LCZ696對HFrEF及HFmrEF合并心房顫動患者心臟保護(hù)作用的臨床研究

【摘要】 目的：探討沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）對射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）及射血分?jǐn)?shù)輕度降低型心力衰竭（HFmrEF）合并心房顫動患者心臟保護(hù)作用。方法：以2021年10月—2022年9月經(jīng)湛江中心人民醫(yī)院收治的HFrEF及HFmrEF合并心房顫動患者80例為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組，觀察組按心力衰竭類型分為兩個亞組：HFrEF組及HFmrEF組，按照心力衰竭指南及心房顫動指南，根據(jù)患者的具體情況予以利尿劑、β-受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛、伊伐布雷定、華法林或利伐沙班等常規(guī)治療，對照組予常規(guī)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以LCZ696口服治療。比較兩組及觀察組亞組臨床療效、心臟功能[6分鐘步行試驗（6MWT）、心肌標(biāo)志物N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心房容積指數(shù)（LAVI）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）]，并統(tǒng)計心血管事件發(fā)生率。結(jié)果：與對照組相比，觀察組總有效率較高（95.00% vs 80.00%）（Plt;0.05），且HFrEF組、HFmrEF組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療前6MWT、NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEF、LVEDD及LVESD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組6MWT、LVEF均升高，NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEDD及LVESD均降低，觀察組6MWT、LVEF均高于對照組，NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEDD及LVESD均低于對照組（Plt;0.05）。觀察組兩亞組治療后6MWT、LVEF均高于治療前，NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEDD及LVESD均低于治療前，且HFrEF組6MWT、LVEF升高幅度均高于HFmrEF組，NT-proBNP下降幅度高于HFmrEF組（Plt;0.05）；兩組及觀察組亞組心血管事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：HFrEF及HFmrEF合并心房顫動患者應(yīng)用LCZ696治療均可獲有較佳效果，并保護(hù)心臟功能，且心血管事件較少。其中，主要獲益人群為HFrEF合并心房顫動患者，至于HFmrEF合并心房顫動患者應(yīng)用LCZ696治療有待進(jìn)一步規(guī)范。

【關(guān)鍵詞】 心力衰竭 射血分?jǐn)?shù) 沙庫巴曲纈沙坦 心臟功能

Clinical Study on Cardioprotective Effect of LCZ696 on HFrEF and HFmrEF Patients with Atrial Fibrillation/CHEN Xusong， JIAN Chunyan， PENG Changdi， LI Shanyue， WU Yifan. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： 024-030

[Abstract] Objective： To investigate the cardioprotective effect of Sacubitril Valsartan （LCZ696） on heart failure with reduced ejection fraction （HFrEF） and heart failurewith mid-range ejection fraction （HFmrEF） combined with atrial fibrillation. Method： A total of 80 patients with HFrEF and HFmrEF combined with atrial fibrillation admitted to Zhanjiang Central People's Hospital from October 2021 to September 2022 were selected as the study objects， and were divided into control group and observation group according to random number table method. The observation group was divided into two subgroups according to the type of heart failure： HFrEF group and HFmrEF group. Patients were given diuretics， β-blockers， aldosterone receptor antagonists， Digoxin， Ivabradine Hydrochlorid， Warfarin or Rivaroxaban according to the specific conditions of patients follow the guidelines for heart failure and atrial fibrillation， the control group was given conventional ACEI or ARB， and the experimental group was given LCZ696 oral therapy on the basis of conventional treatment. The clinical efficacy and cardiac function [6 min walk test （6MWT）， myocardial marker N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， left atrial diameter （LAD）， left atrial volume index （LAVI）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and left ventricular end-systolic diameter （LVESD）] of the two groups and subgroups of observation group were compared， and the incidence of cardiovascular events were calculated. Result： Compared with the control group， the total effective rate of observation group was higher （95.00% vs 80.00%） （Plt;0.05）， and there was no statistical significance in the total effective rate of HFrEF group and HFmrEF group （Pgt;0.05）. There were no significant differences in 6MWT， NT-proBNP， LAD， LAVI， LVEF， LVEDD and LVESD between the two groups before treatment （Pgt;0.05）. After treatment， 6MWT and LVEF of two groups were increased， while NT-proBNP， LAD， LAVI， LVEDD and LVESD were decreased， the 6MWT and LVEF of the observation group were higher than those of the control group， and the NT-proBNP， LAD， LAVI， LVEDD and LVESD of the observation group were lower than those of the control group （Plt;0.05）. After treatment， 6MWT and LVEF in both subgroups of observation group were higher than those before treatment， NT-proBNP， LAD， LAVI， LVEDD and LVESD were lower than those before treatment， and the increase of 6MWT and LVEF in HFrEF group was higher than those in HFmrEF group， and the decrease of NT-proBNP was higher than that in HFmrEF group （Plt;0.05）. There were no significant differences in the incidence of cardiovascular events between the two groups and subgroups of observation group （Pgt;0.05）. Conclusion： Patients with HFrEF and HFmrEF complicated with atrial fibrillation can obtain better results with LCZ696 treatment， protect heart function， and have fewer cardiovascular events. Among them， the main benefit group is HFrEF patients with atrial fibrillation， as for HFmrEF patients with atrial fibrillation， the application of LCZ696 treatment needs to be further standardized.

[Key words] Heart failure Ejection fraction Sacubitril Valsartan Cardiac function

First-author's address： Cardiology Department Ⅱ， Zhanjiang Central People's Hospital， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.006

心力衰竭指各類心臟疾病終末階段誘發(fā)心臟結(jié)構(gòu)及功能異常，并出現(xiàn)運動耐力下降、呼吸困難等癥狀及體征的一類復(fù)雜臨床綜合征，是導(dǎo)致死亡主要原因之一[1]。全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)表明，全球心力衰竭病例超6 430萬，尤以中國及印度病例最多，占比依次為29.9%、16.6%[2]。根據(jù)國內(nèi)心血管健康與疾病報告顯示，我國心力衰竭病例為860萬[3]。因心力衰竭與心房顫動存在共同的病理生理機制，兩者互為因果，故心力衰竭合并心房顫動情形多見，有研究指出，逾一半心力衰竭患者伴有心房顫動，且在人口老齡化背景下，近些年心力衰竭合并心房顫動患者呈逐步增加態(tài)勢，可增加卒中、再住院及全因死亡率風(fēng)險[4]。但目前針對心力衰竭合并心房顫動治療臨床藥物選擇有限，原因在于心力衰竭患者普遍對抗心房顫動藥物不耐受[5]。作為復(fù)方制劑的沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696），可與腦啡肽酶、腎素-血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)直接作用發(fā)揮降低血壓、擴張血管、保護(hù)心臟功能及心肌重構(gòu)逆轉(zhuǎn)作用。自2014年P(guān)ARADIGM-HF研究確立了LCZ696在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）治療價值起[6]，后續(xù)文獻(xiàn)[7-9]的NCT01035255、NCT03066804及NCT04687111多項循證研究LCZ696在不同類型心力衰竭上均表現(xiàn)出明顯益處。對此，國外立場文件對LCZ696適用范圍進(jìn)行規(guī)范[10]，且國內(nèi)《國家心力衰竭指南2023》中明確將LCZ696[屬血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物]與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑一并作為HFrEF的Ⅰ類推薦藥物，至于射血分?jǐn)?shù)輕度降低型心力衰竭（HFmrEF）應(yīng)用LCZ696則提高至Ⅱb類推薦[11]。且近些年來研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696在治療心房顫動具有一定益處[12-13]，但多為個案報道及回顧性隊列研究?；诖?，本文旨在探討LCZ696在心力衰竭合并心房顫動患者的臨床價值，并進(jìn)一步分析其在HFrEF、HFmrEF合并心房顫動患者的實際效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2021年10月—2022年9月經(jīng)湛江中心人民醫(yī)院收治的HFrEF及HFmrEF合并心房顫動患者80例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》中HFrEF[存在典型臨床癥狀和/或體征，且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）lt;40%]及HFmrEF標(biāo)準(zhǔn)（存在典型臨床癥狀和/或體征，LVEF 40%～49%，且左心室肥厚和/或左心房擴大及心臟舒張功能異常滿足1項）[14]；（2）同時滿足《心房顫動基層診療指南（2019年）》中心房顫動診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要為心電圖檢查表現(xiàn)為不規(guī)則f波取代消失P波，且RR間期絕對不規(guī)則[15]；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究藥物過敏；（2）既往存在血管性水腫；（3）雙腎重度動脈狹窄，腎小球濾過率（eGFR）lt;30 mL/（min·1.73 m2）；（4）血鉀gt;5.4 mmol/L；（5）肝功能重度異常；（6）近期急性腦血管病發(fā)作；（7）合并惡性腫瘤。按隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組，各40例，觀察組按心力衰竭類型分為HFrEF組（n=20）及HFmrEF組（n=20）。本研究已通過湛江中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。患者及家屬對研究知情同意。

1.2 方法

依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》及《心房顫動基層診療指南（2019年）》意見，根據(jù)患者的具體情況予以利尿劑、β-受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛、伊伐布雷定、華法林或利伐沙班等常規(guī)治療，對照組予常規(guī)ACEI或ARB。且治療期間注意低鹽飲食，保持充足睡眠，適度進(jìn)行運動訓(xùn)練。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組初始應(yīng)用25 mg或50 mg（依據(jù)血壓情況個體選擇）沙庫巴曲纈沙坦鈉片[生產(chǎn)廠家：Novartis Farma S.p.A，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20170362，規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）]口服，每12小時1次，依據(jù)患者耐受情況酌情增加劑量，最高限劑量200 mg/次，每12小時1次。其中，既往患者若長期服用ACEI類藥物，應(yīng)在停藥36 h后方可使用LCZ696。兩組均進(jìn)行為期1年治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組及觀察組亞組臨床療效、心臟功能及心血管事件發(fā)生率。監(jiān)測時點：治療前、治療1年后。其中，（1）臨床療效：以心力衰竭癥狀徹底消失，心功能分級改善2級或以上，且心房顫動轉(zhuǎn)為竇性心律為顯效；心力衰竭癥狀有所緩解，心功能分級改善1級，心房顫動有所改善，但未至竇性心律標(biāo)準(zhǔn)為有效；反之為無效，總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）心臟功能：以6分鐘步行試驗（6MWT）、心肌標(biāo)志物N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心房容積指數(shù)（LAVI）、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）等指標(biāo)綜合評定，NT-proBNP測定應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），心結(jié)構(gòu)功能指標(biāo)測定應(yīng)用心臟彩色多普勒超聲檢查。（3）心血管事件發(fā)生率：主要為急性心力衰竭發(fā)作、惡性心律失常及猝死等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件作統(tǒng)計處理，以（x±s）表示符合正態(tài)分布的計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以率（%）表示計數(shù)資料，行字2檢驗或校正字2檢驗或Fisher確切概率精確法。若Plt;0.05，視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組及觀察組亞組基線資料比較

兩組及觀察組亞組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1、表2。

2.2 兩組及觀察組亞組臨床療效比較

與對照組相比，觀察組總有效率較高（95.00% vs 80.00%）（字2=4.114，P=0.043），且HFrEF組、HFmrEF

組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=2.105，P=0.147），見表3、表4。

2.3 兩組及觀察組亞組心臟功能比較

兩組治療前6MWT、NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEF、LVEDD及LVESD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組6MWT、LVEF均升高，NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEDD及LVESD均降低，觀察組6MWT、LVEF均高于對照組，NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEDD及LVESD均低于對照組（Plt;0.05）。觀察組兩亞組治療后6MWT、LVEF均高于治療前，NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEDD及LVESD均低于治療前，且HFrEF組6MWT、LVEF升高幅度均高于HFmrEF組，NT-proBNP下降幅度高于HFmrEF組（Plt;0.05）。見表5、表6。

2.4 兩組及觀察組亞組心血管事件發(fā)生率比較

兩組心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.000，P=1.000）。觀察組亞組心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000）。見表7、表8。

3 討論

心力衰竭與心房顫動通常共存，且互為因果，相互促進(jìn)致使病情進(jìn)一步惡化，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后不良[16]。共同病理生理機制如下：（1）心力衰竭發(fā)生后，因心房體積增大，心房充盈壓增加，可影響鈣離子調(diào)控，進(jìn)而損害心房組織正常電生理功能誘發(fā)心房重構(gòu)，最終可導(dǎo)致心房顫動發(fā)生[17]；（2）心房顫動發(fā)生后，可導(dǎo)致心房擴大、功能損害及心房纖維化等一系列異常反應(yīng)，進(jìn)而增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險。截至目前，關(guān)于心力衰竭合并心房顫動尚無特異性治療方案，除應(yīng)用ACEI、ARB等常規(guī)抗心力衰竭基礎(chǔ)治療方案外，通常配合華法林抗凝及β受體阻滯劑或地高辛控制心率治療，但以上藥物所獲療效及預(yù)后均不甚理想，有一定局限，需要探索更為可靠且有效治療方案[18]。

LCZ696是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲及血管緊張Ⅱ拮抗劑纈沙坦組成的復(fù)方制劑，可直接作用于腦啡肽酶、腎素-血管緊張素兩個系統(tǒng)，前者主要通過結(jié)合沙庫巴曲代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657對腦啡肽酶肽、利鈉肽等活性肽產(chǎn)生抑制，進(jìn)而擴張血管，降低血壓，并使心肌功能改善，后者可阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1）發(fā)揮心血管及腎臟藥理作用，有助于收縮血管并改善心功能[19]?，F(xiàn)有充足證據(jù)表明，LCZ696在HFrEF及HFmrEF患者中具有益處，譬如Cunningham等[20]研究證實LCZ696可降低HFrEF患者的NT-proBNP水平。且在文獻(xiàn)[21]NCT01920711試驗研究表明，LCZ696適應(yīng)證有所拓寬，已延伸至HFmrEF人群，在降低心血管死亡率及心力衰竭再住院率方面有一定益處。此外，由于LCZ696藥理特性可能還有助于心房顫動治療，由一項回顧性隊列研究顯示，應(yīng)用LCZ696[HR：0.35，95%CI（0.14，0.91）]可使心房顫動無效電復(fù)律發(fā)生率顯著降低[22]。但關(guān)于HFrEF及HFmrEF合并心房顫動是否可應(yīng)用LCZ696存在一定爭議。由本文結(jié)果顯示：相比于對照組，觀察組總有效率較高，但亞組間未體現(xiàn)差異。提示LCZ696用于HFrEF及HFmrEF心力衰竭合并心房顫動患者治療可獲確切療效。這與孫雨等[23]研究結(jié)論相似。

為進(jìn)一步了解LCZ696在HFrEF及HFmrEF心力衰竭合并心房顫動患者具體作用機制，本文通過測定6MWT、心肌標(biāo)志物及心結(jié)構(gòu)功能指標(biāo)3個方面綜合反映心臟功能，由結(jié)果顯示：相比于對照組，觀察組治療后6MWT、LVEF均較高，NT-proBNP、LAD、LAVI、LVEDD及LVESD均較低。由此可知LCZ696有益于HFrEF及HFmrEF合并心房顫動患者心臟功能保護(hù)。究其原因在于LCZ696直接作用于腦啡肽酶系統(tǒng)，進(jìn)而對腦啡肽、B型利鈉肽及C型利鈉肽產(chǎn)生抑制，而上述活性肽均是心房電生理結(jié)構(gòu)重要調(diào)節(jié)劑，由此，激活的腦啡肽酶系統(tǒng)可對心臟結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生保護(hù)。此外，腦啡肽還可拮抗血管緊張素Ⅱ用以抑制心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞肥大及纖維化。進(jìn)而保護(hù)心肌功能[24]。而從亞組中發(fā)現(xiàn)HFrEF組6MWT、LVEF升高幅度均高于HFmrEF組，NT-proBNP下降幅度高于HFmrEF組，提示LCZ696似乎更有利于HFrEF心力衰竭合并心房顫動患者心臟功能保護(hù)。這與Raphael等[25]一項回顧性觀察性研究有一定類似，該研究表明，與HFmrEF相比，LCZ696明顯改善了HFrEF患者的形態(tài)功能重塑參數(shù)（主要為LVEF、NT-proBNP及左心室收縮末期容積）。不過本文并未證實HFmrEF組、HFrEF組心結(jié)構(gòu)功能參數(shù)中LAD、LAVI、LVEDD及LVESD存在差異，與上述研究有一定出入，原因可能與各亞組例數(shù)較小及指標(biāo)差異有關(guān)，有待擴大樣本量作進(jìn)一步研究探索。此外，Mujadzic等[26]研究表明，應(yīng)用LCZ696等ARNI類藥物有望降低心力衰竭患者猝死和室性心律失常的復(fù)合結(jié)局。由本文隨訪1年記錄心血管事件發(fā)生率結(jié)果顯示：兩組及觀察組亞組間心血管事件發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。表明LCZ696與常規(guī)抗心力衰竭及抗心房顫動治療HFrEF及HFmrEF合并心房顫動患者，在降低心血管事件發(fā)生率上并未體現(xiàn)過多益處。這與一項薈萃研究表明，LCZ696有助于降低HFrEF患者死亡率結(jié)論不符[27]。主要原因可能與例數(shù)多少、隨訪時間過短所致。有待擴大樣本量及隨訪時間做進(jìn)一步探索。

綜上所述，HFrEF及HFmrEF合并心房顫動患者應(yīng)用LCZ696治療均可獲有較佳療效，并保護(hù)心臟功能，且心血管事件較少。其中，主要獲益人群為HFrEF合并心房顫動患者，至于HFmrEF合并心房顫動患者應(yīng)用LCZ696治療有待進(jìn)一步規(guī)范。

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（收稿日期：2024-06-28） （本文編輯：何玉勤）