風(fēng)濕性心臟病合并心房顫動(dòng)病人血清CCL2、ICAM-1表達(dá)及其與心內(nèi)血栓形成的相關(guān)性

摘要 目的：探討C-C趨化因子配體2（CCL2）和細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子-1（ICAMI-1）在風(fēng)濕性心臟?。≧HD）合并心房顫動(dòng)病人血清中的表達(dá)情況，分析其與心內(nèi)血栓形成的關(guān)系。方法：選取2019年1月—2022年1月于本院住院治療的500例RHD并發(fā)心房顫動(dòng)病人作為研究組，根據(jù)是否形成心內(nèi)血栓，進(jìn)一步將其分為血栓組（120例）和無(wú)血栓組（組380例）。選取同期健康體檢者300名作為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CCL2、ICAM-1水平；影響因素通過(guò)Logistic回歸分析進(jìn)行評(píng)估；預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作曲線（ROC）進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：與對(duì)照組比較，研究組的CCL2、ICAM-1水平升高（P＜0.01）。與無(wú)血栓組比較，血栓組血清CCL2、ICAM-1水平、LAD、血小板、C反應(yīng)蛋白、D-D二聚體水平均升高，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）降低（P＜0.01）。CCL2、ICAM-1、C反應(yīng)蛋白、INR是心內(nèi)血栓形成的影響因素（P＜0.05）。ROC曲線顯示，血清CCL2、ICAM-1水平及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的曲線下面積分別為0.770，0.769，其中二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC顯著高于二者單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC（Z值分別為10.411，11.320，P＜0.01）。結(jié)論：CCL2、ICAM-1在有心內(nèi)血栓的RHD合并心房顫動(dòng)病人血清中表達(dá)增加，均為心內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者聯(lián)合對(duì)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞 風(fēng)濕性心臟?。恍姆款潉?dòng)；C-C趨化因子配體2；細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子-1；心內(nèi)血栓形成

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.021

風(fēng)濕性心臟?。╮heumatic heart disease，RHD）是一個(gè)影響全球人類的重要健康問(wèn)題，是與A組乙型溶血性鏈球菌感染相關(guān)的一種慢性自身免疫性瓣膜炎，可引起心臟瓣膜的炎癥和纖維化［1-2］。據(jù)估計(jì)，全世界有4 050萬(wàn)人患有RHD，2019年有30.6萬(wàn)人死于RHD［3］。研究認(rèn)為，RHD長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致心瓣膜損傷，引起心房顫動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致心內(nèi)血栓形成，嚴(yán)重威脅病人生命［4］。因此，探尋與RHD并發(fā)心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成密切相關(guān)的生物指標(biāo)，尋找心內(nèi)血栓形成的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，有利于對(duì)RHD的后續(xù)治療。C-C趨化因子配體2（CCL2）也稱為單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），是C-C趨化因子家族的成員［5］。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是CCL2的主要來(lái)源，且內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等也能合成CCL2［6］。CCL2作為單核細(xì)胞的有效趨化因子，參與許多生物學(xué)過(guò)程，包括炎癥、血管生成和凝血［7］。在損傷部位的炎癥過(guò)程中，CCL2一方面參與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞的募集；另一方面誘導(dǎo)外源凝血途徑的主要激活劑表達(dá)組織因子（TF），進(jìn)而激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)［8］。研究表明，CCL2的表達(dá)升高可能參與肺血栓形成的病理過(guò)程［8］。細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）又稱CD54，是免疫球蛋白超家族的重要黏附分子，可增強(qiáng)腫瘤對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的依附性［9］。研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1表達(dá)升高與肺淋巴凝固有關(guān)［10］。本研究通過(guò)檢測(cè)RHD并發(fā)心房顫動(dòng)病人血清CCL2和ICAM-1水平，探討其變化與心內(nèi)血栓形成的關(guān)系，進(jìn)而為RHD的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月—2022年1月于本院住院治療的500例RHD并發(fā)心房顫動(dòng)病人作為研究組，根據(jù)是否形成心內(nèi)血栓，進(jìn)一步將其分為血栓組（120例）和無(wú)血栓組（380例）。選取同期健康體檢者300名作為對(duì)照組。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均進(jìn)行經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）以及經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）檢查；根據(jù)2019年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］及相關(guān)病史記錄判定為RHD并發(fā)心房顫動(dòng)［11-12］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）＞70歲者；2）在過(guò)去12周內(nèi)接受過(guò)手術(shù)或患有急性冠脈綜合征者；3）急性腦卒中、心力衰竭、嚴(yán)重心肌或心包疾病、有瓣膜手術(shù)史者；4）嚴(yán)重感染或合并肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；5）嚴(yán)重血液疾病、自身免疫疾病、惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)收集

1）臨床資料：收集所有參與者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、飲酒、吸煙、合并疾病、服用藥物史和心房顫動(dòng)病程等的。2）超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：包括左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等。3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：總膽固醇（total cholesterol，TC）、血小板（platelet，PLT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、D-D二聚體（D-D dimer，D-D）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿酸（uric acid，UA）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）等。4）通過(guò)TEE探查左心房是否有血栓形成，左房腔內(nèi)探測(cè)到內(nèi)部回聲均勻、邊界清晰的團(tuán)塊狀實(shí)質(zhì)性回聲影像。

1.3.2 血清CCL2、ICAM-1水平檢測(cè)

采集對(duì)照組體檢當(dāng)天及研究組住院次日5 mL空腹靜脈血，通過(guò)酶聯(lián)免疫測(cè)定試劑盒（科威生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)血清CCL2、ICAM-1蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)，百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。影響因素通過(guò)Logistic回歸分析進(jìn)行評(píng)估；預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進(jìn)行評(píng)價(jià)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組與研究組一般資料比較

對(duì)照組與研究組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 對(duì)照組與研究組血清CCL2、ICAM-1水平比較

與對(duì)照組比較，研究組血清CCL2、ICAM-1水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見(jiàn)表2。

2.3 無(wú)血栓組與血栓組血清CCL2、ICAM-1水平比較

與無(wú)血栓組比較，血栓組血清CCL2、ICAM-1水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見(jiàn)表3。

2.4 無(wú)血栓組與血栓組心功能指標(biāo)比較

與無(wú)血栓組比較，血栓組LAD較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見(jiàn)表4。

2.5 無(wú)血栓組與血栓組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與無(wú)血栓組比較，血栓組PLT、CRP、D-D水平較高，INR較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見(jiàn)表5。

2.6 RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的影響因素

以左心房是否有血栓（否＝0，是＝1）為因變量，以CCL2、ICAM-1、LAD、INR、PLT、CRP、D-D（實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示CCL2、ICAM-1、CRP、INR是心內(nèi)血栓形成的影響因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表6。

2.7 血清CCL2、ICAM-1水平預(yù)測(cè)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的價(jià)值

以是否形成心內(nèi)血栓為狀態(tài)變量，以RHD合并心房顫動(dòng)病人血清CCL2、ICAM-1水平為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清CCL2預(yù)測(cè)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.770；血清ICAM-1水平預(yù)測(cè)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的AUC為0.769；二者聯(lián)合預(yù)測(cè)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的AUC為0.838，高于二者單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z值分別為10.411，11.320，P＜0.01）。詳見(jiàn)圖1、表7。

3 討 論

RHD是急性風(fēng)濕熱的后遺癥之一，可能導(dǎo)致心臟鈣化甚至心力衰竭，對(duì)病人的健康和生命質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響［13］。RHD常常并發(fā)心房顫動(dòng)，可能導(dǎo)致心內(nèi)血栓的形成，進(jìn)一步引發(fā)心腦血管事件，如心肌梗死和腦卒中等［4］。因此，尋找血栓形成的分子標(biāo)志物，觀察其在RHD合并心房顫動(dòng)病人中的表達(dá)與心內(nèi)血栓形成的關(guān)系，可能有利于改善RHD合并心房顫動(dòng)病人預(yù)后。

趨化因子CCL2可誘導(dǎo)其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，加速血栓的進(jìn)展［14］。研究表明，CCL2可能通過(guò)激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與肺炎相關(guān)的血栓性事件，與呼吸損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)［8］。本研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，CCL2在RHD合并心房顫動(dòng)病人中顯著升高，在有血栓RHD合并心房顫動(dòng)病人中進(jìn)一步升高，是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示CCL2可能參與RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓的發(fā)展進(jìn)程，與先前的研究中CCL2在新型冠狀病毒感染性肺炎病人中過(guò)表達(dá)，參與該病人的血栓形成結(jié)果相似［8］。推測(cè)CCL2可能通過(guò)誘導(dǎo)血液循環(huán)中血小板活化促使血小板內(nèi)炎性介質(zhì)的釋放，加速血小板與炎性介質(zhì)的相互作用，引起血栓［14］。ROC曲線分析顯示，CCL2預(yù)測(cè)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的AUC為0.770，具有一定臨床價(jià)值，然而靈敏度較低。

ICAM-1可介導(dǎo)血栓和炎癥反應(yīng)的串?dāng)_［15-16］。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，ICAM-1參與小鼠尾靜脈氧化應(yīng)激損傷誘導(dǎo)的血栓形成［16］。本研究中，研究組血清ICAM-1水平升高，提示ICAM-1參與RHD合并心房顫動(dòng)的病理過(guò)程。研究表明，ICAM-1表達(dá)升高是抗磷脂綜合征血栓形成的重要驅(qū)動(dòng)因素［17］。本研究中，血栓組RHD合并心房顫動(dòng)病人血清ICAM-1水平進(jìn)一步增加，是心內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其預(yù)測(cè)心內(nèi)血栓形成的AUC為0.769，提示血清ICAM-1可能參與血栓形成，對(duì)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。其機(jī)制可能是ICAM-1可激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路，而NF-κB信號(hào)通路是多種炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，其激活可誘導(dǎo)并增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)黏附分子和細(xì)胞因子，放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步激活血小板聚集和凝血反應(yīng)，造成高凝狀態(tài)，形成血栓［16］。進(jìn)一步分析顯示，血清CCL2、ICAM-1水平聯(lián)合預(yù)測(cè)RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓的AUC顯著高于單一指標(biāo)，且靈敏度更高，能有效篩查出心內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高的RHD合并心房顫動(dòng)病人，從而開(kāi)展進(jìn)一步檢查，并及時(shí)給予干預(yù)治療。

綜上所述，CCL2、ICAM-1在有心內(nèi)血栓的RHD合并心房顫動(dòng)病人血清中表達(dá)顯著增加，二者有望成為RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的預(yù)測(cè)因子。然而本研究未進(jìn)行多中心驗(yàn)證，以后將采用大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證，以進(jìn)一步明確CCL2、ICAM-1與RHD合并心房顫動(dòng)病人心內(nèi)血栓形成的關(guān)系。

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（收稿日期：2022-10-13）

（本文編輯鄒麗）

通訊作者 金澤寧，E-mail：kjbgj85@163.com

引用信息 阮楊，魏欣，李群，等.風(fēng)濕性心臟病合并心房顫動(dòng)病人血清CCL2、ICAM-1表達(dá)及其與心內(nèi)血栓形成的相關(guān)性［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2416-2419.