62例不明原因肝內(nèi)膽汁淤積的病因譜、臨床特征及基因突變分析

摘要：目的回顧性分析62例不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者的病史、病理結(jié)果、基因測序結(jié)果，了解其病因、臨床特征，以及全外顯子組測序（WES）對該類疾病的診斷價值。方法回顧性分析2017年1月—2023年12月因不明原因肝功能異常于南京市第二醫(yī)院行WES的480例患者的臨床資料，并根據(jù)患者的實驗室資料篩選出不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者62例，通過影像學(xué)資料、病理表現(xiàn)及基因測序明確診斷。分析不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者的人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、病因譜和基因譜。結(jié)果納入患者中男35例，女27例，中位年齡42（7～77）歲。通過WES明確診斷21例（33.87%），其中家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥占比最高（52.38%，11/21）；通過WES排除遺傳代謝相關(guān)疾病共34例，占比最高的為藥物性肝損傷和膿毒癥肝損傷（55.88%，19/34），原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎占20.59%（7/34），肝內(nèi)膽管結(jié)石占17.65%（6/34），仍無法明確診斷占11.29%（7/62）。共發(fā)現(xiàn)21個既往未見報道的突變位點。結(jié)論遺傳代謝相關(guān)疾病占不明原因肝內(nèi)膽汁淤積的重要部分。WES對診斷不明原因肝內(nèi)膽汁淤積有重要意義。

關(guān)鍵詞：肝疾??；膽汁淤積，肝內(nèi)；診斷；突變

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81970454）；江蘇省研究生科研與實踐創(chuàng)新計劃項目（KYCX24_2180）

Etiology spectrum，clinical features，and gene mutations of unexplained intrahepatic cholestasis：An analysis of 62 cases

WANG Jialuo，ZHENG Yufeng，XIONG Qingfang，YANG Yongfeng

Department of Infectious Diseases and Liver Diseases，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicineamp;Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China

Corresponding author：YANG Yongfeng，yangyongfeng@njucm.edu.cn（ORCID：0000-0002-0942-4833）

Abstract：Objective To investigate the etiology and clinical features of intrahepatic cholestasis and the diagnostic value of whole exome sequencing（WES）through a retrospective analysis of the medical history，pathological results，and gene sequencing data of 62 patients with unexplained intrahepatic cholestasis.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 480 patients who underwent WES due to unexplained liver function abnormalities in Nanjing Second Hospital from January 2017 to"December 2023，among whom 62 patients with unexplained intrahepatic cholestasis were selected based on laboratory data，and a confirmed diagnosis was made based on imaging data，pathological findings，and gene sequencing data.The patients with unexplained intrahepatic cholestasis were analyzed in terms of demographic features，clinical manifestation，etiology spectrum，and genetic profile.Results A total of 62 patients with unexplained intrahepatic cholestasis were included，among whom there were 35 male patients and 27 female patients，with a median age of 42（7—77）years.WES was used to make a definite diagnosis in 21 patients（33.87%），among whom the patients with familial intrahepatic cholestasis accounted for the highest proportion of 52.38%（11/21）；genetic metabolic disorders were excluded by WES in 34 patients，with drug-induced liver injury and sepsis-associated liver injury accounting for the highest proportion of 55.88%（19/34），followed by primary biliary cholangitis and primary sclerosing cholangitis accounting for 20.59%（7/34）and intrahepatic bile duct stones accounting for 17.65%（6/34），while the patients with a lack of confirmed diagnosis accounted for 11.29%（7/62）.A total of 21 novel mutation sites which were not reported in previous articles were identified in this study.Conclusion Genetic metabolic disorders constitute a significant proportion of unexplained intrahepatic cholestasis，and WES plays a crucial role in the diagnosis of unexplained intrahepatic cholestasis.

Key words：Liver Diseases；Cholestasis，Intrahepatic；Diagnosis；Mutation

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81970454）；The Graduate Research and Practice Innovation Program Project of Jiangsu Province（KYCX24_2180）

膽汁淤積是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理狀態(tài)。根據(jù)其發(fā)生部位可分為肝外膽汁淤積和肝內(nèi)膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積病因主要有感染性、免疫性、藥物和（或）毒物損傷性、遺傳代謝疾病等，病因的確認(rèn)常有賴于肝臟病理和基因檢測［1］。早期歐洲開展一項納入2 520例患者的多中心研究顯示，初次診斷的慢性肝病患者中35%出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積［2］。肝內(nèi)膽汁淤積在慢性肝病中發(fā)生占比高，因此認(rèn)識該類疾病的臨床表現(xiàn)、病因構(gòu)成，有助于明確診斷，并施以相應(yīng)的治療。

全外顯子組測序（whole-exome sequencing，WES）是針對人基因組中的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域進行測序，原理是利用目標(biāo)序列捕獲技術(shù)將基因組的全部外顯子區(qū)域DNA捕獲并靶向富集后進行高通量測序以發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)遺傳變異，雖然外顯子區(qū)域在人類全基因組中僅占1%～1.5%［3］，但是目前一致認(rèn)為大部分功能變異都潛藏在外顯子中［4］。本研究通過對不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者的全外顯子基因測序結(jié)果進行分析，以期明確此類不明原因肝病的病因譜、臨床特征及基因譜，并以了解不明原因肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程。

1資料與方法

1.1研究對象2017年1月—2023年12月因不明原因肝病于本院就診并進行全外顯子基因測序的患者共480例。并根據(jù)患者的實驗室資料篩選出不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者62例。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲肝病學(xué)會膽汁淤積性肝病治療臨床實踐指南：ALP水平升高至正常值上限1.5倍以上，GGT水平升高至正常值上限3倍以上［5］，和（或）總膽紅素水平升高；（2）ALP水平升高至正常值上限1.5倍以上，GGT水平正常，疑似進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）1型、2型及良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在膽管影像學(xué)上存在明顯膽管堵塞的患者；（2）由病毒性肝炎、EB病毒、巨細胞病毒、腫瘤等引起的膽汁淤積癥。不明原因肝內(nèi)膽汁淤積指患者在常規(guī)無創(chuàng)檢查（包括影像、自身抗體、免疫球蛋白、生化檢查、銅藍蛋白檢查等）和肝組織病理檢查后，仍不能明確病因。本研究中病因診斷嚴(yán)格根據(jù)疾病的指南共識及最新研究進展。若無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則根據(jù)全外顯子基因測序報告，結(jié)合臨床資料進行綜合分析診斷。

1.3方法血清生物化學(xué)、病毒血清學(xué)檢查；白細胞、紅細胞、血紅蛋白、直接抗人球蛋白試驗、紅細胞滲透脆性試驗、血紅蛋白電泳等均采用南京市第二醫(yī)院檢驗科標(biāo)準(zhǔn)；腹部影像學(xué)檢查包括電子計算機斷層掃描、磁共振或彩色多普勒超聲中至少1項；全外顯子基因檢測：基因組DNA由EDTA抗凝的外周靜脈血細胞獲得，使用超聲波儀對DNA樣品進行片段化處理，對片段化處理后的雙鏈末端進行修復(fù)，純化后完成DNA文庫的制備，經(jīng)過雜交捕獲和擴增后將檢測合格的文庫上機測序，最后應(yīng)用GATK軟件、ANNOVAR軟件分析變異信息并注釋。肝組織活檢：常規(guī)肝組織針刺活檢，取長1.5～2.0 cm，直徑0.1～0.2 cm肝組織，10%福爾馬林固定、乙醇脫水、石蠟包埋、HE染色。病理切片由臨床醫(yī)生和病理醫(yī)師共同讀片判定。采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（最小值～最大值）表示。

2結(jié)果

2.1一般資料本研究納入進行全外顯子基因檢測的不明原因膽汁淤積性肝病患者共62例。其中，男35例（56.45%），女27例（43.55%）。中位年齡42（7～77）歲。

2.2臨床表現(xiàn)患者30.65%（19/62）表現(xiàn)黃疸，25.81%（16/62）表現(xiàn)乏力、納差，20.97%（13/62）表現(xiàn)腹痛、腹脹，12.90%（8/62）有明顯瘙癢表現(xiàn)，4.84%（3/62）表現(xiàn)為惡心嘔吐和水腫，19.35%（12/62）僅表現(xiàn)為肝功能異常。

2.3病因構(gòu)成參照全外顯子基因測序結(jié)果報告，結(jié)合臨床資料作出診斷，62例表現(xiàn)為不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者中通過WES明確診斷的有21例（33.87%），其中家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥占比最高52.38%（11/21）；其余41例（66.13%）未檢測到相關(guān)突變基因，回溯病史可明確診斷34例，其中占比較高的為藥物/毒物性肝損傷和膿毒癥肝損傷，共占55.88%（19/34），原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）共占20.59%（7/34），肝內(nèi)膽管結(jié)石占17.65%（6/34）；最終仍無法明確診斷的有7例（11.29%）。62例不明原因肝內(nèi)膽汁淤積病例的最終病因構(gòu)成和臨床特征詳見表1。

2.4不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者的基因檢測結(jié)果在21例通過WES檢測明確診斷的患者中，共發(fā)現(xiàn)21個新發(fā)突變位點，基因突變信息見表2，其中有1例為片段缺失而非點突變（wes［hg19］chr17q12（34587248-36104885）X1 1.5Mb缺失致?。?，未列入表中。

2.5不明原因肝內(nèi)膽汁淤積患者的病理表現(xiàn)肝內(nèi)膽

汁淤積中常見的病理表現(xiàn)有：毛細膽管淤膽（常見于DILI、BRIC、ICP）、細膽管淤膽（常見于膿毒癥肝損傷）、膽汁淤積性肝炎（常見于DILI）、膽管損傷（常見于PBC、PSC）、膽管板畸形［常見于先天性肝纖維化（congenital hepatic fibrosis，CHF）］。肝臟組織學(xué)表現(xiàn)見圖1、表3。

3討論

肝內(nèi)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)輕重不一，病因各異，明確診斷仍是臨床較為棘手的問題。本研究旨在分析不明原因肝內(nèi)膽汁淤積的病因、臨床特征，以及了解WES在明確病因診斷中的作用，以期提高臨床醫(yī)師對該類疾病的認(rèn)識。

本研究通過對62例不明原因肝內(nèi)膽汁淤積行WES的患者進行分析，通過WES明確診斷為遺傳代謝性相關(guān)肝病21例，其中占比最高的為家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥，其次為PKD、ALGS、Wilson病、ICP、PLD、17q12微缺失綜合征。

PFIC是一種常染色體隱性遺傳的膽汁淤積性肝?。?-7］，而PFIC-3與PFIC-1/2不同，PFIC-3好發(fā)于青少年或成年人［8］，因PFIC-3缺乏特異的臨床表現(xiàn)與體征，明確診斷依賴于ABCB4基因檢測。本研究9例PFIC患者年齡最大54歲，最小18歲，臨床表現(xiàn)為慢性膽汁淤積，肝臟病理均有匯管區(qū)膽管減少或缺失的表現(xiàn)，ABCB4、ABCB11基因檢測均檢出致病性突變，其中c.2362Cgt;T（p.Arg788Trp）已有報道［9］，其余變異未見報道，其中1例PFIC-2的c.2081Tgt;A（p.Ile694Asn）已見發(fā)表。BRIC通常被認(rèn)為屬于家族性膽汁淤積癥的一部分，與PFIC相同，BRIC也有不同的亞型，與PFIC相應(yīng)亞型的致病基因相同。但是BRIC的臨床表現(xiàn)與PFIC不盡相同，BRIC常呈特發(fā)性、持續(xù)數(shù)周到數(shù)年不等的膽汁淤積，而后完全消退，預(yù)后良好，通常不會導(dǎo)致肝纖維化［10］。本研究中2例BRIC患者臨床表現(xiàn)為較嚴(yán)重的膽汁淤積癥，均存在明顯的黃疸、嚴(yán)重的皮膚瘙癢；但病理表現(xiàn)炎癥輕微，無纖維化，可見明顯的膽栓形成及3區(qū)為主的淤膽，ABCB11突變均為新發(fā)現(xiàn)突變。ICP是一種發(fā)生于妊娠中晚期的重要產(chǎn)科并發(fā)癥。ICP最初的主要癥狀為發(fā)生在妊娠中晚期（通常在妊娠30周以后）的皮膚瘙癢［11］。國際上對于ICP的實驗室診斷至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，ICP臨床診治和管理指南推薦空腹血清TBA≥10μmol/L或餐后血清TBA≥19μmol/L作為ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。有研究指出ICP可能與ATP8B1基因、ABCB11基因、ABCB4基因和由NR1H4基因編碼的FXR基因變異有關(guān)［13］。本研究中的ICP患者為孕周為28周的產(chǎn)婦，臨床表現(xiàn)為劇烈皮膚瘙癢，行WES發(fā)現(xiàn)ABCB11與ABCB4基因突變ABCB11 c.3084Agt;G（p.Ala1028=）、ABCB11 c.1331Tgt;C（p.Val444Ala）、ABCB4 c.711Agt;T（p.Ile237=）、ABCB4 c.175Cgt;T（p.Leu59=），有文獻指出，ABCB11中常見的p.Val444Ala突變體可增加DILI和ICP的風(fēng)險［14］，因此診斷ICP。ALGS為兒科最常見的遺傳性膽汁淤積癥，是涉及多器官的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/30 000［15］。ALGS臨床表現(xiàn)較為特異，累及多系統(tǒng)。實驗室檢查常表現(xiàn)為ALP、GGT升高，GGT升高更為明顯。75%～90%患者肝臟病理組織學(xué)表現(xiàn)為膽管缺失。其致病基因大多數(shù)為JAG1基因突變，少數(shù)為NOTCH2基因突變［15］，本研究2例ALGS患者，分別為12歲、19歲，臨床表現(xiàn)符合診斷，肝穿病理均表現(xiàn)為多個匯管區(qū)膽管缺失。WES結(jié)果顯示兩者均為JAG1基因突變，可明確診斷。其中c.254_258dup（p.Thr87fs）為新發(fā)現(xiàn)的突變位點，另一突變位點在中國ALGS患者中已有報道［16］。Wilson病是一種由ATP7B基因突變引起的銅代謝常染色體隱性遺傳病。全球范圍內(nèi)ATP7B基因突變攜帶率為1/90，Wilson病患病率約0.25/10 000～4/10 000［17］。Wilson病的肝病表現(xiàn)缺乏特異性，如角膜K-F環(huán)、血清銅降低與肝銅沉積也可繼發(fā)于其他慢性膽汁淤積性肝?。?8］，因此臨床表現(xiàn)為膽汁淤積的Wilson病診斷的明確仍需要ATP7B基因檢測。本研究中2例Wilson病患者根據(jù)指南明確診斷［17］，分別為12歲與15歲，其中1例臨床表現(xiàn)較重，出現(xiàn)明顯黃疸、雙下肢水腫等肝硬化表現(xiàn)，另一例則無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為GGT與ALP水平升高，ATP7B基因檢測所檢出的c.3316Ggt;A（p.Val1106lle）、c.3809Agt;G（p.Asn1270Ser）、c.2621Cgt;T（p.Ala874Val）已有報道，余為新發(fā)現(xiàn)突變。PKD常與CHF共存，肝臟病理活檢存在膽管板畸形的重要病理特征，CHF發(fā)病機制仍不清楚［19］。本研究中PKD患者臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹等消化道癥狀，腎臟超聲影像學(xué)表現(xiàn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［20］，肝穿病理提示膽管板畸形，進一步行WES檢出PKHD1和PKD1基因突變，明確診斷。PLD是一種常染色體顯性遺傳疾病，主要特點是膽管上皮細胞的過度生長，表現(xiàn)為肝實質(zhì)多個彌散分布的囊性病變，常與成人多囊腎伴發(fā)［21］，有文獻指出ALG8基因編碼的蛋白突變可通過損害多囊蛋白-1的翻譯后修飾和轉(zhuǎn)運至細胞膜，從而可以改變囊性疾病的嚴(yán)重程度［22］。本研究中該患者為中年女性，反復(fù)肝功能異常7年余，否認(rèn)用藥史、飲酒史等，肝炎全套檢測陰性，超聲影像僅發(fā)現(xiàn)數(shù)個肝臟囊腫，行肝穿為基本正常肝組織，遂行WES發(fā)現(xiàn)ALG8基因突變，RDDC數(shù)據(jù)庫預(yù)測為致病突變，考慮PLD。17q12微缺失綜合征（17q12 Microdeletion syndrome）與腎囊腫、青少年起病的成人型糖尿病有關(guān)，有文獻報道17q12微缺失綜合征患兒肝臟病理活檢存在膽管缺失和膽汁淤積，眼科檢查存在角膜后胚胎環(huán)，呈現(xiàn)ALGS表現(xiàn)［23］。本研究中患者臨床表現(xiàn)為乏力、納差、黃疸，膽系酶升高，WES檢出17q12區(qū)域1.5Mb缺失，明確診斷為17q12微缺失綜合征。

41例未檢測到突變基因的患者，回溯病史可明確診斷34例，仍有7例無法明確診斷。確診的疾病中主要為DILI、膿毒癥肝損傷、自身免疫性肝病、肝內(nèi)膽管結(jié)石。WES在診斷程序中起到了排除遺傳相關(guān)膽汁淤積的作用。

本研究中的DILI患者的明確診斷參照《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》［24］。10例膿毒癥肝損傷患者臨床可明確存在感染，肝臟病理發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)周圍細膽管淤膽，提示膿毒癥肝損傷，感染控制后持續(xù)黃疸或膽系酶高，經(jīng)WES排除遺傳代謝相關(guān)肝病可確診。本研究中的4例PBC病例為不典型PBC，病理表現(xiàn)均存在膽管減少或膽管損傷，但其中1例肝臟病理學(xué)表現(xiàn)存在不符合病程的毛細膽管淤膽，2例存在間接膽紅素升高，1例影像學(xué)表現(xiàn)存在多個肝囊腫，遂行WES明確是否存在其他遺傳代謝相關(guān)肝病。本研究中3例PSC患者臨床表現(xiàn)為膽汁淤積，均存在腹痛、腹脹、乏力等癥狀，但影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)膽管系統(tǒng)多灶性狹窄、節(jié)段性擴張、串珠樣改變及枯樹枝樣改變，肝臟病理表現(xiàn)小葉間膽管基底膜增厚，但未見“洋蔥皮樣”膽管周圍纖維化改變，遂行WES排除遺傳代謝相關(guān)疾病，其在后續(xù)隨訪中明確診斷為PSC。肝膽管結(jié)石病特指始發(fā)于肝內(nèi)膽管系統(tǒng)的結(jié)石。因單一的檢查常不能獲得全面的診斷，往往需要一種以上的影像學(xué)檢查相互印證才能達到正確診斷的目的［25］。遂在行侵入性檢查之前先行WES排除是否存在遺傳代謝相關(guān)肝病，后續(xù)行侵入性檢查明確為肝內(nèi)膽管結(jié)石。本研究中也發(fā)現(xiàn)2例可能由血管相關(guān)肝病引起的肝內(nèi)膽汁淤積，本研究中Abernethy畸形及Budd-Chiari綜合征由影像學(xué)確診，既往有個案報道其臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)為膽汁淤積［26-27］。

本研究中仍有7例無法明確診斷，可能有以下原因：（1）臨床病史不完善，既往史未明確；（2）突變發(fā)生在WES未檢測到的區(qū)域（一項對882個家庭隊列進行基因測序的研究顯示，全外顯子仍有8%的漏診率［28］）；（3）大部分患者未行家系分析，家系分析有助于幫助患者確定是否遺傳家族某些疾病的風(fēng)險。

綜上，不明原因膽汁淤積病因復(fù)雜，遺傳代謝相關(guān)肝病是不明原因膽汁淤積性肝病的重要組成部分，診斷思路可參考圖2。不明原因肝內(nèi)膽汁淤積性臨床表現(xiàn)類似，病理表現(xiàn)不盡相似，明確診斷仍是一大難題，WES對遺傳代謝相關(guān)肝病的診斷非常關(guān)鍵。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2024年8月9日經(jīng)由南京市第二醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2024-LS-ky-067。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王嘉洛負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；鄭玉鳳負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及分析；熊清芳負(fù)責(zé)論文修改；楊永峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-07-09；錄用日期：2024-09-23

本文編輯：王亞南