噻嗎洛爾滴眼液在急性房角關(guān)閉危象序貫治療中的療效

摘要：目的 觀察噻嗎洛爾滴眼液在急性房角關(guān)閉危象序貫治療中的療效。方法 前瞻性隨機(jī)雙盲病例對照研究。連續(xù)納入2021年4月至2023年10月河北大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為急性房角關(guān)閉危象（acute angle-closure crisis，AACC）的患者，收集其病例資料并以隨機(jī)數(shù)字表法分為應(yīng)用噻嗎洛爾組（A組）與安慰劑組（B組）。所有患者序貫應(yīng)用藥物治療、前房穿刺、激光周邊虹膜成形術(shù)，以治療后2 h、4 h、6 h為治療節(jié)點(diǎn)，記錄并統(tǒng)計(jì)在各個(gè)節(jié)點(diǎn)2組患者的眼壓下降值、AACC得到控制的眼數(shù)及所需時(shí)間。結(jié)果 在序貫治療后2 h、4 h、6 h的3個(gè)節(jié)點(diǎn)，A組的眼壓下降值分別為（13.87±13.85 ） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、（28.42±12.87） mmHg、（35.69±8.51） mmHg，AACC得到控制的眼數(shù)分別為23眼（29.87%）、51眼（66.23%）、71眼（92.20%）；B組的眼壓下降值分別為（15.88±14.95） mmHg、（28.17±13.63） mmHg、（33.90±13.59） mmHg，AACC得到控制的眼數(shù)分別為30眼（36.59%）、58眼（70.73%）、75眼（91.46%）；治療有效的患者中，AACC控制的時(shí)間A組為（3.29±1.31） h，B組為（3.38±1.34） h。2組患者在序貫治療各個(gè)節(jié)點(diǎn)的眼壓下降值、AACC緩解的眼數(shù)及病情緩解所需時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05 ）。結(jié)論 在AACC的序貫治療過程中，噻嗎洛爾滴眼液對于提高治療成功率無明顯幫助。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性閉角型青光眼；急性房角關(guān)閉危象；噻嗎洛爾滴眼液；序貫治療；病例對照研究

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.01.005

中圖分類號：R77文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1674490X（2024）01-0034-07

Efficacy of timolol in the sequential treatment of acute angleclosure crisis

CHEN Guang1， LI Xuejing2， WANG Fengjuan1， YOU Jipeng1， SHI Rongxing3

（1.Department of Ophthalmology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China; 2.Department of Ophthalmology， Shunping County Peoples Hospital， Shunping 072250， China; 3.Department of Ophthalmology， Rongcheng County Peoples Hospital， Rongcheng 071700， China）

Abstract： Objective To observe and compare the efficacy of timolol eye drops in sequential treatment of acute angle-closure crisis. Methods In this prospective， randomized， double-blind case-control study， patients diagnosed with acute angle-closure crisis （AACC） at the Affiliated Hospital of Hebei University from April 2021 to"October 2023 were continuously enrolled. The patient data were collected and randomly divided into timolol group （group A） and placebo group （group B）. All patients were sequentially treated with drug therapy， anterior chamber paracentesis and argon laser peripheral iridoplasty. The primary outcomes were decreased intraocular pressure， success rate， and treatment time. Results At 2 hours， 4 hours and 6 hours after the start of treatment， the reduction of intraocular pressure （IOP） in group A were （13.87±13.85） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）， （28.42±12.87） mmHg and （35.69±8.51） mmHg respectively， the number of controlled eyes were 23 eyes （29.87%）， 51 eyes （66.23%） and 71 eyes （92.20%） respectively. The reduction of IOP in group B were （15.88±14.95） mmHg， （28.17±13.63） mmHg， （33.90±13.59） mmHg respectively， the number of controlled eyes were 30 eyes （36.59%）， 58 eyes （70.73%） and 75 eyes （91.46%） respectively. Among patients whose crisis were relieved， the times for AACC relief were （3.29±1.31） hours in group A and （3.38±1.34） hours in group B. There were no significant differences in IOP reduction， numbers of eyes remission and times for AACC relief between the two groups at each point of sequential treatment （P＞0.05 ）. Conclusion In the sequential treatment of AACC， timolol is not helpful to improve the success rate of treatment.

Key words： primary angleclosure glaucoma; acute angle-closure crisis; timolol eye drops；sequential therapy；case-control study

原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）是眼科常見的疾病。美國眼科學(xué)會提出急性房角關(guān)閉危象（acute angle-closure crisis，AACC）特指該類疾病急性發(fā)作期的情況［1-2］，其發(fā)病機(jī)制為房角大范圍急性關(guān)閉，眼壓急劇升高，進(jìn)而引起視力下降、眼痛、頭痛等一系列癥狀。高眼壓可造成眼內(nèi)組織結(jié)構(gòu)不同程度的損害，長時(shí)間高眼壓還可造成視功能不可逆性損傷［3-4］。因而，AACC屬于眼科急診搶救的疾病范疇。藥物治療目前仍是AACC治療的重要手段之一，在國內(nèi)外多項(xiàng)治療AACC的研究中，均將腎上腺素β受體阻滯劑作為一線用藥［5-6］。但多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用的過程中，該類藥物對于提高治療有效率能起到多大作用，國內(nèi)外的研究并無相關(guān)報(bào)道。本研究對噻嗎洛爾滴眼液在AACC序貫治療中的療效進(jìn)行觀察，為臨床工作提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究由河北大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過（HDFY-LL-2021-012），所有參加研究的患者均已簽署知情同意書。連續(xù)納入2021年4月至2023年10月于河北大學(xué)附屬醫(yī)院眼科就診，診斷為AACC的患者。入院后以隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，A組在治療過程中應(yīng)用噻嗎洛爾滴眼液，B組在治療過程中應(yīng)用生理鹽水代替噻嗎洛爾滴眼液點(diǎn)眼。對于雙眼青光眼急性發(fā)作的患者，為避免雙眼關(guān)系的偏倚，研究僅采用眼壓較高一眼的數(shù)據(jù)。截止研究結(jié)束，共計(jì)納入159例患者159眼，A組與B組分別為77例和82例，2組患者性別、年齡、眼別、眼壓對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05 ），見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞40歲，以3 d內(nèi)突然發(fā)作的眼痛、視力下降、頭痛為首發(fā)癥狀，單眼或雙眼發(fā)作，伴或不伴惡心、嘔吐等全身癥狀；（2）就診前未應(yīng)用包括藥物、激光、手術(shù)在內(nèi)的任何青光眼相關(guān)治療；（3）眼壓＞40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；眼部查體見結(jié)膜混合性充血、角膜水腫、淺前房、瞳孔中等散大等典型體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有虹膜炎、眼外傷、眼底病等眼部既往病史者；（2）有精神疾患或因身體原因不能配合檢查及治療者；（3） 患有竇性心動過緩、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘等噻嗎洛爾用藥禁忌證的患者；（4）后續(xù)檢查確診為晶狀體源性青光眼或其他繼發(fā)性青光眼的患者。

1.3方法

1.3.1治療方案

納入研究的患者在采集病例資料并隨機(jī)分組后，均采用序貫治療方案（圖1）：以治療后2 h、4 h、6 h作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，在各時(shí)間節(jié)點(diǎn)急性發(fā)作得到控制者繼續(xù)采用藥物保守治療直到手術(shù)或激光周邊虹膜切開術(shù)（laser peripheral iridotomy， LPI）。在藥物治療后2 h，AACC未控制者加用前房穿刺（anterior chamber paracentesis， ACP），在藥物治療后4 h，AACC未控制者加用氬激光周邊虹膜成形術(shù)（argon laser peripheral iridoplasty， ALPI）。序貫治療完成（6 h節(jié)點(diǎn)）仍未控制急性發(fā)作者視情況決定繼續(xù)保守治療或改急診手術(shù)治療。

眼壓測量方法：應(yīng)用Icare 回彈式眼壓計(jì)記錄所有患者4個(gè)節(jié)點(diǎn)的眼壓。

AACC治療有效（急性發(fā)作控制成功）的標(biāo)準(zhǔn)：眼壓降低至25 mmHg以下，角膜水腫消退，瞳孔縮小至4 mm以下。

1.3.2序貫治療步驟

（1）2組患者的常規(guī)藥物治療：應(yīng)用200 g/L甘露醇250 mL靜脈滴注，2%硝酸毛果蕓香堿滴眼液點(diǎn)患眼1次/10分，1 h后改1次/小時(shí)，妥布霉素地塞米松滴眼液1次/2小時(shí)直至眼壓得到控制或者用藥超過12 h。治療開始后，在以上常規(guī)藥物保守治療的基礎(chǔ)上，A組患者應(yīng)用噻嗎洛爾滴眼液點(diǎn)患眼1次，1 h后追加1次；B組患者應(yīng)用生理鹽水滴眼1次，1 h后追加1次。（2）ACP：常規(guī)消毒，15°超乳穿刺刀或1 mL注射器針頭在3點(diǎn)位角鞏膜緣刺入，于角膜基質(zhì)內(nèi)穿行1～2 mm后刺入前房，緩慢少量多次放出房水至眼壓lt;21 mmHg，穿刺完畢點(diǎn)鹽酸左氧氟沙星滴眼液1滴預(yù)防感染。（3）ALPI：保證角膜透明度足以完成光凝（必要時(shí)可再次按壓角膜穿刺口放出房水降低眼壓），在Abraham角膜接觸鏡下，倍頻532激光進(jìn)行360°周邊虹膜光凝，光斑直徑500 μm，曝光時(shí)間0.3～0.5 s，輸出功率200～350 MW，相鄰光斑間隔約2光斑。激光能量掌控以產(chǎn)生虹膜基質(zhì)收縮、不產(chǎn)生氣泡為準(zhǔn)。

在序貫治療過程中，雙眼發(fā)作的患者，只選擇眼壓較高的一眼入組。患者、眼壓檢查者、負(fù)責(zé)滴眼的護(hù)士、負(fù)責(zé)ACP、ALPI的醫(yī)師均對患者的分組用藥情況不知情。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用x±s表示，治療前眼壓采用LSD-t檢驗(yàn)（正態(tài)分布），治療后眼壓、眼壓下降值采用重復(fù)測量方差分析，最終2組患者急性發(fā)作得到控制的時(shí)間采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 2組患者各節(jié)點(diǎn)眼壓及眼壓下降值比較

2組患者不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的眼壓與眼壓下降值見表2。對2組患者不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的眼壓、眼壓下降值進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示2組患者的眼壓、眼壓下降值均服從正態(tài)分布且方差齊（P＞0.05），Mauchlys球形假設(shè)檢驗(yàn)P＜0.05，結(jié)果采用Greenhouse-Geisser法校正。2組患者眼壓和眼壓下降值的時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，交互效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.22組患者各節(jié)點(diǎn)AACC治療有效率比較

在序貫治療開始后的3個(gè)節(jié)點(diǎn)，AACC得到控制的眼數(shù)A組分別為23眼（29.87%）、51眼（66.23%）、71眼（92.20%），B組分別為30眼（36.59%）、58眼（70.73%）、75眼（91.46%），2組治療有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05 ），見表4。

2.3AACC緩解所需時(shí)間比較

經(jīng)過序貫治療6 h病情緩解的146眼中（A組71眼，B組75眼），病情控制所需時(shí)間A組為（3.29±1.31）h，B組為（3.38±1.34）h，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=0.447，P=0.660）。序貫治療6 h未能緩解的13眼中，有5眼最終經(jīng)保守治療病情緩解，8眼經(jīng)急診小梁切除手術(shù)治療病情緩解。

2.4并發(fā)癥

在序貫治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，A組患者未出現(xiàn)應(yīng)用噻嗎洛爾滴眼液的相關(guān)藥物反應(yīng)。

3討論

原發(fā)性閉角型青光眼目前仍是中國主要的青光眼類型［7］。在臨床工作中，以AACC就診的患者不在少數(shù)，該類患者角膜水腫影響LPI的實(shí)施，高眼壓下虹膜充血狀態(tài)又令激光或手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)倍增，故其治療的首要目標(biāo)包括解除瞳孔阻滯、開放前房角、降低眼壓，在AACC緩解后根據(jù)房角關(guān)閉范圍考慮周邊虹膜切開術(shù)或小梁切除術(shù)［8-9］。不同類型青光眼的不同階段，靶眼壓有不同的設(shè)定方案［10］。在本研究中，將AACC控制成功的靶眼壓設(shè)定在lt; 25 mmHg而非lt;21 mmHg，是因?yàn)楸緲?biāo)準(zhǔn)的制定目的是判斷是否需要調(diào)整治療方案，在患者角膜水腫消退，瞳孔縮小至4 mm的情況下，眼壓一般都存在繼續(xù)下降的趨勢，即便眼壓尚未降至21 mmHg以下，也無需進(jìn)行ACP或ALPI處理。

對于AACC的處理，除了不作為首選治療的急診手術(shù)，國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為充足的主要為抗青光眼藥物、ACP、ALPI ［9， 11］，后兩者為有創(chuàng)治療。由于ACP的作用時(shí)間較短，ALPI存在一定的不確定性，故目前兩者均無單獨(dú)應(yīng)用治療AACC的報(bào)道。為兼顧治療的有效性與安全性，本研究應(yīng)用的序貫治療方案為三類方法的循序應(yīng)用，藥物治療貫穿于治療的始終。

噻嗎洛爾滴眼液是治療開角型青光眼的經(jīng)典用藥，也是PACG治療中的常用藥物［12］，但本研究顯示，在AACC序貫治療的各個(gè)階段，2組患者療效差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能有以下幾個(gè)：（1）發(fā)病機(jī)制方面，在房角急性關(guān)閉的情況下，噻嗎洛爾僅能減少房水生成，對房水流出并無作用，換言之，噻嗎洛爾只是為硝酸毛果蕓香堿發(fā)揮作用創(chuàng)造條件，這導(dǎo)致其對AACC的治療有效率影響有限；（2）藥物作用方面，已知噻嗎洛爾的降眼壓作用小于10 mmHg［13-14］，角膜水腫可能在一定程度上影響噻嗎洛爾的吸收，頻繁點(diǎn)眼的毛果蕓香堿會對噻嗎洛爾產(chǎn)生洗脫作用，降低其濃度［15］，加之相當(dāng)部分的AACC患者為夜間急診，這都導(dǎo)致噻嗎洛爾降眼壓效果下降，而本研究中，AACC的初始眼壓均gt;40 mmHg，令噻嗎洛爾的降眼壓效果顯得“杯水車薪”；（3）序貫治療方案方面，AACC控制成功的時(shí)間是評價(jià)青光眼搶救效率的重要指標(biāo)，ACP和ALPI在迅速降低眼壓的作用方面優(yōu)于噻嗎洛爾，而本研究的序貫治療中，盡管治療開始2 h后噻嗎洛爾已達(dá)到藥物作用高峰，但此時(shí)有創(chuàng)治療介入，之后病情的緩解與否主要取決于房角粘連范圍而非眼壓，這弱化了噻嗎洛爾在整個(gè)治療方案中所能起到的作用。

即便不考慮費(fèi)用負(fù)擔(dān)，應(yīng)用噻嗎洛爾也有以下問題：AACC的發(fā)病以中老年人群為主，而噻嗎洛爾影響心肺功能的不良反應(yīng)一直是臨床不可忽視的風(fēng)險(xiǎn)［16］；在AACC控制后的后續(xù)觀察中，噻嗎洛爾造成低眼壓假象往往會影響病情評估。結(jié)合本研究的結(jié)果，筆者認(rèn)為，在有條件行ACP和ALPI的醫(yī)院，對于首次青光眼急性發(fā)作的患者，噻嗎洛爾可酌情使用，但不必作為一線用藥。考慮到PACG發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性［17-18］，本研究納入的觀測指標(biāo)較少，后續(xù)將納入發(fā)病時(shí)間、房角狀態(tài)、虹膜解剖形態(tài)等因素進(jìn)行進(jìn)一步觀察和分析。

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（責(zé)任編輯：高艷華）