胃癌病人化療致周圍神經(jīng)病變軌跡變化及預測因素研究

Study on the trajectory changes and predictive factors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in gastric cancer patients

NIE Fengmei，LIN Qin，ZHANG Lijuan，ZHU Hongyu，HUANG Feng*Clinical Oncology School of Fujian Medical University/Fujian Cancer Hospital，F(xiàn)ujian 350014 China*Corresponding Author HUANG Feng，E-mail：378872169@qq.com

Keywords gastric cancer;chemotherapy;peripheral neuropathy;trajectory;latent class growth；nursing

摘要 目的：采用潛類別增長分析法對胃癌病人化療所致周圍神經(jīng)病變（CIPN）的軌跡變化及預測因素進行分析。方法：2021年12月—2022年12月，采用一般資料調查表、化療致周圍神經(jīng)病變評估工具、阿森斯失眠量表、廣泛性焦慮障礙量表和癌因性疲乏問卷對福建某三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院收治的150例初次化療的胃癌病人進行調查，并于首次調查后的第3次化療（T1）、第5次化療（T2）、第7次化療（T3）時隨訪病人的CIPN情況。采用潛類別增長分析擬合CIPN的異質性軌跡變化。結果：124例胃癌病人完成至少2次調查，擬合了3條CIPN的軌跡變化，分別是CIPN持續(xù)快速加重組（8.07%）、CIPN快速-緩慢加重組（37.90%）和CIPN穩(wěn)定組（54.03%）；Logistic回歸分析顯示，焦慮、無規(guī)律運動、吸煙史和三藥聯(lián)合化療是CIPN持續(xù)快速加重組的影響因素（P<0.05），焦慮、疲乏、無規(guī)律運動、吸煙史、不良飲酒史和三藥聯(lián)合化療是CIPN快速-緩慢加重組的影響因素（P<0.05）。結論：胃癌病人CIPN呈現(xiàn)不同的異質性軌跡變化，護理人員需要重視存在焦慮、無規(guī)律運動、疲乏、有吸煙史、飲酒史以及三藥聯(lián)合化療的病人，并給予有效的護理。

關鍵詞 胃癌;化療;周圍神經(jīng)病變;軌跡;潛類別增長;護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.21.018

胃癌是消化道發(fā)病率較高的腫瘤之一，化療是其主要治療方法之一，可延長病人的生存時間?；煼桨赴▕W沙利鉑+5-氟尿嘧啶+左亞葉酸鈣（FOLFOX）、紫杉醇+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+左亞葉酸鈣（POF）和奧沙利鉑+卡培他濱（XELXO）等［1］。研究發(fā)現(xiàn)，化療導致周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）的常見藥物有鉑類和紫杉烷類等，其中報道最多的為奧沙利鉑和紫杉醇［2］。胃癌化療病人中，CIPN發(fā)生率高達70%以上［3］。CIPN是個體體驗的一系列與化療相關的不良癥狀群，常表現(xiàn)為感覺和運動神經(jīng)受損，感覺神經(jīng)受損癥狀包括手足麻木、刺痛、燒灼感等，運動神經(jīng)受損癥狀包括肌無力、平衡失調等，嚴重影響癌癥病人的生活質量［4］。有研究顯示，癌癥病人的CIPN具有群體異質性，呈現(xiàn)軌跡變化［5］，不同群體病人的CIPN可能會表現(xiàn)出不同的變化形態(tài)［6］。既往的觀察性研究顯示，焦慮、抑郁等不良情緒是CIPN發(fā)生的影響因素［7］，年齡越大、聯(lián)合化療、化療次數(shù)越多、有吸煙史、飲酒量較大的人群更易引發(fā)CIPN，且CIPN在糖尿病人群中癥狀最為突出［8］。目前，國內外學者對CIPN的研究大多數(shù)局限于橫斷面調查，較少探討CIPN的變化軌跡。因此，本研究旨在采用潛類別增長分析方法探討胃癌病人CIPN的異質性軌跡變化，并分析其預測因素，為針對性地實施護理干預提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用方便抽樣方法，選取2021年12月—2022年12月在福建省某三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院化療的124例胃癌病人作為研究對象。納入標準：1）經(jīng)病理學檢查，確診為胃癌的病人［9］；2）年齡≥18歲；3）首次化療且預計化療時間達6個月以上；4）卡氏功能狀態(tài)評分（Karnofsky Performance Score，KPS ）≥60分；5）自愿參與本調查；6）能獨立完成問卷或在他人幫助下完成。排除標準：1）語言交流障礙、昏迷病人；2）患有其他惡性腫瘤。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，批號：K2023-271-01。

1.2 方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般資料調查表

研究者查閱文獻后自行設計，包括人口學資料和疾病相關資料，如年齡、性別、婚姻狀況、慢性病史、吸煙史、疾病分期等。

1.2.1.2 化療致周圍神經(jīng)病變評估工具（Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool，CIPNAT）

CIPNAT用于評估病人發(fā)生化療致 CIPN的嚴重程度，屬于病人自我報告型問卷［10］。 包括兩個分量表，第1個分量表包括9項癥狀體驗，由感覺神經(jīng)受損和運動神經(jīng)受損2個維度組成，每項癥狀體驗從困擾程度、嚴重情況、發(fā)生頻率及是否發(fā)生4個方面進行評估，共36個子條目，除是否發(fā)生采用0～1分計分外，其余條目均采用0～10分計分法，總分為0～279分，得分與癥狀嚴重程度呈正比。第2個分量表為 CIPN 對日常生活的影響，14 個條目，采用 0～10 分評分法，總分為 0～140 分。CIPNAT的Cronbach′s α系數(shù)為0.94，條目水平的內容效度指數(shù)（I-CVI）為0.92，可全面精準評估中國病人的CIPN。由于本研究的重點是探討CIPN程度的軌跡變化情況，因此，本研究只使用第1個分量表的數(shù)據(jù)分析CIPN的癥狀嚴重程度。

1.2.1.3 阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS）

AIS量表由Dan Sedmark等編制，通過入睡障礙、夜間蘇醒障礙、早醒、睡眠質量、總睡眠時間、白天情緒、思睡和身體功能8個條目評定病人近1個月內的睡眠質量［11］。每個條目按癥狀從無到嚴重依次計0～3分，總分為24分，得分越高，表示失眠情況越嚴重。AIS量表的Cronbach′s α系數(shù)為0.900，具有較好的信度，可快速評估病人的失眠情況。

1.2.1.4 廣泛性焦慮障礙量表（the Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale，GAD-7）

GAD-7是由Spitzer 等［12］根據(jù)美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）編制的簡明焦慮癥狀自評量表。該量表由7個條目組成，每個條目由完全不會、好幾天、一半以上的日子、幾乎每天4個選項構成，分別對應0、1、2、3分，最高分為21分，≥5分說明可能存在焦慮情緒，5～9分為輕度焦慮，10～14分為中度焦慮，15～21分為重度焦慮。研究顯示，GAD-7具有較高的信度和效度［13］。

1.2.1.5 癌因性疲乏問卷（Revised Piper Fatigue Scale，RPFS）

修訂后的中文版RPFS包括感覺、情緒、認知、行為4個維度，共22個條目。采用0～10分計分法，以4個維度的均分表示總分，輕度疲乏為0～3.3分，中度疲乏為>3.3～6.7分，重度疲乏為>6.7～10.0 分。RPFS的Cronbach′s α系數(shù)為 0.91，重測信度為0.98［14］。

1.2.2 資料收集方法

對參與本次調查的成員進行統(tǒng)一培訓，征得病人同意后，調查員對符合標準的研究對象采用面對面的方式進行問卷調查，研究者說明調查目的、問卷內容、所需時間和注意事項后，發(fā)放問卷由病人填寫。無法自行填寫問卷的病人，由研究者按照統(tǒng)一的方式進行逐句詢問后代為填寫，填寫完成后研究人員再次檢查問卷內容，避免漏選或者無效問卷。本研究在病人化療開始前進行基線調查（T0），收集病人的一般人口學資料和疾病資料及CIPNAT、ASI、GAD-7、RPFS得分情況，并于首次調查后的第3次化療（T1）、第5次化療（T2）、第7次化療（T3）時隨訪病人的CIPN情況。由于化療周期延長，毒副作用加劇，國內已有學者對胃癌化療病人副作用的隨訪時間進行界定［15］。因此，本研究的隨訪時間確定在第3次、第5次和第7次化療時?；€調查納入符合標準的150例病人，因中途拒絕調查、放棄治療和轉院等其他原因失訪26例，最終完成至少2次調查的病人有124例。

1.2.3 統(tǒng)計學方法

本研究采用Mplus 7.4 和SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）描述，不符合正態(tài)分布時采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］描述，定性資料采用例數(shù)、構成比（%）描述。采用一般線性模型分析總體CIPN的變化情況；潛類別增長分析（latent class growth analysis，LCGA）擬合CIPN的異質性，采用多元Logistic回歸分析一般人口學資料、疾病相關資料、AIS、GAD-7、RPFS得分對胃癌病人CIPN異質性變化的預測作用，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 胃癌病人的一般資料

本研究最終至少完成2次調查的研究對象共124例，年齡為25～80（58.80±11.91）歲，一般人口學資料見表1。

2.2 胃癌病人AIS、GAD-7、RPFS得分

胃癌病人AIS得分為（8.49±4.21）分 ，GAD-7得分為（10.77±2.49）分，RPFS得分為（3.74±1.45）分。

2.3 胃癌病人CIPN現(xiàn)狀

T0、T1、T2、T3時胃癌病人CIPNAT評分分別為（25.39±13.44）分、（52.06±44.53）分、（62.61±39.57）分和（69.21±44.98）分，差異有統(tǒng)計學意義（F=119.508，P<0.001）。感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)受損維度得分見表2。

2.4 胃癌病人CIPN異質性變化

胃癌病人化療期間CIPN總體呈上升趨勢。通過LCGA模型分別擬合了胃癌病人CIPN的5個類別的異質性變化，結果見表3。結果顯示，隨著類別數(shù)目的增加，赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）值逐漸下降，k個類別模型的似然比檢驗（vuong-lo-mendell-rubin likelihood ratio test，VLMR）、Bootstrap的似然比檢驗 （Bootstrapped likelihood ratio test，BLRT）和羅-夢戴爾-魯本校正似然比 （Lo-Mendell-Rubin，LMR）在類別3模型中差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨著類別數(shù)目的增加，第4個模型中VLMR、LMR無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在類別3中，AIC、BIC和調整后的貝葉斯信息準則（adjusted Bayesian Information Criterion，aBIC）值較小，信息熵（Entropy）>0.8，根據(jù)LCGA擬合指標數(shù)值的實際意義，類別3的模型擬合最佳，模型分類精準性最好。因此，本研究將胃癌病人的CIPN異質性分為3個潛在類別。以CIPNAT得分為縱坐標，以 T0、T1、T2、T3為橫坐標繪制3個潛在類別的變化圖，根據(jù)各潛在類別組的變化趨勢及特征進行命名。類別1：T0時CIPN處于較低水平（截距=28.961），但在隨訪期間，CIPN一直呈快速上升趨勢（斜率=47.11，P<0.001），將其命名為“CIPN持續(xù)快速加重組”，該組共10例（8.07%）病人。類別2：T0時CIPN處于較低水平（截距=28.696），在隨訪過程中，CIPN總體呈上升趨勢，剛開始上升較快，之后上升程度較為緩慢（斜率=23.391，P<0.001），將其命名為“CIPN快速-緩慢加重組”，該組共47例（37.90%）。類別3：T0時CIPN處于較低水平（截距=24.896），在整個隨訪過程中，CIPN程度呈總體不變趨勢，處于較低水平，但還是有CIPN癥狀出現(xiàn)（斜率=5.157，P<0.001），將其命名為“CIPN穩(wěn)定組”，該組占比最多，共67例（54.03%）。見圖1。

2.5 胃癌病人CIPN異質性軌跡變化的預測因素

以CIPN變化的異質性軌跡為因變量，將病人的一般資料、疾病相關資料、AIS得分、GAD-7得分和RPFS得分情況納入多分類Logistic回歸分析。以“CIPN穩(wěn)定組”為參照組，自變量賦值方式見表4。結果顯示，存在焦慮、無規(guī)律運動、吸煙史和三藥聯(lián)合化療的病人越有可能被分配到“CIPN持續(xù)快速加重組”（P<0.05）。焦慮、疲乏、無規(guī)律運動、吸煙史、不良飲酒史和三藥聯(lián)合化療的胃癌病人越容易被分配到“CIPN快速-緩慢加重組”（P<0.05），見表5。

3 討論

3.1 胃癌化療病人CIPN軌跡存在群體異質性

CIPN是抗腫瘤藥物常見的副作用之一，發(fā)生率為19%～85%，其中鉑類藥物發(fā)生率為70%～100%，紫杉烷類藥物發(fā)生率為11%～87%， 居前2位［16］?；熕幬飺p害神經(jīng)系統(tǒng)結構并引起CIPN的病理機制涉及微管破壞、氧化應激和線粒體損傷、離子通道活性改變、髓鞘損傷、脫氧核糖核酸（DNA）損傷、免疫過程和神經(jīng)炎癥［17］。CIPN表現(xiàn)為不同程度的感覺、運動和自主神經(jīng)功能缺陷，影響病人的生活質量，導致病人跌倒風險增加，甚至出現(xiàn)癱瘓和殘疾［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著化療進展，CIPN呈現(xiàn)群體異質性，采用LCGA擬合了3條CIPN的異質性軌跡，分別為CIPN持續(xù)快速加重組（8.07%）、CIPN快速-緩慢加重組（37.90%）和CIPN穩(wěn)定組（54.03%）。本研究中的CIPN異質性種類少于Wang等［6］的研究，該研究對CIPN隨訪12個月后將病人分為4種癥狀群類型，分別是感覺神經(jīng)病變型、運動神經(jīng)病變型、感覺運動神經(jīng)病變型和自主神經(jīng)病變型，其原因可能在于Wang等［6］的研究主要集中于將CIPN中突出的癥狀進行了癥狀群的分類，因此分類更細致，本研究主要根據(jù)CIPN的嚴重程度進行分類，將CIPN的變化情況分為3個類別。同時，本研究CIPN穩(wěn)定組病人占比最高，說明大多數(shù)病人在化療期間CIPN的變化較為穩(wěn)定，該結論與Teng等［19］的研究相似，Teng等在鉑類化療后6、12、24、36個月時評估CIPN的患病率分別為58%、45%、32%和24%，且有46.7%的病人在紫杉烷化療后24個月內CIPN持續(xù)出現(xiàn)，無明顯變化，說明隨著療程進展，大多數(shù)病人對化療均可耐受，同時加上使用一些營養(yǎng)神經(jīng)藥物的輔助，使CIPN呈現(xiàn)較為平穩(wěn)的狀態(tài)。因此，隨著化療時間的延長，大多數(shù)病人的CIPN的嚴重程度沒有呈現(xiàn)快速增長趨勢，而是呈現(xiàn)一個相對平穩(wěn)的狀態(tài)。 此外，本研究結果顯示，有8.07%的病人CIPN呈持續(xù)快速加重，37.90%的病人處于快速-緩慢加重，說明仍有部分胃癌病人由于治療因素或自身原因使CIPN呈快速增長趨勢。因此，提示胃癌病人化療時，護理人員需要及時評估病人CIPN的癥狀體驗和日常生活活動的影響，同時詢問病人的主觀感受，對于CIPN嚴重的病人及時給予盡早干預。此外，不能忽視現(xiàn)階段CIPN情況較好但具有潛在快速加重風險的胃癌化療病人。

3.2 焦慮、疲乏、運動、吸煙史、不良飲酒史和化療方案是胃癌化療病人CIPN軌跡潛在類別的預測因素

Logistic回歸分析結果顯示，以“CIPN穩(wěn)定組”為參照，存在焦慮、無規(guī)律運動、吸煙史和三藥聯(lián)合化療的病人越有可能被分配到“CIPN持續(xù)快速加重組”（P<0.05）；存在焦慮、疲乏、無規(guī)律運動、吸煙史、不良飲酒史以及三藥聯(lián)合化療的胃癌病人越容易被分配到“CIPN快速-緩慢加重組”（P<0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮程度較重的病人5-羥色胺和去甲腎上腺素分泌減少，自我感覺不適更加明顯，不愉悅等心理癥狀因素會加重癥狀產(chǎn)生的影響，導致CIPN更加明顯［20］。同時，焦慮等不良情緒會導致病人出現(xiàn)免疫力下降，加重治療副作用。疲乏與白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子上升有關，這些促炎因子會阻礙損傷的周圍神經(jīng)的恢復。此外，焦慮、疲乏與CIPN之間可能存在相互作用，當病人出現(xiàn)手足麻木及全身無力癥狀時，也會加重負性情緒和疲乏狀態(tài)［21］。因此，醫(yī)護人員應關注化療病人的焦慮和疲乏狀態(tài)，采用心理干預和放松療法等減輕病人的疲乏和負性情緒。既往多項隨機對照試驗和Meta研究均證實，運動療法能有效降低腫瘤化療病人的神經(jīng)毒性［22］。分析原因可能是：運動可以加快組織代謝，提高血氧飽和度，改善副交感神經(jīng)活性，促進周圍神經(jīng)再生，提高神經(jīng)傳導速度，緩解神經(jīng)疼痛，運動療法對周圍神經(jīng)病變具有保護作用［23］。Greenlee等［24］研究發(fā)現(xiàn)，每周規(guī)律進行5 h的中、高強度體力活動的乳腺癌病人，CIPN癥狀加重的可能性降低了60%。本研究結果顯示，相比規(guī)律運動人群，無規(guī)律運動的人群CIPN的嚴重程度呈現(xiàn)上升趨勢，提示醫(yī)護人員可以先綜合評估腫瘤病人的身體耐受情況，鼓勵病人養(yǎng)成規(guī)律運動的習慣，為CIPN病人制定個體化、切實有效的運動方案。 有研究顯示，長期吸煙會引起白細胞浸潤神經(jīng)組織，激活炎癥相關信號通路，導致炎癥因子過度釋放，這些炎癥因子對外周神經(jīng)產(chǎn)生直接毒性作用，加速神經(jīng)的退行性變，同時，吸煙能減少外周血流量，尼古丁會增加對紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病變的易感性，吸煙被確定為CIPN的危險因素（OR=1.54，P=0.004）［25］。但也有些學者研究表明，煙草與CIPN并沒有關聯(lián)［26］。本研究結果顯示，有吸煙史的病人CIPN水平呈快速加重趨勢，提示醫(yī)護人員需及時指導病人戒煙，關注有吸煙史病人的CIPN發(fā)展情況。關于飲酒與CIPN之間的關系，研究結果各不相同。國外一項169例接受奧沙利鉑化療病人的研究發(fā)現(xiàn)，飲酒與神經(jīng)病變相關［27］。但2項針對乳腺癌病人的研究發(fā)現(xiàn)，CIPN與飲酒沒有相關性［28］。本研究結果發(fā)現(xiàn)有不良飲酒史的病人更容易被分配到“CIPN快速-緩慢加重組”，即飲酒容易加重CIPN癥狀。有研究指出，調查對象中可能存在酒精相關的周圍神經(jīng)病變，而這種病變與酒精中毒相關［29］，其癥狀與CIPN極其相似，過量飲酒也是影響糖尿病神經(jīng)病變的危險因素［30］。提示醫(yī)護人員要關注既往有長期飲酒史的病人，及時評估CIPN情況。本研究結果顯示，化療方案是影響CIPN異質性軌跡的預測因素。三藥聯(lián)合化療的病人CIPN上升較為顯著。化療藥物、累積劑量及化療持續(xù)時間被公認為CIPN的危險因素，化療時間越長，化療藥物在體內的累積劑量越高，CIPN癥狀越明顯，但各種化療藥物引起CIPN的累積劑量各不相同，紫杉醇為135～1 400 mg/m2，奧沙利鉑累積劑量＞850 mg/m2，順鉑＞200～300 mg/m2即可有明顯的CIPN［31］。與FOLFOX、XELOX等兩藥聯(lián)合方案相比，POF等三藥聯(lián)合方案中，Ⅲ度、Ⅳ度中性粒細胞減少和脫發(fā)的發(fā)生率明顯降低，腎毒性和血栓發(fā)生率也有所下降，但是Ⅲ度、Ⅳ度腹瀉和外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率較高［32］。三藥聯(lián)合化療方案和化療藥物的蓄積，使病人CIPN癥狀呈快速增長趨勢，導致CIPN對病人日常生活活動造成的影響越來越明顯，提示護理人員需要隨時掌握病人的化療方案，配合醫(yī)生，幫助病人達到最佳治療效果，同時最大限度地降低藥物引起的副作用。

4 小結

本研究通過縱向跟蹤方法，采用潛類別增長分析方法識別3種胃癌病人CIPN異質性軌跡，分別是CIPN持續(xù)快速加重組、CIPN快速-緩慢加重組和CIPN穩(wěn)定組，說明胃癌化療病人CIPN軌跡存在群體異質性。相對于CIPN穩(wěn)定組，存在焦慮、無規(guī)律運動、吸煙史和三藥聯(lián)合化療是CIPN持續(xù)快速加重組的預測因素；焦慮、疲乏、無規(guī)律運動、吸煙史、不良飲酒史和三藥聯(lián)合化療是CIPN快速-緩慢加重組的預測因素。但考慮到本研究僅在一家腫瘤?？漆t(yī)院進行收集，樣本來源有限，樣本量較少，同時在隨訪過程中放棄治療、拒絕調查等病人較多，可能造成一定的失訪偏倚。建議在今后的研究中可以延長隨訪時間，同時建立信息化跟蹤系統(tǒng)，避免參與者的丟失。

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（收稿日期：2024-01-02；修回日期：2024-10-10）

（本文編輯張建華）