基線特征差異。分析CatK、PTH與各指標(biāo)的相關(guān)性，多元線性回歸分析評(píng)估影響CatK、PTH的共同因素。通過ROC曲線評(píng)估CatK對(duì)PTH狀態(tài)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果" ①CAPD患者的PTH、CatK水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。②CAPD患者CatK與PTH、BALP、CRP呈正相關(guān)，與活性維生素D呈負(fù)相關(guān)。與PTH達(dá)標(biāo)患者相比，PTH未達(dá)標(biāo)患者CatK水平更高（P＜0.05）。③CatK預(yù)測(cè)PTH未達(dá)標(biāo)患者的曲線下面積（AUC）為0.77（95%CI：0.67～0.86，P＜0.05）；當(dāng)CatK取865.56 pg/ml為預(yù)測(cè)切點(diǎn)時(shí)，靈敏度為71.90%，特異性為70.73%。結(jié)論" CAPD患者血清CatK與PTH、BALP、CRP、活性維生素D獨(dú)立相關(guān)。血清CatK可作為預(yù)測(cè)CAPD患者礦物質(zhì)骨代謝異常的生物標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：持續(xù)不臥床腹膜透析；組織蛋白酶K；甲狀旁腺激素

中圖分類號(hào)：R692.5" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.06.018

文章編號(hào)：1006-1959（2025）06-0106-07

Correlation Between CatK and PTH in Continuous Ambulate Peritoneal Dialysis Patients

MO Zurong， HUANG Wenjing， TAN Hezhang

（Department of Nephrology， the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Liuzhou 545005， Guangxi. China）

Abstract： Objective" To investigate the correlation between blood cathepsin K （CatK） and parathyroid hormone （PTH） in patients with continuous ambulatory peritoneal dialysis （CAPD）， and to find new biomarkers for predicting chronic kidney disease-mineral bone metabolic abnormalities in this population. Methods" A single-center cross-sectional study was conducted. A total of 114 CAPD patients with dialysis time≥3 months in the blood purification center of the Department of Nephrology， the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from November 2020 to January 2022 were selected as the CAPD group， and 30 healthy volunteers were selected as the control group. General data and related indicators were collected. PTH was detected by chemiluminescence， CatK was determined by enzyme-linked immunosorbent assay， and abdominal aortic calcification （AAC） score was evaluated by lumbar lateral plain film. The baseline data of CAPD group and control group were analyzed， and CAPD patients were grouped according to CatK and PTH levels， and the baseline characteristics of patients in each group were observed and compared. The correlation between CatK， PTH and each index was analyzed， and the common factors affecting CatK and PTH were evaluated by multiple linear regression analysis. The predictive value of CatK for PTH status was evaluated by ROC curve. Results" ①The levels of PTH and CatK in CAPD patients were higher than those in the control group （Plt;0.05）. ②CatK was positively correlated with PTH， BALP and CRP， and negatively correlated with active vitamin D in CAPD patients. Compared with patients with PTH up to standard， patients with PTH not up to standard had higher CatK level （Plt;0.05）. ③The area under the curve （AUC） of CatK in predicting PTH failure was 0.77（95%CI： 0.67-0.86， Plt;0.05）. When CatK was 865.56 pg/ml as the predictive cut-off point， the sensitivity was 71.90% and the specificity was 70.73%. Conclusion" Serum CatK is independently associated with PTH， BALP， CRP and active vitamin D in CAPD patients. Serum CatK can be used as a biomarker to predict abnormal mineral bone metabolism in CAPD patients.

Key words： Continuous peritoneal dialysis; Cathepsin-K; Parathyroid hormone

慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝異常（chronic kidney disease mineral and bone disorder， CKD-MBD）是慢性腎臟病常見的并發(fā)癥。CKD合并CKD-MBD的發(fā)病率高達(dá)55.6%，CKD5期高達(dá)100%[1]，其住院率、骨折風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的2倍，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的20～30倍[2]。因此，早期識(shí)別CKD-MBD有助于降低CKD患者的骨折、心血管事件和住院率，延長(zhǎng)生存期。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）是評(píng)價(jià)CKD-MBD常用指標(biāo)之一，能反映CKD患者骨礦物質(zhì)代謝紊亂[3-5]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)PTH誘導(dǎo)組織蛋白酶K（Cathepsin-K， CatK）產(chǎn)生[6-8]，CatK可能是ESRD復(fù)雜的骨礦物質(zhì)代謝異常病理生理過程中的一個(gè)新的循環(huán)因子[1，9]。因此，本研究探索持續(xù)不臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis， CAPD）患者CatK與PTH的相關(guān)性，分析其預(yù)測(cè) PTH紊亂水平和礦物質(zhì)骨代謝異常的價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料" 納入2020年11月-2022年1月廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院血液凈化中心接受CAPD治療的患者114例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲以上；②因ESRD接受CAPD治療時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有原發(fā)甲狀旁腺功能異常者；②既往有甲狀旁腺手術(shù)史者；③既往有惡性腫瘤史者；④全身多臟器功能不全者；⑤近半年來有重大感染、出血、手術(shù)、創(chuàng)傷、傳染病者；⑥無法配合完成本研究者。所有納入CAPD患者均使用百特公司的規(guī)格為1.5%～4.25%低鈣透析液，每天換液4～5次，根據(jù)病情以對(duì)癥治療。另外選取同期在我院體檢的健康志愿者30例作為對(duì)照組。此項(xiàng)研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象按要求簽署相關(guān)知情同意書后開展。

1.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)" 空腹抽血送醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALB、Ca、Pi、CaPi、HDL-C、LDL-C、Hcy、SCr；全自動(dòng)血細(xì)胞儀檢測(cè)WBC、HB；免疫比濁法測(cè)定CRP；化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)BALP、PTH（我院正常參考值范圍為15.68～67.62 pg/ml）；根據(jù)2009年KDOQI指南將透析患者PTH目標(biāo)值定在正常參考值上限2～9倍[3]。高效液相色譜質(zhì)譜法檢測(cè)25（OH）D3，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定FGF23、CatK（試劑盒：上海酶聯(lián)生物科技有限公司，酶標(biāo)儀：Rayto RT-6100）。

1.3腹主動(dòng)脈鈣化檢測(cè)" 腹主動(dòng)脈鈣化采用腰椎側(cè)位X線平片評(píng)估，檢測(cè)范圍從第一至第四腰椎的腹主動(dòng)脈。根據(jù) Kauppila半量積分法評(píng)分[10]分別對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈前壁、后壁鈣化情況進(jìn)行評(píng)分：根據(jù)相應(yīng)椎體對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈前、后壁鈣化斑塊的長(zhǎng)度，分別給予0～3分（0分：無鈣化；1分：鈣化范圍小于1/3的動(dòng)脈壁長(zhǎng)度；2分：鈣化范圍累及1/3～2/3動(dòng)脈壁；3分：鈣化范圍大于2/3的動(dòng)脈壁長(zhǎng)度），每個(gè)患者的AACs總分為0～24分。由兩位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師盲法閱片。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 運(yùn)用SPSS 25.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，采用Man-Witney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行？字2檢驗(yàn)；利用方差分析、Kruskal-wallis H檢驗(yàn)、？字2檢驗(yàn)分析CatK基線數(shù)據(jù)；Pesrson或 Spearman相關(guān)系數(shù)用于檢驗(yàn)兩變量間相關(guān)性。建立兩個(gè)獨(dú)立模型，包括與CatK和PTH相關(guān)的所有因素，進(jìn)行多元線性回歸分析以評(píng)估相互獨(dú)立關(guān)系，以偏相關(guān)系數(shù)（β）和P表示。通過受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve， ROC）評(píng)估CatK對(duì)PTH狀態(tài)的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05（雙側(cè)）為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較" 共納入CAPD患者114例，平均透析齡（43.12±28.42）月，年齡（49.46±14.54）歲。CAPD組與對(duì)照組在年齡、性別、BMI、WBC、LDL-C、Ca方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但兩組間AACS、ALB、SCr、HB、CRP、HDL-C、Hcy、Pi、CaPi、FGF23、PTH、BALP、25（OH）D3、CatK比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且CAPD患者CatK水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.2不同CatK水平CAPD患者一般資料、骨礦物質(zhì)代謝及腹主動(dòng)脈鈣化指標(biāo)比較" 根據(jù)CatK水平將CAPD患者分為CatK低水平（CatK＜363.52 pg/ml）、中水平（363.52 pg/ml＜CatK＜950.99 pg/ml）、高水平（CatK＞950.99 pg/ml）三組，結(jié)果顯示，CatK水平受年齡、AACS、活性維生素D、CRP、HDL-C、PTH、BALP水平影響（P＜0.05），三組間性別比例、BMI、透析齡、含鈣磷結(jié)合劑、非含鈣磷結(jié)合劑、ALB、SCr、HB、WBC、LDL-C、Hcy、Ca、Pi、CaPi、FGF23、25（OH）D3比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3不同PTH水平CAPD患者一般資料、骨礦物質(zhì)代謝及腹主動(dòng)脈鈣化指標(biāo)比較" 將135.24 pg/ml≤PTH≤608.58 pg/ml的患者納入PTH達(dá)標(biāo)組，將PTH＞608.58 pg/ml的患者納入PTH未達(dá)標(biāo)組。兩組AACS、透析齡、Pi、CaPi、FGF23、BALP、CatK比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 CAPD患者PTH水平的影響因素分析" 以Log PTH作為因變量，年齡、性別、AACS、Log BMI、透析齡、含鈣磷結(jié)合劑、非含鈣磷結(jié)合劑、活性維生素D、ALB、SCr、HB、WBC、Log CRP、HDL-C、Log LDL-C、Log Hcy、Ca、Pi、CaPi、FGF23、Log BALP、25（OH）D3和Log CatK為自變量的相關(guān)性分析，結(jié)果示Log PTH水平與Log BALP、Log CatK、Ca、Pi、AACS、透析齡呈正相關(guān)，見表4。以Log PTH作為因變量，多重線性回歸分析，結(jié)果示BALP、CatK、Pi、AACS、透析齡是PTH升高的危險(xiǎn)因素，Ca是PTH的保護(hù)性因素，見表5。

2.5 CAPD患者CatK水平的影響因素分析" 以Log CatK作為因變量，年齡、性別、AACS、Log BMI、透析齡、含鈣磷結(jié)合劑、非含鈣磷結(jié)合劑、活性維生素D、ALB、SCr、HB、WBC、Log CRP、HDL-C、Log LDL-C、Log Hcy、Ca、Pi、CaPi、FGF23、Log BALP、25（OH）D3和Log PTH為自變量的相關(guān)性分析，結(jié)果示Log CatK與Log BALP、Log PTH、Log CRP、AACS、活性維生素D成正相關(guān)，見表6。在以Log CatK為因變量的多元線性回歸分析，與Log BALP、Log PTH、Log CRP、活性維生素D獨(dú)立相關(guān)，見表7。

2.6血液中CatK對(duì)PTH未達(dá)標(biāo)患者的預(yù)測(cè)價(jià)值" 建立ROC分析模型，檢測(cè)CatK對(duì)PTH未達(dá)標(biāo)患者的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果示曲線下面積（AUC）為0.77（95%CI：0.67～0.86），ROC的最佳切割值為865.56 pg/ml，靈敏度為71.90%，特異度為70.73%。見圖1。

3討論

CatK是一種溶酶體蛋白酶，位于人類基因組1q21染色體上，其在骨代謝中有重要作用[11，12]。CatK主要表達(dá)于破骨細(xì)胞，并受RANKL-RANK信號(hào)通路調(diào)節(jié)[13]。RANKL配體通過與RANK受體結(jié)合刺激破骨細(xì)胞前反式作用因子NFATc1啟動(dòng)，從而調(diào)節(jié)CatK的轉(zhuǎn)錄。在骨吸收過程中，成熟的破骨細(xì)胞將CatK釋放到封閉區(qū)，對(duì)由羥基磷灰石和Ⅰ型膠原組成的骨基質(zhì)進(jìn)行降解，CatK在此過程發(fā)揮著不可或缺的作用[14，15]。研究發(fā)現(xiàn)[14]，血液透析患者切除甲狀旁腺后，其CatK水平顯著下降。PTH通過與靶細(xì)胞膜上Ⅰ型PTH受體結(jié)合，激活cAMP/PKA、PLC/PKC、non PLC/PKC三條信號(hào)通路[16-18]，從而促進(jìn)骨鈣素mRNA的表達(dá)[19]。骨鈣素由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分泌并存儲(chǔ)在骨胞外基質(zhì)中，通過破骨細(xì)胞激活釋放入血液中，并對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生抑制性調(diào)節(jié)。而破骨細(xì)胞的刷狀緣又是CatK的主要分布場(chǎng)所，CatK參與破骨細(xì)胞對(duì)骨基質(zhì)的降解過程，從而促進(jìn)骨吸收，以上提示PTH可能參與CatK的合成和排出過程。本研究觀察到CAPD患者的CatK與PTH獨(dú)立相關(guān)，其血清CatK中位水平是836.06 pg/ml，高于健康人的296.32pg/ml，提示CAPD患者可能存在破骨細(xì)胞活躍，使CatK水平升高；亦或者這些患者的早期PTH升高激活破骨細(xì)胞使CatK水平升高。

近年來，一些研究報(bào)道CatK可能參與CKD患者糖脂代謝障礙、肥胖、血管鈣化和心肌細(xì)胞肥大等病理生理過程。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，CKD非糖尿病患者CatK水平與冠脈鈣化、心腦血管疾病顯著相關(guān)，且CatK水平高的患者更易發(fā)生心腦血管事件。另有學(xué)者報(bào)道[21]CatK、CatS和CatV對(duì)血管彈性蛋白的降解直接促進(jìn)了彈性蛋白的礦化，礦化后的不溶性彈性蛋白纖維對(duì)CatK、CatS和CatV的抗性提高了25%～30%，同時(shí)由組織蛋白酶分泌的彈性蛋白肽可以通過ERK1/2途徑促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生鈣化。也有研究表明，CatK通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的生物活性、血管重塑、細(xì)胞遷移和侵襲以及蛋白基質(zhì)重構(gòu)參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程[22，23]，且在不穩(wěn)定斑塊中表達(dá)更強(qiáng)[24-27]。本研究中，CAPD患者的Log CatK與AACS呈中度正相關(guān)（r=0.441），與既往研究結(jié)果一致，表明血清CatK水平升高的PD患者，可能存在血管平滑肌細(xì)胞鈣化；多重線性回歸提示CAPD患者Log CatK每升高1個(gè)單位，ACCS的發(fā)生率增加0.095，表明血清CatK水平可預(yù)測(cè)AACS的發(fā)生。

TNF-α、白細(xì)胞介素、維生素D和PTH可刺激CatK在破骨細(xì)胞中表達(dá)，并通過E3泛素連接酶CbI和PI3K的相互作用來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞CatK的分泌[28]。Bolignano D等[19]發(fā)現(xiàn)85例維持血液透析患者的CatK與PTH、CRP獨(dú)立正相關(guān)。研究表明[27]，約30%～50%的腹膜透析患者的CRP升高。血液透析患者的CRP與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，提示持續(xù)性微炎狀態(tài)對(duì)骨轉(zhuǎn)換起到負(fù)面作用[29]。本研究中，CAPD患者CatK水平與CRP獨(dú)立正相關(guān)，雖然相關(guān)系數(shù)低（r=0.259），但也提示CAPD患者存在微炎癥狀態(tài)時(shí)，炎癥因子促進(jìn)CatK的合成和釋放，這與在血液透析患者中觀察的結(jié)果一致[30]。由此，推測(cè)終末期腎病接受腎替代治療的患者，血液中CatK水平的變化可能反映其體內(nèi)“礦物質(zhì)骨病-炎癥-心血管疾病”之間的聯(lián)系。

本研究中CatK預(yù)測(cè)CAPD患者PTH未達(dá)標(biāo)患者的AUC為0.77（95%CI：0.67～0.86，P＜0.05），當(dāng)CatK截點(diǎn)值為865.56 pg/ml時(shí)，CatK預(yù)測(cè)PTH超標(biāo)的靈敏度為71.90%，特異性為70.73%。KDIGO指南指出慢性腎臟病患者PTH控制到正常范圍的2～9倍為達(dá)標(biāo)。因此，本研究將CAPD患者PTH水平高于608.58 pg/ml納入PTH未達(dá)標(biāo)組，135.24 pg/ml≤PTH≤608.58 pg/ml的患者納入PTH達(dá)標(biāo)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)28.1%的PTH未達(dá)患者的血清CatK水平高于PTH達(dá)標(biāo)患者；CatK水平超過閾值865.56 pg/ml時(shí)，能較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者PTH達(dá)標(biāo)狀態(tài)。因此，推測(cè)CatK可能作為預(yù)測(cè)CAPD患者骨礦物質(zhì)代謝的生物標(biāo)志物。

本研究存在一定局限性。首先，本研究樣本量小，對(duì)象來源單一，無法排除選擇偏倚。其次，只選擇部分骨代謝標(biāo)志物、炎癥因子作為研究指標(biāo)，缺乏關(guān)于骨密度、組織學(xué)數(shù)據(jù)等其它骨礦物質(zhì)代謝指標(biāo)。今后將擴(kuò)大檢測(cè)樣本，納入骨活檢和甲狀旁腺組織中CatK含量等，對(duì)比CatK在預(yù)測(cè)血液透析和腹膜透析患者的骨礦物質(zhì)代謝異常的應(yīng)用價(jià)值。

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收稿日期：2024-02-27；修回日期：2024-03-28

編輯/成森