胃腸間質(zhì)瘤根治術(shù)后5年的預(yù)后因素

摘要：目的" 分析胃腸間質(zhì)瘤根治術(shù)后5年的預(yù)后因素，并建立生存預(yù)測模型以指導(dǎo)臨床實踐。方法" 回顧性分析2010年1月5日～2018年6月20日本院行根治術(shù)治療的297例胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床病理及CT資料，以5年為觀察截止點，將患者分為無復(fù)發(fā)生存組（n=232）和死亡（或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）組（n=65），聯(lián)合有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理及CT特征，建立Logistic回歸模型，并評價模型效能。結(jié)果" 臨床病理特征與患者5年預(yù)后的關(guān)系：未輔助伊馬替尼治療、核分裂計數(shù)較高、高Ki-67指數(shù)的患者預(yù)后不佳的幾率大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；而性別、年齡、消化道出血的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。CT特征與5年預(yù)后的關(guān)系：兩組患者部位、大小、破裂、是否有粗大的供血動脈或引流靜脈等的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；而生長方式、潰瘍、鈣化、上覆黏膜的一過性強(qiáng)化等的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；聯(lián)合臨床病理及CT特征的Logistic回歸模型顯示：部位、形態(tài)、大小、腫瘤破裂、腫瘤囊腔與腸管相通、核分裂像是5年預(yù)后的獨立預(yù)測因素五，AUC為0.916，敏感度0.877，特異度0.802，正確率0.818。結(jié)論" 本研究建立了影響胃腸間質(zhì)瘤根治術(shù)后5年預(yù)后的預(yù)測模型，該模型的預(yù)測性能好，為臨床預(yù)后判斷和評估提供了重要的依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胃腸間質(zhì)瘤；無復(fù)發(fā)生存；預(yù)測模型

Prognostic factors for gastrointestinal stromal tumors after radical surgery for 5 years

HE Changyin， LI Chuanming， LIU Yun

Department of Imaging， Chongqing University Affiliated Central Hospital（The Fourth People's Hospital of Chongqing）， Chongqing 400014， China

Abstract： Objective To analyze the prognostic factors of gastrointestinal stromal tumors after radical surgery for 5 years and establish a survival prediction model to guide clinical practice. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical， pathological， and CT data of 297 patients with gastrointestinal stromal tumors who underwent radical surgery at our Hospital from January 5， 2010 to June 20， 2018. With a 5-year observation cut-off point， they were divided into non recurrence survival group （n=232） and death or recurrence metastasis group （n=65）. A Logistic regression model was established by combining statistically significant clinical， pathological， and CT features， and the model efficacy was evaluated. Results The relationship between clinical pathological characteristics and 5-year prognosis of patients： Patients without adjuvant imatinib treatment， with high mitotic count， and high Ki-67 index have a higher probability of poor prognosis within 5 years， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）; However， gender， age， and gastrointestinal bleeding had no statistically significant difference in 5-year prognosis （Pgt;0.05）. The relationship between CT features and 5-year prognosis： There were statistically significant differences between the two groups in terms of location， shape， size， cystic change or necrosis， rupture， bleeding， tumor with cystic lumen communicating with the intestinal canal， is there a large blood supply artery or drainage vein， venous phase and delayed phase enhancement methods （Plt;0.05）; However， there was no statistically significant difference in growth mode， ulcer， calcification and transient enhancement of the overlying mucosal line （Pgt;0.05）; Logistic regression combining clinical pathology and CT features： Tumor location， morphology， size， tumor rupture， tumor sac to intestinal communication， and mitotic imaging were independent predictors of 5-year prognosis. The AUC was 0.916， sensitivity was 0.877， specificity was 0.802， and accuracy was 0.818， all of which were higher than the subjective predictions of two radiologists. Conclusion This study established a predictive model that affects the 5-year prognosis of gastrointestinal stromal tumors after radical surgery. The predictive performance of this model is good， providing important basis for accurate judgment and evaluation of the 5-year prognosis of gastrointestinal stromal tumors in clinical practice.

Keywords： gastrointestinal stromal tumor; recurrence-free survival; prediction model

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞［1］，最常見的好發(fā)部位是胃，其次是小腸、結(jié)腸和直腸。GIST具有惡性潛能，完整的手術(shù)切除是治療非轉(zhuǎn)移性GIST的最佳方法［1］，然而術(shù)后30%～40%的中高風(fēng)險GIST患者仍會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡［2］。腫瘤大小、核分裂像、腫瘤部位以及腫瘤破裂等因素與患者預(yù)后有關(guān)［3］，也有文獻(xiàn)報道腫瘤的形態(tài)學(xué)CT征象以及伊馬替尼的輔助治療能影響患者的無復(fù)發(fā)生存期［4-6］。既往關(guān)于GIST預(yù)后的研究大多集中在中高風(fēng)險，有學(xué)者通過腫瘤大小、MC和Radscore建立Nomogram圖預(yù)測中高危GIST的預(yù)后［7］，有研究開發(fā)了一個基于動脈CT成像深度學(xué)習(xí)的預(yù)后模型，取得了較好的效果［8］；但關(guān)于低風(fēng)險GIST的預(yù)后研究均為個案報道，有研究報道了1例低危十二指腸間質(zhì)瘤術(shù)后發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移［9］，有研究發(fā)現(xiàn)1例空腸低危間質(zhì)瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移［10］。實際臨床工作中即使腫瘤缺乏經(jīng)典病理學(xué)惡性性質(zhì)的形態(tài)學(xué)特征，也不存在絕對良性的GIST［11］。所以，低估復(fù)發(fā)風(fēng)險可能會對無復(fù)發(fā)生存產(chǎn)生負(fù)面影響；低風(fēng)險的患者可能通過手術(shù)治愈，減少毒副作用和不必要的輔助治療［12］。本研究搜集不同危險等級的GIST，通過分析患者的臨床病理和CT資料，旨在分析根治術(shù)后5年的預(yù)后因素，建立術(shù)后5年預(yù)后的預(yù)測模型，并將該模型與不同工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)生的主觀預(yù)測進(jìn)行比較，為臨床對GIST根治術(shù)后5年生存情況及預(yù)后評估提供依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性納入2010年1月～2018年6月重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院（重慶市第四人民醫(yī)院）行根治性手術(shù)治療的297例胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床病理及CT資料，分成無復(fù)發(fā)生存組（n=232）和死亡/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（n=65）。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實的GIST患者，接受根治性手術(shù)；臨床、病理及影像學(xué)資料完整；均為原發(fā)GIST，且術(shù)前未接受其他方式治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前及CT檢查前接受過抗腫瘤治療；合并其他惡性腫瘤；病理、免疫組化或影像學(xué)資料不完整。368例GIST患者中成功隨訪297例，失訪71例，隨訪率80.7%，隨訪時間2～135月。297例患者中，男性139例，女性158例，發(fā)病年齡57.57±13.07歲。本研究為回顧性研究，經(jīng)重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院（重慶市第四人民醫(yī)院）倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2" 觀察指標(biāo)及隨訪

觀察指標(biāo)包括臨床資料（年齡、性別、消化道出血、術(shù)后伊馬替尼治療等）、病理免疫學(xué)資料（核分裂象計數(shù)：≤5、6～10、gt;10）［3］、Ki-67指數(shù)（≤8%、gt;8）［13］、CT資料[部位、形態(tài)、大小、生長方式、囊變或壞死、潰瘍、鈣化、破裂、出血、是否有囊腔與腸管相通、是否有粗大的供血動脈或引流靜脈（EVFDM）、上覆黏膜的一過性強(qiáng)化（HYOM）、靜脈期或延遲期強(qiáng)化方式等]、預(yù)后情況（5年復(fù)發(fā)生存情況），CT征象觀察由2位經(jīng)驗豐富的高年資主治醫(yī)生完成，意見不統(tǒng)一時由另一位主任醫(yī)師確認(rèn)。

隨訪資料通過門診就診及電話獲取，觀察時間以首次在本院行手術(shù)治療為起點，以5年為觀察截止時間點，轉(zhuǎn)歸包括無復(fù)發(fā)生存和死亡（或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）。

1.3" 放射科醫(yī)生參與預(yù)測

由2位分別具有5年、20年胃腸腫瘤放射診斷經(jīng)驗的醫(yī)生根據(jù)CT征象對GIST 5年預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。放射科醫(yī)生參與觀察的原因：放射科醫(yī)生通常是發(fā)現(xiàn)GIST的第一人，大部分GIST（尤其是小腸）往往是通過CT檢查發(fā)現(xiàn)；許多GIST患者術(shù)后通過CT檢查進(jìn)行隨訪，放射科醫(yī)生經(jīng)過長期動態(tài)觀察，積累了豐富的經(jīng)驗，對疾病的發(fā)展有客觀的判斷。

1.4" 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R4.2.2對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，不服從正態(tài)分布時以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。

基于預(yù)后獨立危險因素研究：首先基于單因素Logistic回歸分析，以預(yù)后為因變量，篩選出結(jié)局事件的可能預(yù)測因子（Plt;0.05）；進(jìn)一步針對篩選出的變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸（逐步法，雙向）探索獨立預(yù)測因子，以多因素Logistic回歸結(jié)果為最佳模型；基于該最佳模型通過ROC曲線分析，計算曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度等指標(biāo)，評估其鑒別效能。以模型為參考組，比較2位放射科醫(yī)生的預(yù)測表現(xiàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 一般情況及臨床病理資料比較

單因素分析顯示伊馬替尼輔助治療、核分裂像、Ki-67指數(shù)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001），其他指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05，表1）。

2.2" 兩組GIST患者的CT表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系

兩組CT特征單因素對比結(jié)果顯示，兩組患者在部位、形態(tài)、大小、囊變或壞死、破裂、出血、腫瘤有囊腔與腸管相通、EVFDM、靜脈期及延遲期強(qiáng)化方式的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；而生長方式、潰瘍、鈣化、HYOM的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05，表2）。

2.3" 結(jié)合臨床病理和CT特征的Logistic回歸分析

通過單因素分析比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（伊馬替尼、核分裂像、Ki-67指數(shù)、部位、形態(tài)、大小、囊變或壞死、破裂、出血、腫瘤有囊腔與腸管相通、EVFDM、靜脈期及延遲期強(qiáng)化方式）納入多因素Logistic回歸，最終納入6個因素，部位、形態(tài)、大小、腫瘤破裂、腫瘤囊腔與腸管相通、核分裂像（圖1）是影響預(yù)后的獨立預(yù)測因素（表3）。構(gòu)建ROC曲線，Logistic回歸預(yù)測模型的ROC曲線AUC為0.916（95% CI：0.881～0.952），模型預(yù)測價值較高，敏感度為0.877，特異度為0.802，準(zhǔn)確率為0.818（圖2）。

2.4" 放射科醫(yī)生預(yù)測5年復(fù)發(fā)生存率

有20年診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)生在預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的表現(xiàn)比5年經(jīng)驗的放射醫(yī)生表現(xiàn)好，準(zhǔn)確率更高，但低于PI模型（表4）。

3" 討論

GIST是潛在惡性腫瘤，術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且死亡率較高，所以無復(fù)發(fā)生存情況受到臨床關(guān)注［14-15］，既往有部分研究預(yù)測中高危GIST術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況［9］，本研究納入所有風(fēng)險級別GIST，通過整合臨床病理資料及個體化CT特征，得出預(yù)測因子、建立PI 模型，同時將本研究的模型與不同年資的放射醫(yī)生的主觀預(yù)測進(jìn)行對比，本研究的預(yù)測模型診斷準(zhǔn)確率顯著高于人為預(yù)測。

目前關(guān)于GIST的研究大多還是集中在危險分級及核分裂像上［11， 12， 16-19］，近幾年有學(xué)者開始關(guān)注Ki-67陽性表達(dá)的預(yù)測［13， 20-24］、對比增強(qiáng)CT圖像與KIT外顯子11基因突變的關(guān)聯(lián)［25］，然而關(guān)于GIST預(yù)后的研究較少。有研究將腫瘤大小、部位、有絲分裂計數(shù)、腫瘤破裂和Ki-67指數(shù)納入Cox模型構(gòu)建Nomogram，5年預(yù)測概率的AUC為0.778［26］。有研究通過腫瘤大小、有絲分裂計數(shù)、性別、DOG-1和伊馬替尼輔助治療建立Nomogram，5年預(yù)測概率的AUC為0.869［27］；也有研究通過腫瘤大小、MC和Radscore建立Nomogram圖，5年預(yù)測概率的AUC為0.80［9］。本研究通過篩選臨床病理特征、CT征象建立的模型，AUC達(dá)0.916，高于目前已知的其他模型。

臨床上認(rèn)為GIST根治術(shù)后5年沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，即為臨床治愈［28-29］，所以本研究將時間截點選定為5年。在實際隨訪中，最長時間為135月；其中有1例患者1.5月出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，有3例患者超過5年出現(xiàn)肝臟或腹膜轉(zhuǎn)移，時間分別是66、73、103月。在本研究的臨床病理因素分析中，年齡、性別對5年預(yù)后沒有影響。既往文獻(xiàn)報道消化道出血是腫瘤破裂的另一種形式，即由黏膜浸潤引起的局部黏膜缺血性壞死或腫瘤擠壓引起的胃腸道出血［30］，從而影響預(yù)后，本研究顯示消化道出血對5年預(yù)后沒有影響。伊馬替尼是現(xiàn)代GIST靶向治療的典范［5-6］，在單因素分析中，伊馬替尼能直接影響腫瘤預(yù)后，但在多因素分析中并未被納入獨立預(yù)測因素，分析可能是納入樣本中即使低風(fēng)險間質(zhì)瘤沒有接受伊馬替尼，術(shù)后預(yù)后也良好。核分裂像在GIST風(fēng)險性分級中有舉足輕重的作用［3］，在本研究中也作為GIST預(yù)后的獨立預(yù)測因素。Ki-67在許多研究中被認(rèn)為是一個比核分裂像更能準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤增殖的指標(biāo)［13， 21-24］，但在本研究中重要性低于核分裂像。

本研究分析了CT征象與患者5年預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)影響腫瘤預(yù)后的因素有腫瘤部位、形態(tài)、大小、囊變或壞死、破裂、出血、腫瘤有囊腔與腸管相通、EVFDM、靜脈期及延遲期強(qiáng)化方式，其中腫瘤部位、形態(tài)、大小、腫瘤破裂、腫瘤囊腔與腸管相通是影響預(yù)后的獨立預(yù)測因素。腫瘤部位是影響GIST危險分級的直接因素，位于胃的間質(zhì)瘤危險性低于其他部位［3］，本研究顯示，位于小腸和胃腸道外的GIST比其他部位更容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，7例患者腫瘤位于結(jié)腸、直腸，即使腫瘤較大，5年內(nèi)也沒有發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)形狀可能是腫瘤的變異來源［31］，不規(guī)則腫瘤形狀是影響預(yù)后的負(fù)面因素，有研究量化了腫瘤形態(tài)［16］，證實了這一點。腫瘤大小直接提示腫瘤細(xì)胞的生長，腫瘤越大、危險程度越高，說明腫瘤的侵襲行為更重，本研究提示腫瘤越大，患者的5年無復(fù)發(fā)生存率越低，與既往研究一致［9， 13， 22， 23］。腫瘤破裂后腫瘤細(xì)胞容易播散至鄰近器官或者整個腹腔［3］，影響預(yù)后。腫瘤囊腔與腸管相通，并容易形成氣-液平，腫瘤可以直接侵犯相通的腸管，同時這種現(xiàn)象可能是巨大潰瘍的另一種表現(xiàn)形式，容易發(fā)生腫瘤的播散，與前期研究［32］一致。

本研究將PI模型與放射科醫(yī)生的人為預(yù)測進(jìn)行比較，模型的準(zhǔn)確性最高，低年資主治醫(yī)師的準(zhǔn)確性最低，這反映了專家做出準(zhǔn)確預(yù)測的難度，同時體現(xiàn)了本研究模型的價值，為制定臨床決策和預(yù)后評估提供了重要的依據(jù)。

但本研究有一定的局限性：本研究是回顧性研究，選擇偏倚不可避免，需要一項前瞻性的、大樣本量的多中心臨床試驗來證實本研究的結(jié)果；由于部分基因檢測結(jié)果缺乏數(shù)據(jù)，本研究無法進(jìn)一步研究5年預(yù)后與GIST基因表達(dá)的關(guān)系。

綜上所述，本研究回顧性分析了GIST的臨床病理資料、CT征象及其預(yù)后情況，根據(jù)腫瘤部位、形態(tài)、大小、腫瘤破裂、腫瘤囊腔與腸管相通、核分裂像建立預(yù)測模型，并對該模型進(jìn)行評價，其預(yù)測水平及預(yù)測價值高于放射科醫(yī)生的定性診斷，具有前瞻性，對于那些被模型判斷為術(shù)后5年預(yù)后不佳的高?；颊?，為其在提高生存率和改善預(yù)后的治療方法的選擇與改進(jìn)上提供新思路。

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（編輯：郎" 朗）