基因多態(tài)性對侵襲性真菌感染患者伏立康唑血藥濃度影響的Meta分析

中圖分類號 R969.3；R978.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0225-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.16

摘要 目的 評價基因多態(tài)性對侵襲性真菌感染患者伏立康唑（VRZ）血藥谷濃度（cmin）的影響。方法 檢索the Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，收集基因多態(tài)性與VRZ cmin相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時間為建庫至2024 年4 月。篩選文獻(xiàn)，提取資料，評價文獻(xiàn)質(zhì)量后，使用R 4.3.2 軟件進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果 共納入21 篇文獻(xiàn)，共計(jì)2 454 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，CYP2C19 IM型、PM型患者的VRZ cmin均顯著高于EM型，而IM型顯著低于PM型（P＜0.01）；CYP2C9 rs1057910 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AC/CC 型，CYP3A5 rs776746 CC型患者的VRZ cmin顯著高于TT 型（P＜0.01）；POR rs10954732 GG型患者的VRZ cmin顯著高于GA型和AA型，POR rs1057868 CT型患者的VRZ cmin顯著低于TT型（P＜0.01）；ABCB1 rs1045642 CC型患者的VRZ cmin顯著高于TT型（P＜0.05）；NR1I2 rs2472677 CT型患者的VRZ cmin顯著高于TT型，NR1I2 rs7643645 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AG型（P＜0.05）；ABCC2 rs717620 CC型患者的VRZ cmin均顯著低于CT型和TT 型，且CT 型顯著低于TT 型（P＜0.01）。結(jié)論 CYP2C19、CYP2C9 rs1057910、CYP3A5 rs776746、POR rs10954732、ABCB1rs1045642、NR1I2 rs7643645 突變等位基因均可導(dǎo)致VRZ血藥濃度降低，ABCC2 rs717620 突變等位基因則可導(dǎo)致VRZ血藥濃度升高。

關(guān)鍵詞 伏立康唑；侵襲性真菌感染；基因多態(tài)性；血藥濃度；Meta分析

伏立康唑（voriconazole，VRZ）是一種三唑類抗真菌藥物，主要用于治療侵襲性真菌感染（invasive fungalinfection，IFI）[1]。研究指出，血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體器官移植、病毒誘導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合征等所導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫抑制患者是IFI 的高危人群[2]。VRZ具有明顯的個體間和個體內(nèi)藥代動力學(xué)差異，故其劑量調(diào)整困難[3]?！斗⒖颠騻€體化用藥指南》建議，臨床可通過測量血漿谷濃度（cmin）來進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drugmonitoring，TDM），并明確了VRZ防治真菌感染的目標(biāo)血藥濃度范圍（1～5.5 mg/L）和治療嚴(yán)重、復(fù)雜感染的最佳血藥濃度范圍（2～5.5 mg/L）[4]。

VRZ藥代動力學(xué)的高度可變性與飲食（影響吸收）、肝功能、遺傳變異、藥物相互作用、炎癥等密切相關(guān)[5]。CYP2C19 基因具有高度多態(tài)性，其中CYP2C19*1 是編碼酶介導(dǎo)代謝的功能等位基因；CYP2C19*2 或*3 等位基因與編碼酶的功能喪失相關(guān)，其中間代謝型（intermediatemetabolizer，IM）或代謝不良型（poor metabolizer，PM）可導(dǎo)致VRZ暴露量增加[6]。除CYP2C19 外，其他基因多態(tài)性亦可影響VRZ 的暴露量。例如，細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19 酶可將VRZ 代謝為伏立康唑N-氧化物，CYP3A4 酶、黃素單加氧酶（flavincontainingmonooxygenases，F(xiàn)MO）也與VRZ 的代謝有關(guān)[7]。CYP2C9 酶是CYP 第二亞家族的重要成員，有16% 的VRZ 由其代謝[8]。CYP3A5 酶主要在肝臟、小腸和腎臟表達(dá)，其編碼基因的單核苷酸多態(tài)性可顯著影響該酶活性，其中CYP3A5 基因rs776746 位點(diǎn)突變可使CYP3A5 酶活性顯著下降甚至喪失[9]。多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance protein 1，MDR1；又稱ABCB1）和多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance-associated protein2，MRP2；又稱ABCC2）均屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，作為藥物排出轉(zhuǎn)運(yùn)體，二者可依賴腺苷三磷酸提供的能量將外源性治療藥物排出，從而導(dǎo)致藥物濃度降低[10]。孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）是人體最重要的藥物代謝酶，其編碼基因?yàn)镹R1I2[11]。CYP氧化還原酶（CYPoxidoreductase，POR）是肝微粒體CYP 家族唯一的電子供體，只有讓CYP酶接受其提供的電子才能參與體內(nèi)藥物代謝[12]。但現(xiàn)有研究結(jié)果表明，上述基因多態(tài)性對VRZ 血藥濃度影響的結(jié)果并不一致[13―17]。在臨床實(shí)踐中，VRZ的cmin與療效、毒性有關(guān)，且VRZ的治療窗相對較窄，若cmin未達(dá)到目標(biāo)治療范圍，可能會降低患者的療效或?qū)е虏涣挤磻?yīng)的發(fā)生。臨床通常在患者接受VRZ治療后4～7 d 進(jìn)行TDM（使用負(fù)荷劑量者，第3 天即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)），TDM 24～48 h 后進(jìn)行劑量調(diào)整，使得劑量優(yōu)化滯后[18]?；诖耍狙芯坎捎肕eta 分析的方法評價了基因多態(tài)性對VRZ血藥濃度的影響，旨在為VRZ的臨床合理應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)類型包括：多中心臨床研究，含前瞻性和回顧性研究；語種包括中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究的患者均接受VRZ進(jìn)行IFI 預(yù)防或治療，年齡、種族和性別均不限。

1.1.3 暴露因素

所有患者均接受相關(guān)基因檢測，并根據(jù)基因型結(jié)果進(jìn)行分型：（1）按CYP2C19*1 或*2 或*3 等位基因檢測結(jié)果分為正常代謝型（extensive metabolizer，EM）、IM 和PM；（2）按CYP2C9 基因rs1057910 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為AA型、AC型和CC型；（3）按CYP3A4 基因rs4646437 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為CC型、CT型和TT型；（4）按CYP3A5 基因rs776746 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為CC 型、CT 型和TT 型；（5）按ABCB1 基因rs1045642 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為CC型、CT型和TT 型；（6）按FMO3 基因rs2266782 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為GG型、GA型和AA型，按FMO3 基因rs2266780位點(diǎn)檢測結(jié)果分為AA型、AG型和GG型；（7）按POR基因rs10954732 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為GG 型、GA 型和AA型，按POR基因rs1057868 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為CC型、CT型和TT型；（8）按NR1I2 基因rs2472677 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為CC型、CT型和TT型，按NR1I2 基因rs7643645 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為AA 型、AG 型和GG 型，按NR1I2 基因rs3814057 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為AA型、AC型和CC型；（9）按ABCC2 基因rs717620 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為CC型、CT型和TT 型，按ABCC2 基因rs2273697 位點(diǎn)檢測結(jié)果分為GG型、GA型和AA型?；驒z測方法不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)為VRZ的cmin。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）納入其他基因以及缺少對應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（3）不能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索the Cochrane Library、Embase、PubMed、Webof Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)。中文檢索詞為“伏立康唑”“基因多態(tài)性”，英文檢索詞為“voriconazole”“polymorphism”，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2024 年4 月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。同時，手工搜索相關(guān)研究，對于文獻(xiàn)里未提供的數(shù)據(jù)，通過電子郵件與作者取得聯(lián)系后獲取。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，產(chǎn)生分歧時通過協(xié)商或咨詢第3 位研究者解決。提取資料包括：第一作者、發(fā)表時間、樣本量和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用遺傳關(guān)聯(lián)研究報(bào)告（Strengthening the Reportingof Genetic Association Studies，STREGA）評價納入研究的質(zhì)量，評價內(nèi)容包括：（1）明確的目標(biāo)和假設(shè)陳述；（2）研究參與者；（3）明確定義所有變量；（4）明確結(jié)果的定義；（5）可信的基因檢測方法；（6）統(tǒng)計(jì)方法的可重復(fù)性；（7）對Hardy-Weinberg 平衡的評估；（8）充分描述人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；（9）明確報(bào)告脫落原因；（10）結(jié)果數(shù)據(jù)的陳述[19]。每個項(xiàng)目評為“+”或“－”，“+”表示描述清楚（記1 分），“－”表示未描述（記0 分）；總分為10 分，≥6分為質(zhì)量可靠[20]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.3.2 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，采用χ 2檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10 或I 2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時，應(yīng)分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，必要時需進(jìn)行亞組分析。采用R 4.3.2 軟件的“metainf ”命令進(jìn)行敏感性分析；采用Egger’s 法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入文獻(xiàn)基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)1 833 篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入21 篇文獻(xiàn)[13―17，21―36]，共計(jì)2 454 例患者，其中8 項(xiàng)研究報(bào)道的基因型頻率符合Hardy-Weinberg 平衡[14―17，21，23，34―35]。結(jié)果見圖1、表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果

21 篇文獻(xiàn)的STREGA 評分均不低于8 分，質(zhì)量可靠。結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CYP基因多態(tài)性與VRZ cmin的相關(guān)性

（1）CYP2C19 基因多態(tài)性：CYP2C19 IM型、PM型患者的VRZ cmin均顯著高于EM型，CYP2C19 IM型患者的VRZ cmin顯著低于PM型（P＜0.01）。結(jié)果見表2。

（2）其他CYP基因多態(tài)性：CYP2C9 rs1057910 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AC/CC型（P＜0.01）；CYP3A4rs4646437 CC型患者的VRZ cmin與CT型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.31）；CYP3A5 rs776746 CC型患者的VRZ cmin顯著高于TT型（P＜0.01），而CC型與CT型、CT型與TT型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

2.3.2 FMO3基因多態(tài)性與VRZ cmin的相關(guān)性

FMO3 rs2266782、rs2266780 3 種分型患者之間的VRZ cmin 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

2.3.3 POR基因多態(tài)性與VRZ cmin的相關(guān)性

POR rs10954732 GG 型患者的VRZ cmin 顯著高于GA型和AA型（P＜0.01）；POR rs1057868 CT 型患者的VRZ cmin顯著低于TT型（P＜0.01）。結(jié)果見表4。

2.3.4 其他基因多態(tài)性與VRZ cmin的相關(guān)性

ABCB1 rs1045642 CC 型患者的VRZ cmin 顯著高于TT型（P＜0.05）；NR1I2 rs2472677 CT型患者的VRZ cmin顯著高于TT型；NR1I2 rs7643645 AA型患者的VRZ cmin顯著高于AG型（P＜0.05）；NR1I2 rs3814057 3 種分型患者的VRZ cmin 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ABCC2 rs717620 CC 型患者的VRZ cmin 均顯著低于CT型和TT 型，且CT 型顯著低于TT 型（P＜0.01）；ABCC2rs2273697 2 種分型患者的VRZ cmin比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

2.4 敏感性分析

對納入3 項(xiàng)及以上研究的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔各項(xiàng)研究后，合并效應(yīng)量的結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，表明本研究所得結(jié)果較穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以CYP2C19 基因多態(tài)性為指標(biāo)，采用Egger’s 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，Egger’s 檢驗(yàn)的P值大于0.05，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CYP2C19 基因多態(tài)性與VRZ cmin顯著相關(guān)，與Zhang 等[37] 的研究結(jié)果一致；CYP2C9rs1057910、CYP3A5 rs776746、POR rs10954732、PORrs1057868、ABCB1 rs1045642、NR1I2 rs2472677、NR1I2rs7643645、ABCC2 rs717620 均與VRZ cmin 相關(guān)（P＜0.05）。同時，CYP2C9 rs1057910（AC/CC 型）、CYP3A5rs776746（TT 型）、POR rs10954732（GA 型和AA 型）、ABCB1 rs1045642（TT 型）、NR1I2 rs7643645（AG 型）突變等位基因均可導(dǎo)致VRZ 血藥濃度降低，而ABCC2rs717620 突變等位基因（CT 和TT 型）可導(dǎo)致VRZ 血藥濃度升高。這提示上述基因多態(tài)性對VRZ血藥濃度有顯著影響。

VRZ治療窗較窄，其血藥濃度與療效和毒性具有相關(guān)性，易因藥物劑量不適宜而達(dá)不到治療目標(biāo)或者發(fā)生不良反應(yīng)。CYP2C9、CYP3A5、NR1I2 基因主要通過影響VRZ 的代謝酶活性來調(diào)節(jié)VRZ 血藥濃度；ABCB1、ABCC2 基因可通過影響藥物外排而造成VRZ血藥濃度降低或引發(fā)耐藥；POR基因可通過誘導(dǎo)氨基酸取代來改變POR酶的自身活性，從而影響CYP酶對VRZ的代謝，進(jìn)而影響療效[12]。既往在惡性血液病患者中開展的研究結(jié)果顯示，POR rs10954732 對VRZ cmin 有影響，而POR rs2228104 對VRZ cmin無影響[35]。本研究結(jié)果顯示，POR rs10954732 對VRZ 的影響結(jié)果與以上研究一致。ABCC2 也稱為MRP2，是MRP亞家族成員之一，可參與多藥耐藥，主要負(fù)責(zé)藥物的主動外排[38]。ABCC2 基因的多態(tài)性可影響MRP2 對VRZ的外排功能，導(dǎo)致使用相同劑量VRZ 的不同個體間存在較大的血藥濃度差異[38]。有學(xué)者在意大利侵襲性真菌感染兒童患者中發(fā)現(xiàn)，攜帶ABCC2 rs717620 突變基因?qū)RZ 濃度有顯著影響，其VRZ中位cmin高于野生純合子基因型[36]。本研究結(jié)果也同樣顯示，ABCC2 rs717620 突變對VRZ 濃度有顯著影響。此外，在本研究中，對于POR rs10954732 和ABCC2rs717620，無論是純合突變還是雜合突變均能造成患者VRZ cmin的差異。

綜上所述，CYP2C19、CYP2C9 rs1057910、CYP3A5rs776746、POR rs10954732、ABCB1 rs1045642、NR1I2rs7643645 突變等位基因均可導(dǎo)致VRZ血藥濃度降低，ABCC2 rs717620 突變等位基因則可導(dǎo)致VRZ血藥濃度升高。本研究的局限性如下：（1）由于樣本來源地區(qū)、種族、性別各有不同，使得研究間存在異質(zhì)性，可能導(dǎo)致結(jié)論發(fā)生偏倚；（2）部分結(jié)局指標(biāo)采用中位數(shù)表示，應(yīng)用計(jì)算公式間接獲取的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差可能存在誤差；（3）除CYP2C19 外，有關(guān)其他基因的研究納入較少；（4）由于納入研究結(jié)局指標(biāo)均為數(shù)值變量，無法按傳統(tǒng)基因模型進(jìn)行分組比較，可能導(dǎo)致結(jié)論出現(xiàn)偏倚。因此，本文所得結(jié)論仍需大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2024-07-31 修回日期：2024-11-30）

（編輯：陳 宏）