放射性自主神經(jīng)病變研究進(jìn)展

王斐然 陳虹宇 龐得全

*基金項(xiàng)目：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究項(xiàng)目課題（20240574）

【摘要】 放射性自主神經(jīng)病變是指腫瘤患者在接受放射治療后出現(xiàn)的一系列自主神經(jīng)損傷相關(guān)癥狀，如疲勞、頭暈、惡心、低血壓、靜息心率異常等。因自主神經(jīng)病變癥狀大多為非特異性的，未能引起臨床醫(yī)師注意，但病變已嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，需要引起重視，故本文對放射治療后出現(xiàn)的自主神經(jīng)病變進(jìn)行綜述，目的在于闡明機(jī)制，了解影響因素，提供干預(yù)措施。

【關(guān)鍵詞】 放射治療 胸部惡性腫瘤 自主神經(jīng)病變 心率變異性

Research Progress of Radiological Autonomic Neuropathy/WANG Feiran， CHEN Hongyu， PANG Dequan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： -179

[Abstract] Radiological autonomic neuropathy refers to a series of symptoms related to autonomic nerve injury in tumor patients after radiotherapy， such as fatigue， dizziness， nausea， hypotension and abnormal resting heart rate. Because most of the symptoms of autonomic neuropathy are non-specific， they have not attracted the attention of clinicians， but the lesions have seriously affected the quality of life of patients， and should be paid attention to. Therefore， this paper reviews the autonomic neuropathy after radiotherapy， aiming at clarifying the mechanism， understanding the influencing factors and providing intervention measures.

[Key words] Radiotherapy Malignant tumor of the chest Autonomic neuropathy Heart rate variability

First-author's address： Department of Radiotherapy， North China University of Science and Technology Affiliated Hospital， Tangshan 063000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.041

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)2020年版數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)腫瘤病例數(shù)約為1 930萬，接受胸部放射治療（radiotherapy，RT）的常見惡性腫瘤肺癌、乳腺癌（女性）、食管癌分別占11.4%、11.7%、3.1%，合計(jì)約占1/4。RT是局部晚期不可手術(shù)惡性腫瘤的一種重要的治療手段，52%～70%的患者在腫瘤治療期間需要接受RT。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，大約45%的腫瘤可以達(dá)到治愈，其中大約有18%的惡性腫瘤患者可以通過RT達(dá)到根治。RT提高了惡性腫瘤患者的生存率，但同時也會出現(xiàn)一些放療反應(yīng)，大多為Ⅰ、Ⅱ級，對癥處理即可，只有少數(shù)患者會出現(xiàn)Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)。胸部RT與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。美國臨床腫瘤學(xué)會和美國心臟病學(xué)學(xué)會針對霍奇金淋巴瘤患者心血管狀況的研究中，接受過套細(xì)胞輻射的患者約27%在運(yùn)動后血壓變化或心率反應(yīng)遲鈍，提示自主神經(jīng)功能障礙；與對照組相比，接受RT患者自主神經(jīng)功能障礙患病率及相關(guān)死亡率更高，在應(yīng)激后靜息性心動過速和心率異?；謴?fù)更為常見，OR分別為3.96[95%CI（2.52，6.23）]和5.32[95%CI（2.94，9.65）]，提示自主神經(jīng)功能障礙的存在與全因死亡率的增加有關(guān)[1]。因此，深入研究RT所致自主神經(jīng)病變的機(jī)制、影響因素、臨床表現(xiàn)，積極尋找有效的防治措施，有助于改善腫瘤RT患者的生存預(yù)后，減少非腫瘤性因素導(dǎo)致的死亡風(fēng)險。

1 自主神經(jīng)損傷的機(jī)制

1.1 心理壓力的介導(dǎo)

在RT后，疲勞程度較重的乳腺癌患者與疲勞程度較輕的患者相比，其去甲腎上腺素水平顯著升高，心率變異性（HRV）顯著降低。超過30%的乳腺癌幸存者有癌癥相關(guān)的疲勞。與沒有抑郁癥的乳腺癌患者相比，患有抑郁癥的乳腺癌患者更有可能表現(xiàn)出自主神經(jīng)功能障礙。綜上所述，導(dǎo)致疲勞和抑郁的心理壓力在乳腺癌患者中很常見，每種壓力都有共同的途徑，均涉及自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)展。這可能是因?yàn)槁孕睦韷毫Φ南掠涡?yīng)包括疲勞和抑郁，與交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)（腎上腺素和去甲腎上腺素）軸的分泌調(diào)節(jié)有關(guān)，嚴(yán)重影響患者的正常社交活動。

1.2 晝夜節(jié)律-睡眠

腫瘤患者的睡眠-覺醒周期通常受到干擾，嚴(yán)重睡眠障礙的發(fā)生率是普通人群的2～3倍。在拉瓦爾大學(xué)腫瘤研究中心最近的關(guān)于失眠與腫瘤自然病程的研究中，對962例處于圍手術(shù)期（T1）的非轉(zhuǎn)移性癌癥患者進(jìn)行了研究，隨訪時間超過18個月，在T1時，31%的患者有失眠癥狀，定義為抱怨睡眠困難，每周有1～2晚需要服用催眠藥物，而28%的患者有更嚴(yán)重的失眠綜合征。在隨訪的18個月時間里，所有類型腫瘤患者在整個治療過程中，睡眠質(zhì)量明顯受損并持續(xù)存在。這可能與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動隨著睡眠和覺醒周期變化而變化有關(guān)，睡眠和覺醒障礙可能會影響交感神經(jīng)的活動和時間，引發(fā)自主神經(jīng)功能障礙。

1.3 體重增加/代謝紊亂

洛克菲勒大學(xué)人類行為與新陳代謝實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證明體重較基線體重增加10%與交感神經(jīng)激活有關(guān)，體重減輕約4 kg證實(shí)與副交感神經(jīng)活動的增強(qiáng)及心率恢復(fù)的改善有關(guān)。體重變化和自主神經(jīng)功能之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。這可能是因?yàn)槁越桓猩窠?jīng)激活是體重增加和心血管疾病風(fēng)險增加之間的潛在機(jī)制[2]。

1.4 手術(shù)應(yīng)激的影響

江蘇省中醫(yī)院Cheng等[3]應(yīng)用HRV分析監(jiān)測胃癌圍手術(shù)期患者的應(yīng)激和自主神經(jīng)功能障礙的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：HRV監(jiān)測顯示術(shù)后早期HRV參數(shù)下降，提示術(shù)后應(yīng)激會使HRV降低，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)障礙。

2 自主神經(jīng)損傷的影響因素

2.1 輻射相關(guān)危險因素

（1）照射位置：英國牛津大學(xué)納菲爾德人口健康系醫(yī)學(xué)研究理事會關(guān)于乳腺癌接受RT患者的薈萃分析提示與接受右側(cè)RT的乳腺癌患者相比，左側(cè)RT患者出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂癥狀的可能性更大，心源性死亡風(fēng)險比為1.22[95%CI（1.08，1.37）][4]。該研究證實(shí)接受胸部RT的腫瘤患者左側(cè)照射比右側(cè)照射出現(xiàn)自主神經(jīng)病變的可能性更大，原因在于心臟位于左側(cè)，RT會損傷心臟表面的自主神經(jīng)。（2）累積輻射總劑量：德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心針對接受RT的霍奇金淋巴瘤患者的回顧性分析顯示，輻射總劑量>30 Gy，發(fā)生自主神經(jīng)病變的可能性增大，心源性死亡的風(fēng)險是普通人群的3.5倍[1]。總劑量越大，出現(xiàn)自主神經(jīng)病變的可能性越大。（3）平均心臟劑量：北卡羅來納大學(xué)醫(yī)院對6項(xiàng)試驗(yàn)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀性心臟毒性的非小細(xì)胞肺癌患者接受的平均心臟劑量為20.4 Gy，相比之下，未發(fā)生心臟毒性患者的平均劑量為10.0 Gy。平均劑量<10 Gy，兩年內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率為4%，10～20 Gy為7%，>20 Gy為21%[5]。平均劑量越大，出現(xiàn)病變的可能性越大。（4）屏蔽不足或缺失：近年來，心臟屏蔽技術(shù)得到了進(jìn)一步發(fā)展。最初的方法是通過阻塞冠狀動脈來限制RT對心臟的劑量，隨后又出現(xiàn)了一些新的心臟保護(hù)技術(shù)，如深吸氣屏氣技術(shù)和使用多葉準(zhǔn)直器的調(diào)強(qiáng)RT。這些技術(shù)都能夠有效地避免對心臟造成傷害[1]。（5）影像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用：河北一洲腫瘤醫(yī)院放療科基于多模態(tài)核磁共振成像腦膠質(zhì)瘤術(shù)后調(diào)強(qiáng)適形RT對患者自主神經(jīng)反應(yīng)的影響的研究發(fā)現(xiàn)，多模態(tài)核磁共振成像聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形RT應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤患者，可以使RT過程中產(chǎn)生的放電波動相對較小，一定程度上保證患者的自主神經(jīng)穩(wěn)定性，使患者自主神經(jīng)反應(yīng)更敏感，緩解患者的緊張情緒，從而改善患者睡眠質(zhì)量[6]。

2.2 患者相關(guān)的危險因素

（1）RT時的年齡較?。喊＠锬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院在對2 524例接受霍奇金淋巴瘤治療的荷蘭患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)25歲以下的患者心血管事件的風(fēng)險增加了4.6～7.5倍[7]。（2）心血管危險因素（如糖尿病、高血壓、血脂異常、冠心病家族史及已知的心血管疾?。耗侥岷诖髮W(xué)醫(yī)院對210例左側(cè)乳腺癌患者進(jìn)行研究，探討心血管疾病相關(guān)危險因素對RT后心臟自主神經(jīng)功能的影響，觀察到一組非糖尿病隊(duì)列（n=200）的平均初始風(fēng)險為3.11%～3.58%，糖尿病患者隊(duì)列的風(fēng)險為8%～9%[8]。（3）肥胖：體重指數(shù)（BMI）每增加1 kg/m2，心源性死亡的風(fēng)險增加5%[9]。（4）吸煙：吸煙患者在接受RT后心血管不良事件的發(fā)生率提高了3倍。（5）運(yùn)動減少：韓國延世大學(xué)癌癥中心針對韓國人群乳腺癌的研究中，敏感性和亞組分析證實(shí)如果乳腺癌患者不運(yùn)動（風(fēng)險比2.74，95%CI：1.27～5.91）或有殘疾（風(fēng)險比21.9，95%CI：2.50～191.6），發(fā)生心血管不良事件的可能性更大[10]。（6）伴隨化療如蒽環(huán)類：英國醫(yī)學(xué)研究事務(wù)所的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)薈萃分析提示與非蒽環(huán)類藥物方案相比，蒽環(huán)類藥物臨床心臟毒性風(fēng)險增加了5.43倍，亞臨床心臟毒性增加了6.25倍，心臟死亡風(fēng)險增加了4.94倍[11]。

3 自主神經(jīng)病變評估方法

HRV是指逐次心跳周期差異的變化情況，它含有神經(jīng)體液因素對心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)的信息，反映心臟自主神經(jīng)對竇房結(jié)作用頻率的控制，從而對心血管等疾病的病情及預(yù)防起到一個提示作用，是預(yù)測心臟性猝死和心律失常性事件的重要指標(biāo)。目前HRV已經(jīng)成為評價自主神經(jīng)功能最常用的無創(chuàng)方法之一。HRV的研究指標(biāo)包括時域分析、頻域分析、頻譜分析、幾何分析和非線性分析等，而時域分析、頻域分析是臨床最常用的指標(biāo)。時域分析反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對心率的調(diào)節(jié)作用，同時反映心臟迷走神經(jīng)活性。頻域分析法包括的參數(shù)主要有低頻功率（LF）、高頻功率（HF）及兩者的比值，其中LF主要受交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)，用來評估壓力反射敏感性，反映了自主神經(jīng)對于竇房結(jié)的復(fù)合調(diào)節(jié)作用；LF/HF值常被用來評估交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)之間的平衡狀態(tài)[12]。

4 自主神經(jīng)病變干預(yù)措施

4.1 增加運(yùn)動

浙江師范大學(xué)關(guān)于訓(xùn)練者和無訓(xùn)練者的心臟自主神經(jīng)功能及其對中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動的反應(yīng)特征的研究發(fā)現(xiàn)，長期有氧運(yùn)動可能有助于改善年輕男性安靜狀態(tài)及運(yùn)動和運(yùn)動之后恢復(fù)期的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活性[13]。這可能是因?yàn)檫\(yùn)動能夠同時影響心肺和骨骼肌的氧氣消耗，這兩者都是交感神經(jīng)活動的重要調(diào)節(jié)因子[14]。

4.2 改善睡眠

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和行為科學(xué)系關(guān)于活動記錄儀檢測睡眠中斷作為晚期乳腺癌婦女生存的預(yù)測因子的研究中證實(shí)睡眠質(zhì)量是晚期乳腺癌患者生存的一個預(yù)測指標(biāo)。更好的睡眠效率和更少的睡眠中斷是晚期乳腺癌婦女重要的獨(dú)立預(yù)后因素。在嚴(yán)重睡眠中斷的女性中，睡眠質(zhì)量提高10%可能會使生存時間增加32%[15]。未經(jīng)治療的睡眠障礙會增加腫瘤患者的疲勞、體重增加和心理困擾三者之間的惡性循環(huán)。在這些情況下，建議睡眠醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行專業(yè)的睡眠研究。睡眠干預(yù)的有效性，如認(rèn)知行為療法、改變睡眠模式已經(jīng)得到證實(shí)，瑜伽療法也被證明對腫瘤患者的睡眠模式有積極影響[16]。

4.3 擴(kuò)大減壓干預(yù)措施的影響

如瑜伽、正念冥想、音樂療法和其他幫助患者恢復(fù)放松狀態(tài)的綜合或補(bǔ)充療法，可作為減少心理社會壓力、減輕癥狀和改善腫瘤患者心臟自主神經(jīng)功能的一種方式[17-19]。

4.4 應(yīng)用HRV生物反饋

國家體育總局體育科學(xué)研究所關(guān)于HRV生物反饋調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制及應(yīng)用的研究發(fā)現(xiàn)，HRV生物反饋是以心血管系統(tǒng)的共振特性為基礎(chǔ)，采用共振頻率下的深慢呼吸方式，使得心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有節(jié)奏的高幅度振蕩，從而刺激和鍛煉自主神經(jīng)反射及壓力反射的一種呼吸訓(xùn)練方式。共振可以改善交感和副交感系統(tǒng)反射的調(diào)節(jié)功能，使得兩個系統(tǒng)的相互作用更平衡，從而減輕機(jī)體自主神經(jīng)功能紊亂的情況[20]。

4.5 其他

非藥物策略包括充分的水合作用，增加鹽的攝入，避免增加核心體溫導(dǎo)致血管舒張的活動，使用壓縮襪和抬頭睡姿。如果改變生活方式無效，可以考慮開始使用藥物。上海中醫(yī)藥大學(xué)關(guān)于中醫(yī)辨證治療早期帕金森病自主神經(jīng)功能障礙的臨床研究發(fā)現(xiàn)，以平顫方為基礎(chǔ)的中藥治療能同時改善患者自主神經(jīng)功能障礙癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩病情進(jìn)展[21]。首爾峨山醫(yī)院關(guān)于自主神經(jīng)藥物穿刺治療晚期癌癥患者的癌癥相關(guān)性疲勞的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行自主神經(jīng)藥物如山參的穿刺治療可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，促進(jìn)代謝，增強(qiáng)性欲，提升抗壓能力，促進(jìn)消化和抗體產(chǎn)生[22]。氨磷汀是現(xiàn)階段美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一種放射保護(hù)劑，作為一種含硫醇的自由基清除劑，它的機(jī)制是抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少對心臟的損傷，從而降低對自主神經(jīng)的損傷，但因其不良反應(yīng)較大致其推廣受限[23]。曲美他嗪具有很強(qiáng)的抗缺血作用，它可以通過降低輻射小鼠心臟組織中結(jié)締組織生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)，從而降低輻射誘導(dǎo)的心肌炎癥和纖維化發(fā)生的概率，從而減少對自主神經(jīng)的損傷[24]。其他藥物仍在不斷研究中。在RT期間和RT前后還應(yīng)積極治療心血管危險因素和既往心血管疾病。

5 新進(jìn)展及展望

根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球腫瘤發(fā)病人數(shù)高達(dá)1 810萬人，使得腫瘤成為人類健康的重要威脅[25]。據(jù)調(diào)查，80%的晚期腫瘤患者都存在各種程度的自主神經(jīng)功能障礙。雖然許多腫瘤患者會出現(xiàn)與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀，如低血壓、胃輕癱和便秘，但由于缺乏足夠的診斷手段，這些患者自主神經(jīng)功能障礙的程度很難進(jìn)行量化診斷，容易被患者和醫(yī)生忽視，并認(rèn)為可能與腫瘤本身或腫瘤治療有關(guān)。目前在國內(nèi)外的臨床研究中，已經(jīng)開始將HRV分析應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域。通過對腫瘤患者的相關(guān)癥狀進(jìn)行評估和分析放化療和靶向治療后的相關(guān)不良反應(yīng)，可以評估腫瘤治療藥物的臨床效果，以及預(yù)測腫瘤患者的自主神經(jīng)功能和預(yù)后情況[26]。這對于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷患者的疾病狀態(tài)、藥物療效、疾病預(yù)后及生存期有很大的幫助。

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（收稿日期：2023-12-11） （本文編輯：陳韻）