SGLT2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的臨床研究

摘要 目的：研究鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT2）抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的臨床療效。方法：選取柳州市人民醫(yī)院2020年7月—2022年6月收治的HFpEF病人200例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組，每組100例。對照組給予常規(guī)心力衰竭藥物治療；治療組給予常規(guī)抗心力衰竭藥物聯(lián)合達格列凈治療。比較兩組治療前后腎小球濾過率（eGFR）、N－末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）、健康調(diào)查簡表（SF－36）評分、心功能指標(biāo)、炎性因子水平、臨床療效及與不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與對照組比較，治療組治療有效率更高（χ2＝4.916，P＝0.027）。治療前兩組eGFR、NT－proBNP水平、SF－36評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組eGFR和NT－proBNP水平均降低，SF－36評分均升高，且治療組eGFR和NT－proBNP水平低于對照組，SF－36評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后治療組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期容積（LVEDV）大于對照組，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組白細(xì)胞介素－6（IL－6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平均降低，且治療組IL－6、CRP水平較對照組降低明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：SGLT2抑制劑治療HFpEF病人療效顯著，能改善eGFR、NT－proBNP水平及心功能指標(biāo)，降低血清炎性因子水平，提高生活質(zhì)量，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭；鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；心功能；炎性因子

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.12.019

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failurewith preserved ejection fraction，HFpEF）是一種具有心力衰竭癥狀和體征，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%，利鈉肽水平升高，且伴有相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病或舒張功能障礙的心力衰竭類型［1］，占慢性心力衰竭病人的50%左右，并且逐年迅速增長。研究發(fā)現(xiàn)日本的HFpEF患病率從2000—2004年的50.6%增加到2006—2010年的68.7%，我國心力衰竭病人中HFpEF的比例高達41%，雖然HFpEF病人的LVEF正常，但因心肌收縮力和左心室收縮功能受損，預(yù)后較差。雖然HFpEF的死亡率低于射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF），但目前針對HFpEF的有效治療方法很少，這與HFpEF的異質(zhì)性及復(fù)雜性有關(guān)。2021年，EMPEROR－Preserved Ⅲ期臨床研究顯示，恩格列凈可顯著降低HFpEF病人心血管死亡或心力衰竭住院事件發(fā)生率［2］，基于該試驗結(jié)果，目前認(rèn)為鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑可能成為治療HFpEF的突破性療法［3］，故本研究旨在分析SGLT2抑制劑達格列凈治療HFpEF病人的臨床療效，以期為臨床治療HFpEF提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取柳州市人民醫(yī)院2020年7月—2022年6月收治的HFpEF病人200例，采用隨機數(shù)字表法將病人分為對照組（100例）與治療組（100例）。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：1）明顯的勞力性氣促癥狀和（或）有相關(guān)心力衰竭的體征，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；2）LVEF≥50%；3）利鈉肽升高，且最少符合以下1條，即左心室肥厚和/或左房擴大、心臟舒張功能異常；4）病人癥狀可能由非心臟疾病引起。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）經(jīng)相關(guān)檢查，病人生命體征平穩(wěn)；2）年齡22～80歲；3）無精神意識障礙；4）自愿接受1年治療和檢查，依從性良好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）對治療的相關(guān)藥物成分過敏（如SGLT2抑制劑）；2）1型糖尿病病人；3）低血壓病人，收縮壓＜90 mmHg；4）腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

給予常規(guī)抗心力衰竭藥物治療［利尿劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）］，根據(jù)病人尿量調(diào)整利尿劑，必要時靜脈注射；依據(jù)血壓、心率、腎功能情況調(diào)整藥物，同時給予糖尿病、高血壓或高脂血癥病人對癥治療。

1.5.2 治療組

在對照組基礎(chǔ)上加用達格列凈（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：每片10 mg），口服，每次10 mg，每日1次。

1.6 觀察指標(biāo)

1）eGFR檢測：采取全自動生化分析儀（日本奧林巴斯公司，日立7600）檢測肌酐（SCr），計算eGFR，改良腎臟飲食修正公式（MDED）：eGFR＝175×SCr－1.234×年齡－0.179（女性×0.79）；2）血清NT－proBNP檢測：由我院檢驗科完成，采取羅氏電化學(xué)發(fā)光法 （儀器型號：羅氏E411）測定治療前后NT－proBNP水平；3）采用健康調(diào)查簡表（SF－36）評價生活質(zhì)量［5］，共8個維度，包括生理機能、生理職能、健康狀況、軀體疼痛、社會功能、情感職能、精力和精神健康，分?jǐn)?shù)越高則生活質(zhì)量越好；4）心功能指標(biāo)：運用彩色多普勒超聲儀（飛利浦HD11）檢測LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期容積（LVEDV）指標(biāo)的變化；5）炎性因子指標(biāo)檢測：采集空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液，檢測白細(xì)胞介素－6（IL－6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；6）記錄兩組病人不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、低血糖、脫水等。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參考文獻［6］評定臨床療效。顯效：心功分級改善≥2級，臨床癥狀、體征消失；有效：心功能分級改善1級，癥狀、體征較治療前改善；無效：心功能與癥狀無改善或加重。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗及配對t檢驗；定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組治療總有效率較對照組升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組eGFR、NT－proBNP水平、SF－36評分比較

治療前，兩組eGFR和NT－proBNP水平、SF－36評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組eGFR和NT－proBNP水平均降低，SF－36評分均升高，且治療組eGFR和NT－proBNP水平低于對照組，SF－36評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組心功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、LVEDV升高，LVEDD、LVESD降低，且治療組LVEF、LVEDV高于對照組，LVEDD、LVESD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 兩組炎性因子水平比較

治療前，兩組炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組炎性因子水平均降低，且治療組IL－6、CRP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例，治療組發(fā)生低血糖、脫水各1例，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.00%與3.00%，χ2＝0.651，P＝0.205）。

3 討 論

HFpEF病人具有心力衰竭的癥狀、體征，但射血分?jǐn)?shù)正常，舒張功能異常［7］。心力衰竭的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且死亡率也在增加，預(yù)后不佳，與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭相比，病人合并心律失常、糖尿病、高血壓等疾（病的比例也較高。HFpEF的病理機制是心室主動舒張功能障礙，其原因可能是鈣離子不能被肌質(zhì)網(wǎng)及時攝取進而泵出胞外［8］。目前臨床對HFpEF病人的治療尚無特異性方案，多采取減輕心肌負(fù)荷、利尿、控制原發(fā)疾病等措施［9］。為提高HFpEF的預(yù)后效果，需要探尋更有效的治療方法，減輕病人病痛，改善其生活質(zhì)量。

本研究采用SGLT2抑制劑達格列凈治療HFpEF病人，其機制是通過抑制表達于腎臟近曲小管的SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。SGLT2抑制劑不依賴胰島素，且使用后不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果，達格列凈是一種SGLT2抑制劑［10］，EMPEROR－Preserved研究已顯示，恩格列凈能顯著降低HFpEF病人心血管死亡或心力衰竭住院事件發(fā)生率，目前認(rèn)為SGLT2抑制劑能成為治療HFpEF的一種新型藥物［11］，其機制有以下幾點：1）抑制腎近曲小管的SGLT2，導(dǎo)致鈉利尿和葡萄糖滲透性利尿；2）抑制腸道的SGLT1，減少腸道葡萄糖吸收和器官脂肪組織等，能調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子；3）增加心肌能量學(xué)（通過改變心肌基質(zhì)代謝）；4）減輕左心室重量；5）改善心臟收縮和舒張功能；6）因前后負(fù)荷減輕而改善心臟充盈狀態(tài)；7）改善內(nèi)皮功能，降低心肌CaM激酶Ⅱ活性，改善心肌自噬；8）抑制心肌纖維化，通過改善腎功能從而改善心功能。李健超等［12］研究認(rèn)為SGLT2抑制劑通過利尿、利鈉、降低血壓、減輕體重、控制血糖、抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、改善心肌能量代謝、抑制Na＋/H＋交換、改善心肌離子穩(wěn)態(tài)、促進自噬和溶酶體降解、減少心外膜脂肪等機制來改善HFpEF病人的臨床癥狀，本研究將達格列凈應(yīng)用于HFpEF病人中，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，治療組治療總有效率更高（97.00%與89.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較（2.00%與3.00%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示SGLT2抑制劑能提高HFpEF病人的臨床療效，這可能與達格列凈具有高活性、高選擇性的特點有關(guān)。治療后治療組eGFR和NT－proBNP水平低于對照組，SF－36評分高于對照組，說明SGLT2抑制劑具有降糖、排鈉等多種作用，當(dāng)心力衰竭發(fā)生時，心室細(xì)胞異常分泌NT－proBNP，可用于評估心力衰竭的嚴(yán)重程度［13］。治療后治療組心功能指標(biāo)均優(yōu)于對照組，表明SGLT2抑制劑能改善心功能；相比對照組，治療組治療后IL－6、CRP水平更低，說明SGLT2抑制劑能降低炎性因子水平，炎癥反應(yīng)在HFpEF的病情進展中可能發(fā)揮重要作用，CRP屬于靈敏度和特異度較好的炎性指標(biāo)［14］；IL－6能刺激系膜細(xì)胞增殖，引起腎功能損害［15］；兩者升高均提示機體發(fā)生炎癥反應(yīng)。

綜上所述，SGLT2抑制劑治療HFpEF病人療效較好，能改善eGFR與NT－proBNP水平及心功能，降低血清炎性因子，提高病人生活質(zhì)量，且安全性較好。

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（收稿日期：2022－12－12）

（本文編輯王麗）

基金項目 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會科研項目（No.Z20200321）

引用信息 吳剛，梁志芳，韋文文，等.SGLT2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（12）：2216－2219.