磁敏感成像聯(lián)合經(jīng)顱黑質(zhì)超聲對(duì)帕金森病具有良好診斷價(jià)值

摘要：目的" 探討磁共振磁敏感成像（SWI）聯(lián)合經(jīng)顱黑質(zhì)超聲（TCS）在帕金森?。≒D）中的診斷價(jià)值。方法" 選擇2021年1月～2023年12月就診于佛山市第一人民醫(yī)院的PD患者42例作為PD組，選取同期43例健康志愿者作為對(duì)照組，兩組均行SWI及TCS檢查，觀察中腦黑質(zhì)部“燕尾征”消失情況，TCS中黑質(zhì)高回聲面積、中腦面積、黑質(zhì)高回聲/中腦面積比（S/M），分析組間差異；將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，篩選PD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，通過(guò)列線圖進(jìn)行可視化。采用ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用價(jià)值。結(jié)果" PD組與正常組黑質(zhì)高回聲面積（Plt;0.001）、黑質(zhì)高回聲與中腦面積的比值（Plt;0.001）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純SWI、TCS在鑒別PD組、對(duì)照組中的AUC值分為0.80（95% CI：0.716～0.886）、0.857（95% CI：0.774～0.940）。多因素Logistic回歸分析顯示黑質(zhì)高回聲面積、燕尾征是預(yù)測(cè)PD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素?；谏鲜霆?dú)立預(yù)測(cè)因素構(gòu)建PD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，AUC值為0.94（95% CI：0.896～0.984），校正曲線顯示預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率具有良好的一致性。決策曲線分析顯示預(yù)測(cè)模型較單一模型，體現(xiàn)出更高的凈獲益。結(jié)論" 聯(lián)合SWI和TCS定量指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型對(duì)PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測(cè)能力，預(yù)測(cè)效能高于任意單一指標(biāo)，具有良好的臨床實(shí)用性。

關(guān)鍵詞：磁敏感成像；經(jīng)顱黑質(zhì)超聲；列線圖；帕金森病

Magnetic susceptibility imaging combined with transcranial sonography is good in predicting Parkinson's disease

CHENG Dongliang1， DUAN Zhenpeng2， WU Yaozhong1， WANG Hang1， MA Jincheng1， HUANG Shuying1， WEN Ge3， DING Nan2， ZHAO Hai1

1Department of Radiology， 2Department of Neurology， The First People's Hospital of Foshan， Foshan 528000， China; 3Medical Imaging Center， Nanfang Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510515， China

Abstract： Objective To explore the diagnostic value of susceptibility-weighted imaging （SWI） combining transcranial sonography （TCS） in Parkinson's disease （PD）. Methods Forty-two PD patients treated at the First People’s Hospital of Foshan from January 2021 to December 2023 were selected as the PD group， while 43 healthy volunteers served as the control group. All subjects underwent SWI and TCS examinations to observe the disappearance of the \"swallow tail sign\" in the midbrain substantia nigra. Differences in the hyperechoic area of the substantia nigra （SN）， midbrain area， and the S/M values were analyzed between the groups. Statistically significant indicators were subjected to multivariate logistic regression analysis to identify independent predictors of PD and construct a predictive model， which was visualized using a nomogram. The model's discriminative ability， calibration， and clinical utility were evaluated using ROC curves， calibration curves， and decision curve analysis， respectively. Results There were significant differences in the hyperechoic area of the SN （Plt;0.001） and the S/M ratio （Plt;0.001） between the PD group and the control group. The AUC for SWI and TCS separately in distinguishing PD from control group were 0.80 （95% CI： 0.716-0.886） and 0.857 （95%CI： 0.774-0.940）， respectively. Multivariate Logistic regression analysis showed that the hyperechoic area of SN and the swallow tail sign as independent risk factors for predicting PD. The predictive model constructed using these factors had an AUC value of 0.94 （95% CI： 0.896-0.984）. The calibration curve demonstrated good agreement between predicted and actual probabilities， and decision curve analysis showed that the predictive model provided a higher net benefit than individual indicators. Conclusion The predictive model combining SWI and TCS quantitative indicators demonstrates good predictive capability for PD risk， surpassing any single model and showing promising clinical utility.

Keywords： susceptibility weighted imaging; transcranial sonography; Nomogram; Parkinson's disease

原發(fā)性帕金森病（PD）是第二大常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，常發(fā)生于60歲以上的中老年人［1， 2］。PD起病隱匿，潛伏期長(zhǎng)，早期診斷困難，而且PD的臨床異質(zhì)性十分明顯，目前PD診斷主要依靠臨床癥狀及體征、對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性，首先要符合帕金森綜合征的診斷，然后根據(jù)支持標(biāo)準(zhǔn)、絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)和警示征象進(jìn)行評(píng)測(cè)，步驟繁瑣，而且?guī)в幸欢ǖ闹饔^性，缺乏客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)［ 2， 3］。據(jù)估計(jì)，PD的臨床診斷準(zhǔn)確率為60%～90%［4， 5］。

研究表明，黑質(zhì)鐵沉積在PD的發(fā)病中起著重要的作用，但常規(guī)磁共振序列難以顯示鐵的存在［6， 7］。磁敏感成像（SWI）作為一種新的成像技術(shù)，能夠清晰顯示中腦、黑質(zhì)核團(tuán)，正常人SWI相位圖上黑質(zhì)后外側(cè)存在一線樣或逗點(diǎn)狀高信號(hào)，將其與周?chē)托盘?hào)的對(duì)比成像命名為“燕尾征”，而帕金森病患者由于順磁性物質(zhì)鐵沉積，導(dǎo)致該區(qū)域?qū)Ρ榷葴p低，即“燕尾征”消失。許多學(xué)者認(rèn)為“燕尾征”的消失在PD與正常人群中存在差異，可作為疾病預(yù)測(cè)、鑒別診斷以及評(píng)估PD進(jìn)展的有用影像學(xué)生物標(biāo)志物［8-11］；但也有研究并未發(fā)現(xiàn)PD患者與健康對(duì)照組之間的差異［12］。因此，“燕尾征”在PD診斷及鑒別中的價(jià)值仍需更多研究支持，而且有研究［8， 12］結(jié)果表明僅根據(jù)此征象用于PD診斷準(zhǔn)確率差異較大。

經(jīng)顱黑質(zhì)超聲（TCS）于1995年首次應(yīng)用于帕金森研究，表明黑質(zhì)鐵含量的變化會(huì)導(dǎo)致回聲改變［12］，且PD患者的黑質(zhì)回聲明顯增強(qiáng)，后續(xù)研究證實(shí)了這一現(xiàn)象［6， 14］。但TCS對(duì)被檢者骨窗透聲有較高要求，研究發(fā)現(xiàn)約10%的患者由于顱骨窗透聲較差不能對(duì)黑質(zhì)顯影［15］。此外，超聲的準(zhǔn)確率也依賴于操作者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。由于上述不足，TCS在臨床的應(yīng)用受到一定限制。SWI及TCS兩種影像檢查技術(shù)應(yīng)用于帕金森病診斷中均與鐵沉積相關(guān)，但方法各有優(yōu)劣，單獨(dú)應(yīng)用TCS和SWI在診斷PD及鑒別PD綜合征時(shí)診斷效能不穩(wěn)定，而聯(lián)合SWI和TCS能否提高PD的診斷效能，目前尚不明確。本研究旨在聯(lián)合應(yīng)用SWI及TCS構(gòu)建PD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，探討聯(lián)合模型對(duì)PD的診斷效能及臨床實(shí)用性。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集本院2021年1月～2023年12月就診于本院神經(jīng)內(nèi)科的42例PD患者（PD組），同時(shí)選取43例同期正常人群為對(duì)照（對(duì)照組）。 PD組、對(duì)照組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），兩組均行TCS和SWI 檢查。本研究已通過(guò)佛山市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批[審批號(hào)：倫審研（2021）第203號(hào)]。

PD組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師及以上職稱專家進(jìn)行診斷，符合國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：與PD組年齡、性別基本相匹配，無(wú)神經(jīng)或精神疾病，無(wú)服用影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。PD組排除標(biāo)準(zhǔn)：路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上麻痹等非典型PD、繼發(fā)性帕金森綜合征等其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾??；精神病史或抗精神病類(lèi)藥物服用史；顱內(nèi)畸形、占位及嚴(yán)重腦血管疾病；TCS檢查顯示顱骨窗透聲不佳影響結(jié)果判斷。

1.2" 儀器與方法

磁共振SWI序列檢查采用GE Architect 3.0T超導(dǎo)核磁共振成像儀，配備頭部8通道相控陣表面線圈，SWI序列掃描從顱底至顱頂，參數(shù)：層厚2 mm，間隔0 mm，TR 35.5 ms，TE 21 ms，翻轉(zhuǎn)角45°，激勵(lì)次數(shù)0.7，視野24 cm×24 cm，矩陣448×320，接收帶寬35 Hz。經(jīng)顱黑質(zhì)超聲采用型號(hào)為Philip IU 22彩色多普勒儀，探頭頻率1.5～3.0 MHz，深度為14～16 cm，動(dòng)態(tài)范圍為50～60 dB。

1.3" 圖像評(píng)估

由2位影像科醫(yī)生獨(dú)立對(duì)所有受試者的SWI 圖像進(jìn)行評(píng)估，一側(cè)或雙側(cè)黑質(zhì)高信號(hào)模糊或缺失即認(rèn)為“燕尾征”陰性。經(jīng)顱黑質(zhì)超聲：將探頭置于顳窗，尋找中腦軸向切面的最佳視野，正常中腦呈蝴蝶狀低回聲，被環(huán)池的高回聲環(huán)繞，在圖像上依據(jù)亮度及周?chē)Y(jié)構(gòu)識(shí)別黑質(zhì)、紅核結(jié)構(gòu)，根據(jù)文獻(xiàn)［16］提出的四級(jí)半定量評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，黑質(zhì)回聲強(qiáng)度I、II級(jí)視為正常（SN-），III、IV級(jí)即為異常（SN+），同時(shí)測(cè)量強(qiáng)回聲面積、中腦面積并計(jì)算黑質(zhì)高回聲面積和中腦面積的比值（S/M）。

1.4" 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0及R軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。通過(guò)方差膨脹系數(shù)（VIF）去除存在顯著共線性的指標(biāo)，多因素Logistic回歸分析篩選出獨(dú)立預(yù)測(cè)因素并構(gòu)建回歸模型，使用R語(yǔ)言中“rms”包構(gòu)建列線圖模型，通過(guò)ROC曲線來(lái)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能，模型比較采用Delong檢驗(yàn)。校正曲線來(lái)評(píng)估模型預(yù)測(cè)與實(shí)際預(yù)測(cè)的一致性。采用決策曲線分析（DCA）比較不同模型的獲益情況。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" PD組與對(duì)照組黑質(zhì)高回聲面積、黑質(zhì)高回聲面積與中腦面積比值、燕尾征陰性率比較

與對(duì)照組相比，PD組黑質(zhì)高回聲面積、S/M值、燕尾征陰性率增高（Plt;0.001，表1）。PD與對(duì)照組典型病例影像（圖1）。

2.2" 經(jīng)顱黑質(zhì)超聲聯(lián)合SWI對(duì)PD的診斷價(jià)值及ROC分析

VIF值顯示黑質(zhì)高回聲面積與S/M值共線性嚴(yán)重（VIFgt;5），選擇前者作為變量納入后續(xù)模型構(gòu)建。經(jīng)多因素Logistic回歸分析PD組與正常組黑質(zhì)高回聲面積（OR=1.43，95% CI：1.22～1.79）、燕尾征（OR=0.06，95%CI：0.01～0.25）是PD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（表2）?；谏鲜霆?dú)立預(yù)測(cè)因素建立的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型為L(zhǎng)ogit（P）＝0.355×黑質(zhì)高回聲面積-2.796×燕尾征-4.226，經(jīng)ROC曲線分析，SWI聯(lián)合TCS在預(yù)測(cè)PD的發(fā)生中AUC為0.94（95%CI：0.896～0.984），高于單純SWI[0.80（95%CI：0.716～0.886）]、TCS[0.857（95% CI：0.774～0.94）]的預(yù)測(cè)效能（Plt;0.05，圖2）；根據(jù)約登指數(shù)選擇最佳截點(diǎn)為0.303，敏感度為0.928，特異度為0.767。

2.3" 列線圖模型的構(gòu)建和評(píng)估

模型通過(guò)列線圖（圖3）進(jìn)行可視化。校正曲線顯示經(jīng)Boostrap法行1000次內(nèi)部抽樣驗(yàn)證后，模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀察值趨近于45°斜線，該模型的校準(zhǔn)度較好，預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率較為一致（圖4）。DCA結(jié)果表明列線圖模型相較于單一的SWI、TCS模型凈獲益更高（圖5）。

3" 討論

PD是一種進(jìn)展性疾病，癥狀特點(diǎn)不斷演變、進(jìn)展，目前PD診斷主要依靠臨床癥狀及體征、對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性，在排除繼發(fā)性PD的前提下根據(jù)指南［2］中排除標(biāo)準(zhǔn)、支持標(biāo)準(zhǔn)和警示征象的情況才能明確診斷。但PD起病隱匿，早期表現(xiàn)無(wú)特異性，前驅(qū)癥狀可持續(xù)10～20年，診斷的準(zhǔn)確性亟待提高［17］。臨床上PD的明確體征和癥狀大多出現(xiàn)在疾病的晚期，此時(shí)治療的效果和意義已不如前。如能在臨床癥狀出現(xiàn)之前對(duì)PD進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷，并適時(shí)干預(yù)，將對(duì)PD的療效及預(yù)后起到極大的改善作用。

SWI是一種在T2加權(quán)成像基礎(chǔ)上改進(jìn)的對(duì)組織磁化率差異進(jìn)行描述的MRI技術(shù)，可以根據(jù)信號(hào)強(qiáng)化來(lái)評(píng)估鐵含量，在神經(jīng)退行性疾病中應(yīng)用廣泛。正常人的黑質(zhì)區(qū)域通過(guò) SWI 掃描可見(jiàn)“燕尾征”征象，然而PD患者由于順磁性物質(zhì)鐵沉積，導(dǎo)致該區(qū)域?qū)Ρ榷葴p低，即“燕尾征”消失，這一征象可能與神經(jīng)黑色素的損耗、黑質(zhì)核團(tuán)內(nèi)鐵沉積、鐵氧化形態(tài)的轉(zhuǎn)變等相關(guān)［9， 18］。本研究中PD組85.71%燕尾征消失，表明PD患者的確存在黑質(zhì)信號(hào)的改變，并且與鐵沉積有關(guān)；對(duì)照組中25.58%（11/43）的個(gè)體存在燕尾征消失，這一數(shù)據(jù)較既往研究有所增高，考慮可能與本研究中對(duì)照組的年齡偏大、中樞神經(jīng)發(fā)生退變后黑質(zhì)、蒼白球及紅核、多巴胺能神經(jīng)元缺失或礦物質(zhì)沉積有關(guān)［19］，既往研究［20］也有類(lèi)似的結(jié)果，這一比例甚至有的高達(dá)33%［21］。有研究表明“燕尾征”缺失診斷PD具有較高的敏感度、特異度及預(yù)測(cè)價(jià)值［8， 12］。本研究根據(jù)SWI中“燕尾征”診斷PD的AUC為0.80（95% CI：0.716，0.886），稍低于既往研究，考慮可能與各研究MR成像參數(shù)以及入組患者的病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)。但也有研究認(rèn)為“燕尾征”并不能作為PD診斷的有效生物標(biāo)志物，其在PD患者及正常對(duì)照組中并不存在差異［12］；而且，正常人群中也有10%～20%存在“燕尾征”消失，有研究認(rèn)為黑質(zhì)的微血管可能是造成“燕尾征”存在假陽(yáng)性的原因［22］。不同研究通過(guò)“燕尾征”缺失診斷 PD 的準(zhǔn)確率差異較大，其單獨(dú)應(yīng)用價(jià)值仍需更大樣本來(lái)驗(yàn)證。

TCS的優(yōu)勢(shì)包括技術(shù)設(shè)備成本低、普及率高、無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)性和床邊可用性。但主要局限性在于依賴檢查者的經(jīng)驗(yàn)以及顳窗透聲不足（10%～20%的患者），而且隨著年齡增長(zhǎng)，顱腦逐漸發(fā)生退變，對(duì)于結(jié)果的判斷也存在一定的影響，單純TCS在PD診斷中的應(yīng)用價(jià)值差異較大。一項(xiàng)薈萃分析顯示TCS用于區(qū)分PD與正常對(duì)照組或其他PD綜合征患者中的綜合靈敏度為84%，特異度為85%［23］。PD患者存在黑質(zhì)回聲增強(qiáng)［13］，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟以及我國(guó)新版的診斷指南都推薦將TCS用于早期PD的診斷及鑒別診斷的輔助工具，回聲改變的機(jī)制目前尚不明確，但研究認(rèn)為可能與黑質(zhì)含鐵量積累觸發(fā)或加速了神經(jīng)的退行性改變有關(guān)［24， 25］。目前TCS判定 PD黑質(zhì)高回聲的指標(biāo)包括定性與定量指標(biāo)，其中定性指標(biāo)中根據(jù)方法中所介紹，I-II級(jí)定義為SN-，而III及IV級(jí)則定義為SN+。文獻(xiàn)報(bào)道在PD人群中80%～90%的患者SN+，但SN+也存在于無(wú)癥狀的健康人群中，約占10%［26， 27］；本研究中83.33%的PD患者SN+，正常人中9.30%顯示SN+，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。而臨床工作中常側(cè)重于定量指標(biāo)，由于設(shè)備及研究群體的不同，截?cái)嘀档膭澐稚袩o(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，既往研究將黑質(zhì)高回聲面積0.18～0.25 cm2、S/M值=7%作為截?cái)嘀?，但不同研究中建議數(shù)據(jù)存在差異［28， 29］。本研究中，PD組黑質(zhì)高回聲面積及黑質(zhì)/中腦面積比在PD組均顯著高于對(duì)照組，《中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》將黑質(zhì)高回聲面積（gt;0.20 cm2）作為支持標(biāo)準(zhǔn)中輔助檢查指標(biāo)之一［3］，本研究中PD組的黑質(zhì)回聲增強(qiáng)面積均值在20.762 mm2，黑質(zhì)S/M約0.06，盡管結(jié)果與既往單純的TCS相關(guān)研究［28］較為一致，但本研究發(fā)現(xiàn)部分確診的PD的個(gè)體SN-的情況。有研究表明這一類(lèi)患者對(duì)多巴胺能藥物治療應(yīng)答率偏低，這也象征著PD患者個(gè)體差異大，疾病具有明顯的異質(zhì)性，SN對(duì)于藥物的治療選擇方面有一定的提示作用［30］。

SWI及TCS均是具有應(yīng)用前景的工具，有助于PD早期診斷、鑒別診斷以及評(píng)估PD進(jìn)展的價(jià)值，但單獨(dú)應(yīng)用敏感性、特異性有限。列線圖廣泛應(yīng)用于疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估，其通過(guò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)臨床結(jié)局或者某類(lèi)事件發(fā)生的概率，并將其進(jìn)行直觀的可視化，可為臨床醫(yī)生診斷及預(yù)后判斷提供依據(jù)。本研究聯(lián)合TCS、SWI構(gòu)建聯(lián)合的列線圖模型，經(jīng)ROC曲線分析，AUC值達(dá)0.94（95% CI：0.896～0.984），均顯著高于單純SWI、TCS的預(yù)測(cè)效能，并且經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示模型具有良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和區(qū)分度、并且在能夠獲得較高的凈收益，表明聯(lián)合模型較單純SWI及TCS模型具有更高的預(yù)測(cè)效能，在預(yù)測(cè)PD發(fā)生中具有良好的應(yīng)用前景。

本研究不足之處：部分PD患者顱骨透聲差未能納入研究，病例數(shù)偏少，SWI的評(píng)估也具有一定的主觀性；PD發(fā)生的影響因素眾多，目前臨床、生化和病理指標(biāo)等均在積極探索PD發(fā)生的生物標(biāo)記物，也展示出了較高的應(yīng)用潛能，更為實(shí)用、全面的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具仍需要更大樣本、更為全面的研究數(shù)據(jù)；病例數(shù)有限，模型沒(méi)有進(jìn)行外部驗(yàn)證。后續(xù)計(jì)劃擴(kuò)充病例數(shù)，結(jié)合有價(jià)值的臨床及生化指標(biāo)，以期構(gòu)建更為嚴(yán)謹(jǐn)、貼切于臨床的帕金森病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

綜上所述，SWI及TCS在PD的診斷中均能起到一定的作用，其變化可能與異常鐵沉積有關(guān)。二者聯(lián)合使用能夠有效補(bǔ)充單一方法的不足，進(jìn)一步提高模型效能；其次，列線圖能夠直觀個(gè)體化的預(yù)測(cè)PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群，提前制定針對(duì)性的預(yù)防措施，對(duì)于PD的早期診治有重要的意義。

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（編輯：林" 萍 ）