產(chǎn)前診斷中額外標(biāo)記染色體的遺傳學(xué)分析

［摘 要］目的 探討產(chǎn)前診斷標(biāo)本中額外標(biāo)記染色體（SMC）的檢出率、遺傳物質(zhì)及來源、妊娠結(jié)局等，為產(chǎn)前診斷工作中SMC的遺傳咨詢提供參考。方法 回顧性分析2015年1月至2022年6月于貴陽市婦幼保健院優(yōu)生遺傳科行產(chǎn)前診斷的13 640例標(biāo)本，統(tǒng)計(jì)其中經(jīng)細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢測(cè)出SMC病例的產(chǎn)前診斷指征及隨訪妊娠結(jié)局，分析SMC遺傳來源及遺傳學(xué)效應(yīng)。結(jié)果 在13 640例產(chǎn)前診斷樣本中，共檢出16例SMC，總檢出率為1.17‰，其中9例為嵌合體，占56.25%。對(duì)13例孕婦進(jìn)一步行染色體微陣列分析，其中發(fā)現(xiàn)有不同染色體片段的重復(fù)與缺失11例，結(jié)果未見異常2例；對(duì)11例行親本驗(yàn)證，其中新發(fā)變異8例。成功隨訪15例妊娠結(jié)局，其中終止妊娠10例，孕27周早產(chǎn)后夭折1例，繼續(xù)妊娠至生產(chǎn)4例，后期隨訪語言發(fā)育遲緩1例，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩1例，其余良好。結(jié)論 SMC引起的臨床后果差異很大，需要結(jié)合細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)確定SMC的遺傳物質(zhì)及嵌合程度，以明確其致病性及可能引起的臨床表型，為產(chǎn)前診斷提供準(zhǔn)確有效地遺傳咨詢。

［關(guān)鍵詞］標(biāo)記染色體；染色體微陣列分析；產(chǎn)前診斷；遺傳咨詢

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.02.013

［中圖分類號(hào)］R173 ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2025）02-0089-06

Genetic analysis of extra marker chromosomes in prenatal diagnosisZHENG Huiling，YANG Xue，ZHENG Lin，

TANG Daili，HUANG Zhi，TIAN Tian，LI Yuquan

（Department of Eugenics and Genetics，Guiyang Maternal and Child Health Hospital，Guizhou Guiyang 550003，China）

［Abstract］ Objective The purpose of this study is to investigate the detection rate of supernumerary marker chromosomes （SMC） in prenatal diagnostic specimens，as well as their genetic material and origin，and the pregnancy outcome. The results will provide a reference for genetic counseling of SMC in prenatal diagnostic work. Methods A retrospective analysis was conducted on 13 640 prenatal diagnostic specimens collected at the Department of Eugenics and Genetics，Guiyang Maternal and Child Health Hospital from January 2015 to June 2022. The prenatal diagnostic indications and follow-up pregnancy outcomes of SMC cases detected through cytogenetic and molecular genetic testing were statistically analyzed，along with the genetic origins and genetic effects of SMCs. Results Among the 13 640 prenatal diagnostic samples，16 cases of SMCs were detected，with a total detection rate of 1.17‰. Among these，9 cases （56.25%） were mosaics. Chromosomal microarray analysis （CMA） was performed on 13 pregnant women，revealing duplications and deletions of various chromosomal segments in 11 cases，while no abnormalities were found in 2 cases. Parental verification was conducted for 11 cases，identifying 8 cases as de novo mutations. Follow-up data on 15 pregnancy outcomes showed 10 cases of pregnancy termination，1 case of preterm birth at 27 weeks with neonatal death，and 4 cases of continued pregnancies resulting in live births. Among the live births，delayed language development was observed in 1 case，delayed motor development in another，while the remaining cases showed favorable outcomes. Conclusion The clinical outcomes caused by SMCs vary greatly. It is necessary to utilize cytogenetic and molecular genetic testing techniques to determine the genetic material and mosaicism levels of SMCs，in order to clarify their pathogenicity and potential clinical phenotypes，providing accurate and effective genetic counseling for prenatal diagnosis.

［Key words］ marker chromosome;chromosome microarray analysis;prenatal diagnosis;genetic counseling

額外標(biāo)記染色體（supernumerary marker chromosome，SMC）是指在核型分析中能夠辨認(rèn)，但無法明確其來源和組成特征的除正常染色體外出現(xiàn)的一種不明結(jié)構(gòu)的染色體。SMC產(chǎn)生的臨床表型的差異很大，一般認(rèn)為親本SMC攜帶者表型正常，則胎兒SMC攜帶也無影響。SMC在產(chǎn)前診斷中的新發(fā)突變檢出率估計(jì)為0.072%［1］。預(yù)測(cè)產(chǎn)前診斷的新發(fā)突變SMC的表型取決于其基因組含量、嵌合程度及單親二體（uniparental disomy，UPD）等存在的影響。因此在產(chǎn)前診斷中，SMC的存在對(duì)遺傳咨詢提出了挑戰(zhàn)。但限制產(chǎn)前SMC研究的另一個(gè)原因是缺少對(duì)攜帶者長期的隨訪，因?yàn)橛行┗颊咴诔錾鷷r(shí)表現(xiàn)正常，但不排除在成長過程中出現(xiàn)發(fā)育遲緩和智力缺陷的可能。近年來，新興的分子遺傳學(xué)技術(shù)，如染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技術(shù)聯(lián)合傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)被應(yīng)用于SMC的鑒定，可更加快速且準(zhǔn)確地鑒定其遺傳組成及基因含量。

本研究回顧性分析了2015年至2022年在貴陽市婦幼保健院優(yōu)生遺傳科就診的13 640例產(chǎn)前診斷中檢測(cè)到的16例SMC病例，分析其細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果，總結(jié)其遺傳來源及妊娠結(jié)局，以期更好地了解SMC的基因型-表型關(guān)系，為臨床提供更加科學(xué)的產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢。現(xiàn)報(bào)道如下。

1研究資料與方法

1.1資料來源

2015年1月至2022年6月在貴陽市婦幼保健院遺傳咨詢門診就診，并接受了羊膜腔穿刺術(shù)的孕婦共13 640例；其中發(fā)現(xiàn)了16例SMC胎兒，為確定SMC的遺傳物質(zhì)及來源，13例選擇進(jìn)一步行染色體微陣列芯片檢測(cè)，并召回了11對(duì)夫婦行外周血染色體檢查。

納入標(biāo)準(zhǔn)：至少有以下一項(xiàng)產(chǎn)前診斷指征，高齡孕婦（≥35歲）、血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)、無創(chuàng)性產(chǎn)前檢測(cè)（non-invasive prenatal testing，NIPT）高風(fēng)險(xiǎn)、胎兒超聲異常、不良妊娠史及孕早期不良接觸史等。所有孕婦均有詳細(xì)的病例資料并且術(shù)前檢查合格，排除有穿刺禁忌證孕婦。

本研究獲得貴陽市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021-10號(hào)），所有孕婦及家屬在檢測(cè)前接受了遺傳咨詢及簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1細(xì)胞遺傳學(xué)檢查（染色體核型檢測(cè)）

抽取孕婦羊水及夫婦雙方外周血，按本院實(shí)驗(yàn)室常規(guī)操作進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)、制片、閱片等步驟，顯帶方式包括G/C/N顯帶。雙線至少計(jì)數(shù)20個(gè)分裂相，分析5個(gè)核型，存在異常核型時(shí)增加計(jì)數(shù)量，根據(jù)國際人類細(xì)胞基因組學(xué)命名系統(tǒng)（International System for Human Cytogenetic Nomenclature，ISCN）描述核型。

1.2.2分子遺傳學(xué)檢測(cè)（CMA檢測(cè)）

采用人類基因組DNA提取試劑盒提取基因組DNA，使用CytoScanTM 750K芯片及試劑盒，參考美國Affymetrix公司提供的操作手冊(cè)進(jìn)行全基因擴(kuò)增、標(biāo)記及全基因組掃描等步驟，使用ChAS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確定具有臨床意義的拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）。

1.2.3分子遺傳學(xué)檢測(cè)（母源鑒定）

采用短串聯(lián)重復(fù)序列（short tandem repeat，STR）對(duì)羊水標(biāo)本進(jìn)行母血污染鑒定。

1.2.4資料收集及隨訪

所有病例均在術(shù)后1周、產(chǎn)后半年進(jìn)行電話隨訪，異常病例如繼續(xù)妊娠則進(jìn)行長期跟蹤隨訪。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均為計(jì)數(shù)資料，用百分率（%）或千分率（‰）表示。

2結(jié)果

2.1 SMC病例檢測(cè)結(jié)果的分析

在13 640例產(chǎn)前診斷樣本中共檢測(cè)出SMC病例16例，總檢出率為1.17‰，其中嵌合核型9例（9/16，56.25%）（SMC的嵌合比例在7%～95%之間），3例SMC伴有額外的染色體數(shù)目異常（2例特納綜合征和1例21號(hào)染色體三體病例）。對(duì)13例進(jìn)一步行CMA，其中11例含有致病性CNV，病例信息及檢測(cè)結(jié)果見表1。

2.2產(chǎn)前診斷指征

在檢出的16例SMC胎兒中，按指征數(shù)量分為單項(xiàng)指征組（10例）、兩項(xiàng)指征組（5例）、三項(xiàng)指征組（1例），按單一產(chǎn)前診斷指征研究，其中超聲異常占62.50%（10/16），NIPT高風(fēng)險(xiǎn)占31.25%（5/16），高齡孕婦占25.00%（4/16），血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)占12.50%（2/16），不良妊娠史占12.50%（2/16），見表1。

2.3父母的驗(yàn)證及妊娠結(jié)局

為確定胎兒攜帶的SMC是家族遺傳還是新發(fā)突變，共召回11例行父母來源驗(yàn)證，其中新發(fā)變異8例，來源于母親2例，來源于父親1例。

成功隨訪到15例妊娠結(jié)局，其中10例經(jīng)遺傳咨詢后終止妊娠；1例穿刺后1周流血，于孕27周早產(chǎn)后夭折，外觀未見異常；4例繼續(xù)妊娠至足月分娩，出生后跟蹤隨訪2例自述未見異常，1例隨訪至2歲時(shí)尚不能說話、注意力不集中、有自閉癥傾向，近期隨訪已上小學(xué)，自述未見異常，另1例隨訪至3歲體檢發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，并于后期隨訪時(shí)失訪。具體信息見表1。

3討論

SMC所含遺傳物質(zhì)的不同導(dǎo)致其臨床表型多變，70%的SMC攜帶者無異常表現(xiàn)，很多人可能未進(jìn)行檢測(cè)并不知道SMC的存在，因此表型無異常的攜帶者比例也許更高，而30%可能出現(xiàn)嚴(yán)重智力低下、多發(fā)畸形和生長受限等表現(xiàn)［2］。當(dāng)SMC出現(xiàn)在產(chǎn)前病例中時(shí)，表明胎兒出生時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)臨床表型，因此這對(duì)產(chǎn)前遺傳咨詢具有挑戰(zhàn)性。在評(píng)估SMC攜帶胎兒預(yù)后時(shí)，首要步驟為評(píng)估SMC是新發(fā)突變還是從未受影響或受影響的父母遺傳，其次是判定SMC染色體的起源，并估計(jì)其大小和基因含量。

3.1 SMC的遺傳物質(zhì)及其相關(guān)的特異綜合征

有研究發(fā)現(xiàn)，33.8%的SMC病例與已知的臨床綜合征相關(guān)，在來源不同的染色體和對(duì)應(yīng)的綜合征中，約30%的SMCs來源于15號(hào)染色體，可導(dǎo)致15q11-q13重復(fù)綜合征；約11%與i（12p）相關(guān)，可導(dǎo)致Pallister-Killian綜合征（Pallister-Killian syndrome，PKS）；約10%為der（22）綜合征，又稱Emanuel綜合征（Emanuel syndrome，ES）；約7%為22號(hào)染色體的倒位重復(fù)引起貓眼綜合征；約6%出現(xiàn)于i（18p）綜合征［3］。含常染色質(zhì)的SMC通常與異常表型相關(guān)，而僅含異染色質(zhì)的SMC則傾向于與正常表型相關(guān)。因此，在產(chǎn)前診斷，尤其是在新發(fā)SMC的胎兒中，識(shí)別基因型與表型的相關(guān)性具有挑戰(zhàn)性。常規(guī)染色體核型分析可以檢測(cè)到細(xì)胞中是否存在多余的標(biāo)記染色體，然而，所含的遺傳物質(zhì)并不能通過傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)分辨，一旦檢測(cè)到SMC，進(jìn)一步的分析可能需要通過分子遺傳學(xué)方法來確定其具體的遺傳變異類型和影響范圍，由于CMA能夠檢測(cè)CNV和UPD，目前在產(chǎn)前診斷中得到廣泛應(yīng)用［4］，盡管低比例嵌合、其他不平衡染色體重排的共存及CMA的探針分布會(huì)影響SMC起源和遺傳含量的檢測(cè)，但CMA可以揭示大多數(shù)SMC的起源和遺傳物質(zhì)，其被認(rèn)為是一種強(qiáng)大的診斷工具，可幫助確定SMCs的起源［5］。

3.2 SMC基因型與表型之間的關(guān)系

本研究顯示，例1～例13接受了CMA檢測(cè)，其中例1、例2的CMA結(jié)果正常，這些標(biāo)記可能來源于CMA探針未覆蓋的異染色質(zhì)區(qū)域。例1因羊水過多（羊水最大垂直深度86mm）行產(chǎn)前診斷，核型檢測(cè)結(jié)果為嵌合體，父母核型正常，遺傳咨詢后選擇繼續(xù)妊娠，足月后剖宮產(chǎn)，其出生時(shí)體重2 800g，新生兒評(píng)分正常，隨訪至2歲時(shí)家長自述尚不能講話，有自閉癥傾向，注意力不集中，隨訪至7歲時(shí)已上小學(xué)，學(xué)習(xí)正常，各項(xiàng)體檢正常。例2因第一胎唇裂，本次超聲提示結(jié)構(gòu)異常（門靜脈與左肝靜脈瘺，臍靜脈腹內(nèi)段增寬，右心稍大，胎盤絨毛膜血管瘤可能）就診，核型結(jié)果為47，XN，+mar，標(biāo)記物來源于母親，孕23周穿刺1周后陰道流血，其于27周早產(chǎn)后夭亡，外觀未見明顯異常，無病理尸檢結(jié)果。

本研究有多例具有鏡像復(fù)制基因組區(qū)域的復(fù)發(fā)性SMC（例3～例8），包括i（9p）、i（12p）、idic（15）、i（18p）和idic（22）等。

本研究例3因高齡、NIPT提示9號(hào)染色體數(shù)目增多就診，結(jié)合CMA結(jié)果顯示胎兒羊水核型中標(biāo)記物來源于9號(hào)染色體短臂，核型最終定為i（9p）四體嵌合體，異常核型嵌合比例9%。夫婦核型正常。i（9p）四體的表現(xiàn)和預(yù)后變化很大。癥狀的嚴(yán)重程度主要取決于重復(fù)區(qū)域的大小、嵌合比例和有無組織限制性嵌合。大多數(shù)患者表現(xiàn)出一定程度的智力障礙和發(fā)育遲緩、骨骼異常及面部畸形等［6］。盡管罕見，但也有i（9p）四體嵌合體健康成年臨床表型的病例報(bào)道［7］。例3胎兒因異常核型嵌合比例較低，臨床咨詢后父母選擇了繼續(xù)妊娠，后續(xù)產(chǎn)檢隨診超聲檢查未見異常，生產(chǎn)后拒絕行外周血染色體檢測(cè)，隨訪至4歲已上幼兒園，各項(xiàng)體檢正常。因此，雖然CMA提示為致病性CNVs，仍需要根據(jù)核型的具體情況給予正確的遺傳咨詢，避免不必要的終止妊娠。

本研究例4和例5的CMA提示12號(hào)染色體12p13.33p11.1區(qū)段發(fā)生了拷貝數(shù)重復(fù)，核型顯示標(biāo)記物均為嵌合i（12）（p10），與PKS相關(guān)，在遺傳咨詢后終止妊娠。目前已知所有PKS的病例均為嵌合病例，此類攜帶者的臨床表型包括顱面畸形、皮膚色素異常、肢體畸形、先天性心臟缺陷、先天性膈疝、肌張力減退、智力障礙和癲癇等［8］。有研究顯示PKS產(chǎn)前超聲常表現(xiàn)為羊水過多（50%）及短肢癥（30%）等［9］。本研究顯示，例4孕18周超聲示雙頂徑42mm，股骨長左側(cè)約19mm、右側(cè)約20mm，肱骨長16mm，表現(xiàn)為胎兒股骨發(fā)育遲緩；例5孕24周超聲提示羊水過多（最大深度101mm），胃泡偏小（19×8mm），股骨長33mm（＜-4SD）等，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。Blyth等［10］基于人群的數(shù)據(jù)提示PKS的風(fēng)險(xiǎn)隨著父母年齡的增加而在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加。有研究顯示，高齡父母與PKS之間存在關(guān)聯(lián)［11］。然而，本研究中例4及例5的夫婦年齡均未到高齡，因此高齡與PKS的發(fā)生是否有關(guān)聯(lián)尚未確定。

本研究中例6因高齡、胎兒B超示單臍動(dòng)脈就診，CMA檢測(cè)提示15q11.2-q13.2區(qū)域發(fā)生了四倍重復(fù)，其核型為純合體，推測(cè)該SMC為15號(hào)染色體以長臂q13為斷裂點(diǎn)的等臂雙著絲粒染色體，將導(dǎo)致染色體15q11-q13重復(fù)綜合征（OMIM#608636）。有研究顯示，15q11.2-q13.2微重復(fù)四倍體綜合征的主要臨床表型為智力低下、發(fā)育遲緩、肌張力低下、孤獨(dú)癥和癲癇等［12］。大多數(shù)dic（15）（q12或q13）來自減數(shù)分裂時(shí)的兩條同源染色體，并與妊娠期母體年齡增加有關(guān)。本研究例6的夫婦染色體正常，后續(xù)隨訪失訪，妊娠結(jié)局不詳。

本研究例7因血清學(xué)產(chǎn)前篩查提示21三體臨界高危，NIPT提示18三體高風(fēng)險(xiǎn)就診，超聲檢查未見異常。CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)18號(hào)染色體整個(gè)短臂發(fā)生嵌合性重復(fù)（嵌合比例約20%），該區(qū)域嵌合性重復(fù)一般可導(dǎo)致18p三體嵌合體或18p四體嵌合體。結(jié)合核型該例標(biāo)記物為i（18p），診斷為18p四體嵌合體。18p四體常表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、智力低下、肌張力改變、獨(dú)特面容，以及其他先天異常（OMIM#614290）。經(jīng)遺傳咨詢后孕婦及家屬選擇終止妊娠。

本研究例8因超聲異常（心臟室間隔缺損，右鎖骨下動(dòng)脈迷走，卵圓孔位于正常下限）就診，CMA提示22q11.1q11.21（16888900-18644241）x4，核型為47，XN，+idic（22）（q11.21），父母核型正常，該區(qū)域重復(fù)與“貓眼綜合征（cat-eye syndrome，CES）”相關(guān)，其臨床表現(xiàn)主要包括眼部缺損、肛門閉鎖、先天性心臟缺陷、顱面異常、骨骼缺陷以及臨界至中度智力遲鈍等（OMIM#115470）。經(jīng)遺傳咨詢后終止妊娠。

本研究例9超聲表現(xiàn)為軸后多趾畸形，第五趾趾骨發(fā)育不全，CMA檢測(cè)結(jié)果為13q31.3q34x2-3，核型提示SMC的嵌合比例為21%。13q三體的臨床表型包括面部分裂、多指畸形、癲癇發(fā)作、眼睛異常、耳聾、血管瘤和心臟缺陷等。有研究顯示，相較于其他染色體，13q至少有13q21、13q31、13q32等3個(gè)反轉(zhuǎn)斷點(diǎn)，有著更高的生成新著絲粒的傾向［13］。結(jié)合核型及CMA檢測(cè)結(jié)果，查閱文獻(xiàn)報(bào)道［14］推測(cè)該標(biāo)記物可能為產(chǎn)生了新著絲粒的13q31.3q34的倒位重復(fù)。胎兒雙親未驗(yàn)證遺傳來源，遺傳咨詢后終止妊娠。

本研究例10產(chǎn)前診斷指征為NIPT提示22號(hào)染色體數(shù)目增多、高齡及不良孕產(chǎn)史。CMA提示11號(hào)染色體q23.3q25和22號(hào)染色體q11.11q11.21區(qū)域重復(fù)，與“ES”相關(guān)，其是一種罕見的由多余的22號(hào)染色體衍生物——der（22）t（11；22）引起的染色體疾病，其臨床表型為多種先天性畸形、顱面畸形、顯著發(fā)育遲緩和智力低下（OMIM#609029）。超過99%的病例來源于親本為t（11；22）（q23；q11.2）的平衡易位無表型攜帶者［15］。本研究例10已生育一健康兒，經(jīng)遺傳咨詢后雙親無繼續(xù)生育意愿，拒絕行家系染色體檢測(cè)并終止本次妊娠。

本研究有3例與性染色體異常相關(guān)的SMC，如果SMC源于X或Y，其形態(tài)可以是環(huán)形、反向重復(fù)或微小中心型，并且大部分與45，X細(xì)胞系以嵌合形式存在。例11及例12的CMA結(jié)果提示，其SMC的遺傳物質(zhì)來源于X染色體。病例11因NIPT提示性染色體數(shù)目減少就診，CMA檢測(cè)提示X染色體p11.4-q23區(qū)域發(fā)生嵌合缺失，其余部分發(fā)生雜合缺失，結(jié)合CMA結(jié)果核型最終確定為45，X［5］/46，X，r（X）（p11.4q23）［95］，該SMC為環(huán)狀部分X染色體。遺傳咨詢后終止妊娠。例12因超聲異常（胎兒室間隔缺損，肺動(dòng)脈交叉走行）就診，核型為45，X及46，X，+mar的嵌合體，CMA檢測(cè)提示X染色體p11.22-q21.1區(qū)域發(fā)生嵌合缺失，其余部分發(fā)生雜合缺失，該SMC形態(tài)為X染色體微小中心型，此類X染色體異常臨床癥狀通常表現(xiàn)為“Turner綜合征”；其表型包括身材矮小、第二性征發(fā)育不良，智力低下、軟組織并指或面部異常，甚至無腦畸形、復(fù)雜的心臟畸形、胼胝體發(fā)育不全和腳趾并指等。遺傳咨詢后終止妊娠。例13因唐篩21三體高危、胎兒左心室強(qiáng)光斑就診，CMA檢測(cè)結(jié)果為在Yp11.31-q11.221位置發(fā)生重復(fù)，片段大小約16.9Mb，Yq11.222-q11.23位置發(fā)生完全缺失，片段大小約8.2Mb，核型為46，X，idic（Y）（q11.22），idic（Y）的形成是由于精子發(fā)生過程中回文序列之間的同源交換出現(xiàn)異常。由于Y長臂區(qū)域發(fā)生缺失，其為精子生成關(guān)鍵區(qū)域AZF（b+c），通常表現(xiàn)為精子生成障礙而導(dǎo)致無精子［16］。本研究例13父親染色體正常，遺傳咨詢后雙親選擇繼續(xù)產(chǎn)檢未見異常，已生產(chǎn)一男嬰，隨訪至2歲時(shí)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，后續(xù)隨訪失訪。

本研究例14因高齡就診，染色體核型分析結(jié)果為47，XN，+mar，未做進(jìn)一步檢測(cè)。夫妻雙方均健康，非近親結(jié)婚，外周血染色體檢查發(fā)現(xiàn)胎兒母親為47，XX，+mar，臨床表型正常。對(duì)胎兒及母親染色體進(jìn)行C/N顯帶檢測(cè)，顯示其為一個(gè)著絲粒深染，短臂末端顯示一個(gè)隨體，推測(cè)多余的SMC為近端著絲粒的異染色質(zhì)可能性較大。經(jīng)遺傳咨詢后繼續(xù)妊娠，但其后因個(gè)人原因終止妊娠。本研究例15因超聲檢查胎兒鼻骨發(fā)育不良就診，核型結(jié)果為47，XN，+mar，未做進(jìn)一步檢測(cè)。夫婦雙方均健康，非近親結(jié)婚，外周血染色體檢查發(fā)現(xiàn)胎兒父親為47，XY，+mar，臨床表型正常。對(duì)胎兒及父親染色體進(jìn)行C/N顯帶檢測(cè)，顯示其為一個(gè)著絲粒深染，長短臂末端均有一個(gè)隨體，推測(cè)多余的SMC為近端著絲粒的雙隨體小染色體。有研究顯示，對(duì)于表型正常的、由雙親之一傳遞給子代的SMC并不增加子代表型異常的風(fēng)險(xiǎn)［17］。例15繼續(xù)妊娠，目前已生下一健康兒，隨訪各項(xiàng)生長正常。

本研究例16因NIPT 21三體高危就診，核型為48，XN，+21，+mar，未做進(jìn)一步檢測(cè)，遺傳咨詢后該夫婦拒絕做父母驗(yàn)證并終止妊娠。

3.3小結(jié)

總之，產(chǎn)前診斷中的SMC檢測(cè)分析和遺傳咨詢是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，并具有挑戰(zhàn)性。SMC攜帶者的表型效應(yīng)受其來源、嵌合體、其他染色體失衡、單親二體，以及是否含有重要功能基因等多方面的影響，甚至一些SMC可能對(duì)個(gè)體完全沒有影響，很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)基因型-表型的相關(guān)性。在本研究中，貴陽地區(qū)產(chǎn)前診斷SMC胎兒的總檢出率約為1.17‰，其中56.25%為嵌合核型，超聲異常是其發(fā)生的主要產(chǎn)前診斷指征，CMA被用于找出標(biāo)記物的來源和遺傳含量，以評(píng)估SMC攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)SMC的診斷和咨詢需要由專業(yè)的遺傳學(xué)專家或醫(yī)生進(jìn)行全面的評(píng)估和解讀，并結(jié)合個(gè)人及家族病史，以提供準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷和咨詢建議。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Malvestiti F，De Toffol S，Grimi B，et al.De novo small supernumerary marker chromosomes detected on 143，000 consecutive prenatal diagnoses：chromosomal distribution，frequencies，and characterization combining molecular cytogenetics approaches［J］.Prenat Diagn，2014，34（5）：460-468.

［2］Karamysheva T V，Gayner T A，Zakirova E G，et al.New sight on assessment of clinical value of human supernumerary marker chromosomes［J］.Russ J Genet，2020，56（5）：530-539.

［3］Liehr T，Claussen U，Starke H.Small supernumerary marker chromosomes（sSMC） in humans［J］.Cytogenet Genome Res，2004，107（1-2）：55-67.

［4］李敏，張慶娥，董晶晶，等.染色體微陣列分析在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用價(jià)值［J］.中國婦幼健康研究，2022，33（5）：96-101.

［5］Marle N，Martinet D，Aboura A，et al.Molecular characterization of 39 de novo sSMC：contribution to prognosis and genetic counselling，a prospective study［J］.Clin Genet，2014，85（3）：233-244.

［6］El Khattabi L，Jaillard S，Andrieux J，et al.Clinical and molecular delineation of tetrasomy 9p syndrome：report of 12 new cases and literature review［J］.Am J Med Genet A.2015，167（6）：1252-1261.

［7］Bellil H，Herve B，Herzog E，et al.A high level of tetrasomy 9p mosaicism but no clinical manifestations other than moderate oligozoospermia with chromosomally balanced sperm：a case report［J］.J Assist Reprod Genet，2020，37（3）：573-577.

［8］Izumi K，Krantz I D.Pallister-Killian syndrome［J］.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2014，166C（4）：406-413.

［9］Salzano E，Raible S E，Kaur M，et al.Prenatal profile of Pallister-Killian syndrome：retrospective analysis of 114 pregnancies，literature review and approach to prenatal diagnosis［J］.Am J Med Genet A，2018，176（12）：2575-2586.

［10］Blyth M，Maloney V，Beal S，et al.Pallister-Killian syndrome：a study of 22 British patients［J］.J Med Genet，2015，52（7）：454-464.

［11］Wu X，Xie X，Su L，et al.Prenatal diagnosis of Pallister-Killian syndrome and literature review［J］.J Cell Mol Med，2021，25（18）：8929-8935.

［12］李小燕，陳倩，謝華，等.15q11.2-13.2微重復(fù)四倍體綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中國循證兒科雜志，2015，（4）：292-296.

［13］Warburton P E，Dolled M，Mahmood R，et al.Molecular cytogenetic analysis of eight inversion duplications of human chromosome 13q that each contain a neocentromere［J］.Am J Hum Genet，2000，66（6）：1794-1806.

［14］Haddad V，Aboura A，Tosca L，et al.Tetrasomy 13q31.1qter due to an inverted duplicated neocentric marker chromosome in a fetus with multiple malformations［J］.Am J Med Genet A.2012，158A（4）：894-900.

［15］Chen H.Emanuel syndrome［J］.Atlas Genet Diagn Couns，2017：937-941.

［16］Van Cauwenberghe J，Beckers S，Coremans P.Nonmosaic isodicentric y chromosome：a rare cause of azoospermia-from genetics to clinical practice［J］.Case Rep Endocrinol，2020：8828740.

［17］Liehr T，Ewers E，Kosyakova N，et al.Handling small supernumerary marker chromosomes in prenatal diagnostics［J］.Expert Rev Mol Diagn，2009，9（4）：317-324.

［專業(yè)責(zé)任編輯：陳 倩］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：方 柳］

［收稿日期］2024-05-29

［基金項(xiàng)目］貴陽市衛(wèi)生健康局科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目（［2021］32）；貴州省高層次人才計(jì)劃（GCC［2022］019）

［作者簡(jiǎn)介］鄭慧玲（1986—），女，副主任技師，碩士，主要從事產(chǎn)前診斷細(xì)胞遺傳及分子遺傳的研究。