白細(xì)胞介素-6在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中作用的研究進(jìn)展

【摘要】糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）作為常見的不可逆性致盲性疾病，是最嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥之一。白細(xì)胞介素（IL）-6作為炎癥介質(zhì)，在炎癥和免疫反應(yīng)中起著重要作用。IL-6是參與DR發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，越來越多的研究表明其在視網(wǎng)膜新生血管形成、血-視網(wǎng)膜屏障破壞等血管機(jī)制中起著重要作用。因此，研究IL-6在DR中的作用可能為其發(fā)病機(jī)制研究、病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)及有效靶向治療提供新思路。本研究對(duì)IL-6在DR中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素-6；糖尿病視網(wǎng)膜病變；血管炎癥機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R774.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.13.0128.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.13.042

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的慢性并發(fā)癥之一，以視網(wǎng)膜血管病變、毛細(xì)血管閉塞和黃斑區(qū)滲出性改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，涉及血管、神經(jīng)等[1]。白細(xì)胞介素（IL）-6通過其促炎作用增加血管滲漏和白細(xì)胞黏附分子表達(dá)，破壞血-視網(wǎng)膜屏障平衡，促進(jìn)眼底新生血管的形成，促使DR病程進(jìn)展。研究表明，IL-6在DR發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用[2]?；诖耍疚木虸L-6在DR中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 DR發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

DR是因長(zhǎng)期高糖引起的視網(wǎng)膜局部微血管病理性改變，是DM微血管并發(fā)癥之一，早期可出現(xiàn)視力漸進(jìn)性減退、視物模糊，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生玻璃體積血及視網(wǎng)膜脫離，晚期視力突然降低甚至喪失，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。有研究表明，炎癥、血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）破壞、氧化應(yīng)激、神經(jīng)退行性變、繆勒氏（Muller）細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）的引流功能障礙等神經(jīng)退行性變都參與了DR的形成[3]。

1.1 血管機(jī)制

1.1.1 視網(wǎng)膜新生血管形成 多種因素引起DM患者視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，具體表現(xiàn)為生化代謝異常，如多元醇代謝、氧化應(yīng)激增強(qiáng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和神經(jīng)細(xì)胞損傷、凋亡[4]。上述損傷不僅導(dǎo)致微血栓形成，引起微循環(huán)障礙、視網(wǎng)膜供氧不足，還會(huì)繼發(fā)缺氧調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)因子表達(dá)增強(qiáng)，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成[5]；有研究顯示，慢性低度炎癥反應(yīng)的發(fā)生會(huì)引發(fā)多種炎癥因子的釋放，如IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α和細(xì)胞間黏附分子-1等[6]。這些炎癥因子與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等生長(zhǎng)因子共同促進(jìn)病理性血管生成[6]。新生血管因其周細(xì)胞缺乏，故易破裂出血，導(dǎo)致玻璃體出血，甚至視網(wǎng)膜脫落的發(fā)生。

1.1.2 BRB破壞 BRB能保護(hù)視網(wǎng)膜免受血液中大分子和免疫細(xì)胞的侵害，主要由血-視網(wǎng)膜外屏障和血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障組成，包括內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和基底膜等。BRB主要由RPE細(xì)胞通過緊密連接形成屏障，由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密連接組成，而高血糖、氧化應(yīng)激和炎癥等因素均可導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致屏障功能喪失。同時(shí)，BRB的破壞主要在于缺氧和通透性增高。視網(wǎng)膜缺氧時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞等均產(chǎn)生VEGF。VEGF的過度表達(dá)可引起蛋白激酶活化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、滲出和遷移，增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，使血管壁增厚，導(dǎo)致血流受阻，破壞BRB[7]。VEGF還可以通過誘導(dǎo)緊密連接蛋白（ZO-1）磷酸化，引起視網(wǎng)膜血管通透性增加，繼而破壞BRB作用[8]。此外，晚期糖基化終產(chǎn)物與其受體結(jié)合也可增加視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞通透性，導(dǎo)致血管滲漏和破壞BRB，甚至引起黃斑水腫和視網(wǎng)膜出血[9]。

1.2 神經(jīng)機(jī)制 DR的發(fā)生與神經(jīng)血管單元損害密切相關(guān)。神經(jīng)血管單元是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一個(gè)關(guān)鍵的組成部分，由多種細(xì)胞和結(jié)構(gòu)組成，主要包括神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等[10]。血流障礙會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)元缺血缺氧。氧化應(yīng)激的發(fā)生促使細(xì)胞死亡、神經(jīng)退行性變，導(dǎo)致DM視網(wǎng)膜神經(jīng)元功能障礙和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷及死亡[4]。神經(jīng)元損傷會(huì)影響視網(wǎng)膜神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而導(dǎo)致視力降低。而當(dāng)炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，炎癥因子、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、趨化因子等水平升高，視網(wǎng)膜中的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、Muller細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞等被激活，分泌炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，加重細(xì)胞損傷和凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙[6]。另外，血管緊張素Ⅱ水平升高，通過增加周細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致周細(xì)胞丟失，進(jìn)而破壞內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞相互作用[11]。

2 IL-6在DR血管炎癥機(jī)制中的作用

IL-6是IL家族中的一員，是一種同時(shí)具有抗炎和促炎作用的細(xì)胞因子和多功能蛋白，可由多種細(xì)胞合成，如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等，也可由RPE細(xì)胞合成并釋放，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞類型的生長(zhǎng)、分化，如刺激T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖等，主要作用于炎癥調(diào)節(jié)，參與炎癥反應(yīng)并在參與慢性眼部炎癥相關(guān)的病理過程[7， 12]。有研究經(jīng)Logistic回歸分析后認(rèn)為，IL-6是影響老年DR程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且兩者呈負(fù)相關(guān)[12]。

2.1 IL-6與炎癥反應(yīng)機(jī)制 IL-6是一種重要的細(xì)胞因子，由固有免疫系統(tǒng)對(duì)損傷和感染的反應(yīng)產(chǎn)生，主要來源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，也可以由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等分泌，在視網(wǎng)膜中來源于神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞[13]。IL-6通過刺激其他促炎因子的產(chǎn)生或激活免疫細(xì)胞來促進(jìn)炎癥。在炎癥反應(yīng)中，IL-6的水平升高明顯早于其他細(xì)胞因子，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，因而在臨床上IL-6常作為急性細(xì)菌感染早期檢測(cè)的生物標(biāo)記物，可在2 h達(dá)高峰，其水平與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，以此來評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度。此外，IL-6還可用于判斷預(yù)后，當(dāng)IL-6>1 000 μg/L時(shí)提示預(yù)后不良，監(jiān)測(cè)IL-6水平的動(dòng)態(tài)變化也有助于揭示疾病的發(fā)生機(jī)制、進(jìn)展過程和治療效果[13]。

2.2 IL-6與DR的血管炎癥機(jī)制 IL-6是細(xì)胞通訊的重要介質(zhì)，可被視網(wǎng)膜血管中的炎癥細(xì)胞（如色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等）活化后大量釋放，協(xié)調(diào)促炎和抗炎過程。視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞共同組成BRB，維持視網(wǎng)膜組織的完整性[14]。在炎癥初期，視網(wǎng)膜血管可溶性細(xì)胞間黏附分子水平升高，導(dǎo)致血管通透性增加，從而促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)[15]。有研究表明，IL-6誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)是通過IL-6與IL-6受體α（IL -6Rα）結(jié)合，再與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體亞基糖蛋白130（gp130）結(jié)合而啟動(dòng)[16]。該活性受體復(fù)合物通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄通路激活因子啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)。由于IL-6Rα以兩種不同形式存在，即可溶性和跨膜形式。故IL-6與膜結(jié)合受體（mIL-6R）結(jié)合作為“經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)”，誘導(dǎo)抗炎經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)；而IL-6與可溶性受體（sIL-6R）結(jié)合作為“反式信號(hào)傳導(dǎo)”，誘導(dǎo)促炎反式信號(hào)傳導(dǎo)。在DR病程進(jìn)展中，IL-6作為炎癥介質(zhì)，參與免疫反應(yīng)，隨著DR病情進(jìn)程加重，IL-6水平升高[2]。隨著炎癥反應(yīng)持續(xù)發(fā)生，IL-6高水平可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡，也可以通過影響閉鎖連接蛋白（ZO-1）的分布改變細(xì)胞間通透性，還可以誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而增加BRB通透性，促進(jìn)新生血管形成。同時(shí)， IL-6調(diào)節(jié)色素上皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤壞死因子，導(dǎo)致BRB破壞及神經(jīng)元損傷，增加血管滲漏和白細(xì)胞黏附分子表達(dá)，加重黃斑水腫，促進(jìn)眼底新生血管的形成[8， 17]。

2.3 IL-6作為治療DR的靶點(diǎn) IL-6對(duì)機(jī)體的炎癥反應(yīng)起著雙重作用，一方面激活免疫細(xì)胞活性，另一方面抑制免疫細(xì)胞活性。在DR病理過程中，抑制IL-6抗炎、促炎作用及對(duì)IL-6水平的有效調(diào)節(jié)能減少炎癥對(duì)視網(wǎng)膜血管環(huán)境的破壞[18]。IL-6能通過與其受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化和生長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6有3個(gè)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，對(duì)應(yīng)有不同的受體結(jié)合位點(diǎn)，位點(diǎn)1是與IL-6Rα鏈結(jié)合位點(diǎn)，位點(diǎn)2和3是與gp130信號(hào)鏈的兩個(gè)亞基相互作用的結(jié)合位點(diǎn)[16]。以IL-6作為DR的抗炎靶點(diǎn)目前已經(jīng)取得了新進(jìn)展：抗IL-6的藥物如LMT-28抑制劑[17]，可靶向抑制糖蛋白130/轉(zhuǎn)錄激活因子3（gp130/STAT3）信號(hào)通路，阻斷IL-6信號(hào)通路的下游傳導(dǎo)，減緩DR早期進(jìn)展；抗IL-6R的藥物，如雷珠單抗[19]，可用于抗VEGF治療，抑制IL-6經(jīng)典信號(hào)通路的激活，降低視網(wǎng)膜通透性，有效延緩DR發(fā)展。其他處于實(shí)驗(yàn)階段的藥物，也發(fā)現(xiàn)可通過影響DM大鼠的氧化和抗氧化，降低高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷[20]。抑制IL-6抗炎、促炎作用及對(duì)IL-6水平的有效調(diào)節(jié)可以通過多種機(jī)理實(shí)現(xiàn)。

2.3.1 抑制IL-6抗炎作用 IL-6作為抗炎因子，參與經(jīng)典信號(hào)通路、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制過度炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)并維持免疫穩(wěn)態(tài)。有研究表明，IL-6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)色素上皮細(xì)胞增殖，抑制上皮細(xì)胞凋亡，破壞BRB完整性[17]。IL-6通過經(jīng)典信號(hào)通路還可以激活產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A），因此，抗VEGF治療能有效阻斷并降低IL-6表達(dá)[16]。此外，IL-6誘導(dǎo)并激活STAT3，所以通過靶向JAK/STAT信號(hào)通路，下調(diào)緊密連接蛋白ZO-1和閉塞蛋白的表達(dá)，增加血管滲漏，提高視網(wǎng)膜內(nèi)皮通透性[17]。其他治療干預(yù)通路的措施還包括阻斷IL-6與其受體結(jié)合和降低泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，進(jìn)而抑制IL-6信號(hào)傳遞和蛋白表達(dá)，阻斷抗IL-6抗體的傳導(dǎo)，以經(jīng)典信號(hào)通路為靶向，如西妥昔單抗、奧洛珠單抗、西魯尤單抗和克拉扎珠單抗等[18]，可有效減輕DR炎癥和新生血管形成。

2.3.2 抑制IL-6促炎作用 IL-6也可以作為促炎因子，具有比抗炎作用更強(qiáng)的促炎作用，參與轉(zhuǎn)信號(hào)通路，在感染、損傷和自身免疫疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-6通過激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，刺激視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，增加視網(wǎng)膜血管通透性[18]。有研究認(rèn)為，通過小分子抑制劑調(diào)控可溶性糖蛋白130（sgp130），使用選擇性IL-6轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑——奧蘭西普拮抗IL-6反式信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制VEGF-A表達(dá)，可以減少與IL-6相關(guān)的DR炎性損傷[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過注射1-甲氧基雌二醇（2-MET），抑制缺氧誘導(dǎo)因子亞型1α（HIF-1α），在不改變IL-1β通路的前提下，顯著降低IL-6的擴(kuò)增表達(dá)，有效減少視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡[21]。此外，芳基烴受體（AhR）是一種可以通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞成熟從而抑制IL-6產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子，可以改善視網(wǎng)膜毛細(xì)血管變性。其他治療干預(yù)通路的措施在于阻斷抗IL-6R抗體的傳導(dǎo)，以反式信號(hào)通路為靶向，如托珠單抗、沙利尤單抗、沙曲珠單抗和伏巴珠單抗等[18]，已被證明可以減輕DR患者炎癥并改善視力。

2.3.3 調(diào)控IL-6基因表達(dá)或含量 IL-6基因由多個(gè)調(diào)控元件參與啟動(dòng)子區(qū)域，其轉(zhuǎn)錄受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。使用小干擾RNA（siRNA）可以阻斷啟動(dòng)子區(qū)域的活性，或抑制轉(zhuǎn)錄因子的活性如STAT3抑制劑可以降低IL-6基因的表達(dá)[17]，減少視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，降低視網(wǎng)膜血管通透性。其他調(diào)控IL-6基因表達(dá)的技術(shù)還包括RNA干擾技術(shù)即靶向IL-6 mRNA，抑制IL-6 mRNA的翻譯，抑制IL-6蛋白的合成等降低IL-6水平。在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，研究發(fā)現(xiàn)，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，人臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（HUMSCs）可以通過旁分泌作用模式改善人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）經(jīng)高糖損傷后的細(xì)胞活力和血管生成，且利用HUMSCs 條件培養(yǎng)基（MSC-CM）可以顯著恢復(fù)IL-6基因表達(dá)的改變，從而保護(hù)血管內(nèi)皮，改善DM患者微觀血管功能障礙[22]。在無細(xì)胞合成生物領(lǐng)域，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的小細(xì)胞外囊泡（MSC-sEVs）能減少視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞內(nèi)IL-6的釋放，增強(qiáng)視網(wǎng)膜血管間的緊密連接，緩解血管滲漏和視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖、遷移和血管形成[8]。此外，恩格列凈（EMPA）屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，可以通過抑制視網(wǎng)膜中異常支鏈氨基酸（BCAA）的積累，從而下調(diào)包括IL-6在內(nèi)的炎癥和血管生成因子水平，改善DR黃斑水腫、微血管瘤等表現(xiàn)[23]。其他藥物如非諾貝特，通過干預(yù)、抑制血管生成素合成，下調(diào)IL-6的表達(dá)水平，減少細(xì)胞凋亡和炎癥，保護(hù)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞[24]。

3 總結(jié)與展望

DR作為一種不可逆性致盲性疾病，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，臨床醫(yī)學(xué)對(duì)其產(chǎn)生機(jī)制和治療方法仍在不斷探索。IL-6作為炎癥介質(zhì)，深度參與DR的血管炎癥機(jī)制?？梢酝ㄟ^監(jiān)測(cè)IL-6水平，精確評(píng)估患者疾病進(jìn)展情況，并在明確L-6在DR血管炎癥中的具體參與路徑和作用機(jī)理的前提下，通過調(diào)節(jié)IL-6信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)IL-6表達(dá)的精細(xì)干預(yù)與調(diào)控，進(jìn)而預(yù)防、控制DR的發(fā)生與發(fā)展。通過多樣高效的治療方法，不僅能夠有效治療并緩解DR的部分眼部癥狀，還能降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，帶來更理想的臨床效果。但由于IL-6的基因多態(tài)性，在臨床實(shí)踐中也顯示其功效多樣性，具體臨床實(shí)踐應(yīng)用仍待深入探索。

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作者簡(jiǎn)介：白璐，2022級(jí)在讀碩士研究生，研究方向：眼科疾病的中西醫(yī)防治研究。

通信作者：董玉，碩士研究生，教授，研究方向：眼科相關(guān)疾病的診療。E-mail：dongyulsm@163.com