• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    甲狀腺激素治療心力衰竭的研究進(jìn)展

    2024-06-12 22:53:39李梓晗劉園橋司道遠(yuǎn)
    國(guó)際心血管病雜志 2024年2期
    關(guān)鍵詞:心衰激素心血管

    李梓晗 劉園橋 司道遠(yuǎn)

    心力衰竭(心衰)是一組由心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常引起的臨床綜合征,根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》[1],在≥35歲的中國(guó)人群中,心衰患病率為1.3%,患者人數(shù)約為1 139萬(wàn)。盡管近年來(lái)治療手段不斷進(jìn)步,心衰病死率及再住院率始終居高不下,探索心衰治療的新靶點(diǎn)至關(guān)重要。除心血管疾病外,部分非心血管疾病也可導(dǎo)致心衰,其中甲狀腺功能減退(甲減)已被證實(shí)與心衰的發(fā)生、進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)[2]。在心衰患者中,15%~30%的患者存在血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)降低[3]。心衰與甲減互相影響,互相促進(jìn),有研究認(rèn)為補(bǔ)充甲狀腺激素能夠改善心衰患者的癥狀及預(yù)后,但其適應(yīng)人群及治療目標(biāo)仍存在爭(zhēng)議。

    1 心衰與甲減的關(guān)系

    1.1 甲減增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

    甲減包括各種原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗引起的全身性低代謝綜合征,與心血管疾病關(guān)系密切。早在1878年,就有學(xué)者描述1例患有黏液性水腫的中年婦女的尸檢結(jié)果,該患者心臟增大,并存在大量心包積液、動(dòng)脈增厚、動(dòng)脈粥樣硬化等改變[4]。近年來(lái)研究顯示,臨床甲減引起的心衰往往表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病、心肌整體運(yùn)動(dòng)功能減弱、心臟收縮和(或)舒張功能減退以及心包積液等[5]。甲減促進(jìn)心衰的病理機(jī)制可能包括心肌纖維化、小冠狀動(dòng)脈丟失、冠狀動(dòng)脈血流受損、心肌細(xì)胞形狀改變、內(nèi)皮功能障礙等[6]。

    亞臨床甲減被認(rèn)為是臨床甲減的前期階段,通常缺乏明顯的臨床癥狀及體征,根據(jù)促甲狀腺激素(TSH)水平又可分為輕度亞臨床甲減(TSH<10 mIU/L)和重度亞臨床甲減(TSH≥10 mIU/L)。研究表明,與甲狀腺功能正常者相比,亞臨床甲減患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)較高,尤其是當(dāng)TSH≥10 mIU/L時(shí),發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Gencer等[7]對(duì)來(lái)自美國(guó)和歐洲6個(gè)前瞻性隊(duì)列的25 390名研究對(duì)象進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果表明較高的TSH水平增加了心衰事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),其中TSH≥10.0 mIU/L更為顯著(HR=1.86,95%CI:1.27~2.72)。然而Hyland等[8]評(píng)估了65歲以上老年人罹患心衰和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果表明亞臨床甲減并未增加老年人發(fā)生心衰或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)論可能與納入的中、重度亞臨床甲減患者較少、排除了既往服用甲狀腺激素的患者、研究人群為社區(qū)居民而非心血管疾病易感人群等有關(guān)。

    1.2 心衰患者合并甲減預(yù)后較差

    心衰的預(yù)后普遍較差,據(jù)China-HF研究[9]顯示,住院心衰患者的病死率約為4.1%,在已經(jīng)發(fā)生心衰的患者中,合并甲減或與心衰不良預(yù)后相關(guān)。De Matteis等[10]的回顧性研究分析了1 018例因急性心衰住院患者的院內(nèi)全因死亡率,多因素Cox分析提示臨床甲減(HR=2.1,95%CI:1.4~3.2)與游離T3(fT3)<1.8 pg/mL(HR=3.4,95%CI:2.3~5.1)是住院期間全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,提示T3或可用于該類患者的風(fēng)險(xiǎn)分層,同樣的結(jié)論也見(jiàn)于其他慢性穩(wěn)定型心衰患者、接受右心導(dǎo)管插入術(shù)的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心衰患者等[11-12]。

    除血清T3外,有研究認(rèn)為血清TSH值也可預(yù)測(cè)心衰患者的預(yù)后。Thayakaran等[13]通過(guò)1項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn),TSH>4 mIU/L組的死亡率高于TSH正常(0.4~4 mIU/L)組,此外,當(dāng)TSH>10 mIU/L時(shí),患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Iacoviello等[14]則認(rèn)為T(mén)SH≥7 mIU/L的心衰患者死亡和因心衰惡化住院的風(fēng)險(xiǎn)增加,亞組分析顯示年輕甲減患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。這提示相比老年人,甲減狀態(tài)對(duì)年輕人群的影響或許更大。

    鑒于上述結(jié)果,在臨床中新診斷的急性或慢性心衰患者中都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清T3、甲狀腺素(T4)和TSH水平的篩查,及時(shí)糾正甲狀腺功能障礙,從而進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后。

    1.3 心衰與低T3綜合征

    低T3綜合征或非甲狀腺疾病綜合征是指甲狀腺疾病以外的其他原因引起的T3水平降低,其特征是血清T3明顯降低,T4及TSH通常維持在正常范圍內(nèi)或略有下降,往往發(fā)生在嚴(yán)重的全身性疾病(如惡性腫瘤、重度營(yíng)養(yǎng)不良、慢性心衰、腎功能衰竭、膿毒血癥等)、外傷手術(shù)、心理應(yīng)激以及藥物因素等情況下。在心衰患者中,低T3綜合征較為常見(jiàn),可能與心肌細(xì)胞脫碘酶活性降低、甲狀腺激素?cái)z取減少、甲狀腺結(jié)合蛋白水平降低、心肌細(xì)胞甲狀腺激素受體表達(dá)改變、外周T4向T3轉(zhuǎn)換改變、2型脫碘酶(D2)抑制導(dǎo)致T3生成減少、甲狀腺激素膜轉(zhuǎn)運(yùn)體改變等原因有關(guān)[15]。Takahashi等[16]探究T3水平與心衰狀態(tài)的關(guān)系,結(jié)果表明LVEF降低與血清低T3水平、高腦鈉肽(BNP)水平和低fT3水平顯著相關(guān)。

    低T3綜合征也提示預(yù)后更差。Sato等[12]回顧性研究911例甲狀腺功能正常的心衰患者,指出低fT3組的心源性死亡率和全因死亡率較高(P<0.01),低T3綜合征可作為心源性死亡和全因死亡的預(yù)測(cè)因子。Fraczek-Jucha等[17]發(fā)現(xiàn),心衰患者中低T3綜合征患病率約為15.3%,生存分析顯示低fT3患者的生存率較低(P<0.001)。急性心衰失代償期合并低T3綜合征的患者1年全因死亡率也顯著增高[18]。

    由于低甲狀腺激素水平與低代謝率相關(guān),低T3綜合征急性期的一系列變化最初被解釋為機(jī)體減少能量消耗的保護(hù)機(jī)制,然而近來(lái)觀點(diǎn)認(rèn)為這是一種病理狀態(tài)而需要及時(shí)干預(yù)。在心衰患者中,雖然低甲狀腺激素水平可以減少氧耗從而對(duì)機(jī)體有益,但由于甲狀腺激素在缺血后左室重構(gòu)、維持心血管功能和線粒體完整性中的重要作用,心臟低甲狀腺激素水平的凈效應(yīng)仍可能是有害的。由此可見(jiàn),心衰狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致血清低T3狀態(tài),而血清低T3狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步影響心衰患者的預(yù)后情況。

    2 補(bǔ)充甲狀腺激素治療心衰的相關(guān)研究

    鑒于甲狀腺激素在心血管系統(tǒng)中的重要作用,以及TSH、T3等激素水平可能決定心衰患者的預(yù)后,學(xué)者提出常規(guī)抗心衰治療聯(lián)用甲狀腺激素替代治療的新思路。然而,甲狀腺激素治療的長(zhǎng)期安全性和有效性尚不清楚。甲狀腺激素替代治療可以選擇多種藥物,包括人工合成的T3、T4以及甲狀腺激素類似物。理論上T4治療更符合人體生理規(guī)律,既往研究多采用T4替代治療,但隨后學(xué)者發(fā)現(xiàn),心臟疾病中存在T4向T3的轉(zhuǎn)化障礙,且常合并低T3綜合征,故有研究開(kāi)始嘗試直接補(bǔ)充T3。此外,一些具有選擇性靶點(diǎn)的甲狀腺激素類似物,如3,5-二碘代甲狀腺丙酸(DITPA)、甲狀腺激素受體(TR)β1激動(dòng)劑(如GC-1、KB-141)、TRα1激動(dòng)劑等也可能用于后續(xù)臨床試驗(yàn)。

    2.1 合并亞臨床甲減的心力衰竭

    甲減患者需要補(bǔ)充甲狀腺激素以維持正常甲狀腺功能。及時(shí)、適量補(bǔ)充甲狀腺激素有利于患者的心臟功能改善[5]。亞臨床甲減是否應(yīng)及時(shí)考慮補(bǔ)充甲狀腺激素仍存在爭(zhēng)議。

    亞臨床甲減患者在接受甲狀腺激素替代治療后,心功能參數(shù)可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。1項(xiàng)回顧性研究分析了294例亞臨床甲減患者補(bǔ)充左旋甲狀腺素(LT4)前后的心臟形態(tài)和功能變化,結(jié)果表明與基線水平相比,補(bǔ)充L-T4后患者心輸出量、LVEF和E峰值速度與A峰值速度的比值均顯著增加,這提示補(bǔ)充L-T4可有效改善亞臨床甲減患者普遍存在的心臟收縮和舒張功能障礙[19]。Dereli等[20]通過(guò)超聲心動(dòng)圖證明亞臨床甲減患者左房舒張末期容積增大,左房舒張功能受損,接受L-T4治療后相關(guān)參數(shù)明顯改善。有研究表明,L-T4治療顯著延緩了頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的增加,增強(qiáng)了血管舒張功能,提示L-T4替代治療可改善亞臨床甲減患者的內(nèi)皮功能障礙,并產(chǎn)生長(zhǎng)期有益的心血管效應(yīng)[21]。另有研究認(rèn)為L(zhǎng)-T4替代治療可以改善亞臨床甲減患者的臨床癥狀及部分心血管危險(xiǎn)因素,如總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、內(nèi)皮功能障礙等[22-24]。

    已有小型隨機(jī)對(duì)照研究涉及心衰合并亞臨床甲減患者。Curotto等[25]給予心衰合并亞臨床甲減患者激素替代治療,治療30 d后患者的6 min步行距離顯著提升,差異為(58±11)m(P<0.011)。1項(xiàng)持續(xù)隨訪6個(gè)月的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),心衰合并亞臨床甲減患者在接受甲狀腺激素替代治療后,LVEF較對(duì)照組顯著提升,不良心血管事件發(fā)生率顯著降低[26]。國(guó)內(nèi)1項(xiàng)多中心研究探究上述人群經(jīng)過(guò)6個(gè)月甲狀腺替代治療后,6 min步行距離、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、心血管死亡、因心衰再住院等指標(biāo)有無(wú)改善,目前試驗(yàn)尚在進(jìn)行中[27]。

    有證據(jù)表明,在老年人群(>80歲)中,TSH的干預(yù)界值已從4.5 mIU/L升高到7.55 mIU/L[28]。現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為,TSH水平的輕微升高代表正常衰老而不是真正的甲狀腺功能不全,對(duì)于這類TSH輕微升高的人群,應(yīng)謹(jǐn)慎觀察,盡量避免激素替代治療。

    由于亞臨床甲減僅存在TSH異常,因此在決定治療前必須排除能夠短暫導(dǎo)致血清TSH異常的原因。2022年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心衰學(xué)會(huì)(AHA/ACC/HFSA)心衰管理指南[29]提出應(yīng)對(duì)心衰患者常規(guī)檢查T(mén)SH以優(yōu)化管理,但并未說(shuō)明不同TSH水平產(chǎn)生的影響。TSH與心衰發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系及以其為靶點(diǎn)進(jìn)行治療能否使患者獲益仍存在爭(zhēng)議。2013年,歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)關(guān)于亞臨床甲減的管理指南提出,對(duì)65歲以下存在甲減癥狀且TSH<10 mIU/L的患者,應(yīng)考慮給予甲狀腺激素治療,即使沒(méi)有癥狀,也應(yīng)該對(duì)65歲以下且TSH>10 mIU/L的年輕患者給予甲狀腺激素替代治療[30]。美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)共同制定的臨床實(shí)踐指南中提出TSH>10 mIU/L的65歲以上患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加,而65歲以下未接受甲狀腺激素治療的TSH>10 mIU/L的患者具有更高的全因死亡率[31]。我國(guó)成人甲狀腺功能減退癥診治指南推薦對(duì)于重度亞臨床甲減(TSH≥10 mIU/L)患者給予L-T4替代治療,對(duì)于輕度亞臨床甲減(TSH<10 mIU/L)患者,如伴有甲減癥狀、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性、血脂異?;騽?dòng)脈粥樣硬化性疾病,也應(yīng)給予L-T4治療[32]。

    2.2 TSH正常的心衰

    甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)有著廣泛影響,低T3綜合征是心臟病患者甲狀腺激素代謝最常見(jiàn)的改變,部分學(xué)者由此提出能否在甲狀腺功能正?;騼H有低T3綜合征的心衰患者中補(bǔ)充甲狀腺激素以改善患者心功能及預(yù)后。然而目前尚無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照研究,現(xiàn)有結(jié)論具有爭(zhēng)議。

    對(duì)于單純心衰患者,部分研究認(rèn)為補(bǔ)充甲狀腺激素可改善患者心功能。Badran等[33]將60例接受常規(guī)抗心衰治療的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為口服L-T4組和安慰劑組,結(jié)果表明所有接受L-T4治療的患者的NYHA心功能分級(jí),超聲心動(dòng)圖參數(shù)包括左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑、二尖瓣反流嚴(yán)重程度、射血分?jǐn)?shù)、縱向和周向的心肌應(yīng)變均有顯著改善。Chen等[34]通過(guò)meta分析探究擴(kuò)張型心肌病患者補(bǔ)充甲狀腺激素的安全性及有效性,結(jié)果顯示激素治療后患者LVEF、心輸出量增加,左室舒張末期內(nèi)徑減小,提示在擴(kuò)張型心肌病患者的常規(guī)抗心衰治療中加入甲狀腺激素可能是有效且耐受性良好的治療選擇。

    對(duì)于心衰合并低T3綜合征的患者,補(bǔ)充甲狀腺激素對(duì)患者的癥狀及預(yù)后具有有益作用。Pingitore等[35]的小型隨機(jī)對(duì)照研究表明,穩(wěn)定的缺血性或非缺血性擴(kuò)張型心肌病患者短期輸注替代劑量的合成左旋三碘甲狀腺原氨酸(L-T3)可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的啟動(dòng)及激活,改善心室功能障礙和左室每搏輸出量。Amin等[36]認(rèn)為口服T3可以顯著提高心衰合并低T3綜合征患者的LVEF、6 min步行距離。Shi等[37]通過(guò)meta分析評(píng)估甲狀腺激素治療對(duì)心衰合并低T3綜合征患者的療效,結(jié)果表明甲狀腺激素替代治療對(duì)心衰合并低T3綜合征患者有效。然而,Holmager等[38]卻認(rèn)為對(duì)于只有適度收縮功能障礙和血清低T3水平的穩(wěn)定型慢性心衰患者,持續(xù)口服T3可能沒(méi)有益處。

    現(xiàn)有研究多采用靜脈或口服T4替代治療,結(jié)果表明既往無(wú)甲狀腺疾病的患者也可能通過(guò)補(bǔ)充甲狀腺激素獲益,這為心衰患者的治療和管理提供了新的思路。近年來(lái)關(guān)于T3替代治療的研究增加,但鑒于T3半衰期較短,劑量較難掌握,易引起血清水平的波動(dòng),且在骨代謝和整體安全性方面尚無(wú)明確的臨床資料,故現(xiàn)有指南并不支持單獨(dú)應(yīng)用L-T3作為甲減的替代治療藥物,部分新型甲狀腺激素類似物仍需進(jìn)行深入臨床研究。

    3 小結(jié)

    心衰與甲減關(guān)系密切,互為因果。不論是臨床甲減還是亞臨床甲減,都可能會(huì)在一定程度上增加心衰的發(fā)生率。同時(shí),心衰也可能導(dǎo)致血清T3水平下降,心衰患者一旦合并甲減往往預(yù)后較差。雖然目前心衰合并亞臨床甲減患者采用甲狀腺激素替代治療能否獲益尚存在爭(zhēng)議,但是在某些亞組分析中仍可以觀察到替代治療的有益作用。結(jié)合相關(guān)臨床研究和指南,年齡<65歲、TSH較高(TSH≥10 mIU/L)、具有甲減的相關(guān)癥狀、TPOAb陽(yáng)性、血脂異常、患有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、存在心血管疾病易患因素等的患者更可能從中獲益[30,32]。甲狀腺激素替代治療的劑量尚未統(tǒng)一,歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)(ETA)指南認(rèn)為普通患者應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量,每日補(bǔ)充T4 1.5 μg/kg,而合并心臟病的患者應(yīng)從小劑量(25~50 μg)起始,每14~21 d增加25 μg直至目標(biāo)劑量[30]。目前,多數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究?jī)A向于補(bǔ)充甲狀腺激素替代治療應(yīng)從小劑量(12.5 μg)起始[26-27],服用2個(gè)月后再次檢測(cè)血清TSH水平以調(diào)整激素劑量,此后定期復(fù)查。未來(lái)尚需要進(jìn)一步研究以明確激素替代療法在預(yù)測(cè)心衰風(fēng)險(xiǎn)及改善心衰患者預(yù)后方面的作用,進(jìn)而完善心衰患者的管理與治療方案。

    猜你喜歡
    心衰激素心血管
    國(guó)外心衰患者二元關(guān)系的研究進(jìn)展
    COVID-19心血管并發(fā)癥的研究進(jìn)展
    直面激素,正視它的好與壞
    寧波第二激素廠
    睡眠質(zhì)量與心衰風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)
    中老年保健(2021年2期)2021-12-02 00:50:10
    討論每天短時(shí)連續(xù)透析治療慢性腎臟病合并心衰
    絕經(jīng)治療,該怎么選擇激素藥物
    備孕需要查激素六項(xiàng)嗎
    lncRNA與心血管疾病
    胱抑素C與心血管疾病的相關(guān)性
    日日撸夜夜添| 午夜福利高清视频| 18+在线观看网站| 欧美激情国产日韩精品一区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产成人精品福利久久| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产男女超爽视频在线观看| 黄色一级大片看看| www.av在线官网国产| 国产精品久久久久久久电影| 边亲边吃奶的免费视频| 国产极品天堂在线| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 久久久成人免费电影| av又黄又爽大尺度在线免费看| 高清av免费在线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美zozozo另类| 插阴视频在线观看视频| 97精品久久久久久久久久精品| 日本一本二区三区精品| 1000部很黄的大片| 国产av不卡久久| 亚洲最大成人手机在线| 欧美一级a爱片免费观看看| av福利片在线观看| 亚洲美女视频黄频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲色图av天堂| 蜜臀久久99精品久久宅男| 色综合站精品国产| 国产69精品久久久久777片| 人人妻人人看人人澡| ponron亚洲| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 日韩 亚洲 欧美在线| 精品人妻熟女av久视频| 国产精品国产三级专区第一集| xxx大片免费视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久韩国三级中文字幕| 国产成人aa在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 国产色婷婷99| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产精品三级大全| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 午夜精品国产一区二区电影 | 精品人妻视频免费看| 色哟哟·www| 能在线免费看毛片的网站| 久久久久性生活片| 国产综合懂色| a级一级毛片免费在线观看| 国产成人freesex在线| 一区二区三区高清视频在线| 久久精品人妻少妇| 777米奇影视久久| 毛片一级片免费看久久久久| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 91精品国产九色| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 人体艺术视频欧美日本| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 精品一区二区三区视频在线| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲av在线观看美女高潮| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲性久久影院| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲欧美日韩无卡精品| 夫妻午夜视频| 久久99热6这里只有精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 最新中文字幕久久久久| 亚洲四区av| videos熟女内射| 黄色日韩在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久久久精品性色| 欧美+日韩+精品| av免费观看日本| 一个人观看的视频www高清免费观看| 丝瓜视频免费看黄片| 在线a可以看的网站| 99热网站在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 91狼人影院| 欧美日韩精品成人综合77777| 免费观看无遮挡的男女| 国产成人a区在线观看| 1000部很黄的大片| 日韩强制内射视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| h日本视频在线播放| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品久久久噜噜| 91久久精品电影网| 成人午夜高清在线视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品色激情综合| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲欧美成人精品一区二区| 91av网一区二区| 美女内射精品一级片tv| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 深夜a级毛片| 天天躁日日操中文字幕| 男女那种视频在线观看| 国产乱人视频| 在线观看免费高清a一片| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 身体一侧抽搐| 日本av手机在线免费观看| 99热这里只有精品一区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 青春草亚洲视频在线观看| 成人二区视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 淫秽高清视频在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 夫妻午夜视频| 国产在线一区二区三区精| 大话2 男鬼变身卡| 国产av国产精品国产| 日本三级黄在线观看| av.在线天堂| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 国产精品1区2区在线观看.| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| av在线亚洲专区| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产午夜精品论理片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 少妇的逼水好多| 97人妻精品一区二区三区麻豆| av国产久精品久网站免费入址| 国产高清三级在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 久久久久精品久久久久真实原创| 精品欧美国产一区二区三| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲综合色惰| 国产亚洲一区二区精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久久久久久午夜电影| 欧美成人午夜免费资源| 久久久久久九九精品二区国产| 天美传媒精品一区二区| 夜夜爽夜夜爽视频| 日韩精品有码人妻一区| 国产淫片久久久久久久久| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 美女主播在线视频| 国产高清不卡午夜福利| 免费看a级黄色片| 亚洲自偷自拍三级| 卡戴珊不雅视频在线播放| 美女高潮的动态| 岛国毛片在线播放| 色综合站精品国产| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲熟女精品中文字幕| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲成人av在线免费| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 一级av片app| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 亚洲精品日本国产第一区| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产精品人妻久久久影院| 色视频www国产| 国产高清不卡午夜福利| 日日撸夜夜添| 国产高清有码在线观看视频| 免费av毛片视频| 成人特级av手机在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 免费观看在线日韩| 国产三级在线视频| 综合色丁香网| 中文字幕亚洲精品专区| av在线亚洲专区| 国产黄频视频在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 看十八女毛片水多多多| 免费大片18禁| 午夜免费观看性视频| 精华霜和精华液先用哪个| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲在久久综合| 日韩欧美三级三区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲自拍偷在线| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品人妻久久久久久| 日韩制服骚丝袜av| 成人二区视频| 日日啪夜夜撸| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 日本午夜av视频| 国产片特级美女逼逼视频| 黄色一级大片看看| 国产综合精华液| 天堂网av新在线| 久久精品国产自在天天线| 亚洲国产精品成人久久小说| .国产精品久久| 综合色av麻豆| 青春草视频在线免费观看| eeuss影院久久| 久久久久精品性色| 欧美xxⅹ黑人| 欧美zozozo另类| 人人妻人人看人人澡| 一级毛片 在线播放| 成人鲁丝片一二三区免费| 成年女人看的毛片在线观看| 日韩av在线大香蕉| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲18禁久久av| 极品教师在线视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久久久久久久久免费av| 我要看日韩黄色一级片| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产精品久久久久久精品电影| 麻豆av噜噜一区二区三区| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲高清免费不卡视频| 九草在线视频观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| av黄色大香蕉| 少妇丰满av| 亚洲精品日本国产第一区| 三级经典国产精品| 国精品久久久久久国模美| 久久这里有精品视频免费| 99久久精品热视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 丰满少妇做爰视频| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产高清三级在线| 久久久久精品久久久久真实原创| 日本黄色片子视频| 亚洲精品视频女| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美激情久久久久久爽电影| 深爱激情五月婷婷| 看黄色毛片网站| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产乱人视频| 熟女人妻精品中文字幕| 两个人的视频大全免费| 一级毛片我不卡| 免费看光身美女| 久久久精品94久久精品| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲国产av新网站| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久国产乱子免费精品| 免费黄色在线免费观看| 久久精品人妻少妇| 亚洲人与动物交配视频| 午夜福利高清视频| 国产精品熟女久久久久浪| av福利片在线观看| 好男人视频免费观看在线| 日本熟妇午夜| 天美传媒精品一区二区| 免费av观看视频| 床上黄色一级片| 观看免费一级毛片| 国产精品av视频在线免费观看| 国产69精品久久久久777片| 在线观看av片永久免费下载| 国内精品宾馆在线| 国产免费福利视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 午夜亚洲福利在线播放| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 综合色av麻豆| 国产又色又爽无遮挡免| 精品一区在线观看国产| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 老女人水多毛片| 亚洲国产av新网站| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产亚洲91精品色在线| 超碰av人人做人人爽久久| 国产乱人偷精品视频| 在线观看av片永久免费下载| 天美传媒精品一区二区| 国产在线一区二区三区精| 国产熟女欧美一区二区| 夫妻午夜视频| 国产69精品久久久久777片| 国产黄片美女视频| 天天躁日日操中文字幕| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美成人a在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 午夜视频国产福利| or卡值多少钱| 人妻一区二区av| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲精品国产成人久久av| 成人一区二区视频在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 国产成人a区在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| www.色视频.com| 日本三级黄在线观看| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产一区二区在线观看日韩| 国产精品伦人一区二区| av国产免费在线观看| 一级av片app| 国产一区二区三区av在线| 日本黄色片子视频| 精华霜和精华液先用哪个| 国产一级毛片在线| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产乱来视频区| 国产av在哪里看| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲精品,欧美精品| 免费黄色在线免费观看| 亚洲精品,欧美精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产欧美日韩精品一区二区| 日韩欧美 国产精品| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲图色成人| 国产真实伦视频高清在线观看| 水蜜桃什么品种好| 亚洲成色77777| 一区二区三区四区激情视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲av免费在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 精品人妻视频免费看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲av二区三区四区| 亚洲欧洲日产国产| 国产精品伦人一区二区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品久久视频播放| 久久久精品免费免费高清| 看非洲黑人一级黄片| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲电影在线观看av| 丝袜美腿在线中文| 欧美+日韩+精品| 在线免费观看的www视频| 欧美成人精品欧美一级黄| freevideosex欧美| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久久a久久爽久久v久久| 国产一区二区在线观看日韩| 一级黄片播放器| 两个人的视频大全免费| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产成人精品福利久久| 亚洲最大成人av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 日韩制服骚丝袜av| 丰满少妇做爰视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 九色成人免费人妻av| 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美日韩在线观看h| 久久久久性生活片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 一本久久精品| av天堂中文字幕网| 综合色丁香网| 国产激情偷乱视频一区二区| 在线免费观看的www视频| 精品久久久久久成人av| 国产精品福利在线免费观看| 好男人在线观看高清免费视频| 网址你懂的国产日韩在线| 深爱激情五月婷婷| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| av又黄又爽大尺度在线免费看| 中文字幕制服av| 亚洲精品,欧美精品| 国产麻豆成人av免费视频| 国产有黄有色有爽视频| 国产黄色小视频在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 久热久热在线精品观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 午夜免费激情av| 免费大片黄手机在线观看| 国产视频首页在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 精品一区二区免费观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产亚洲精品久久久com| 欧美激情久久久久久爽电影| 成人漫画全彩无遮挡| 久久这里有精品视频免费| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲国产精品国产精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 黄色日韩在线| 美女cb高潮喷水在线观看| av网站免费在线观看视频 | 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 国产有黄有色有爽视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久韩国三级中文字幕| 国产有黄有色有爽视频| 一级黄片播放器| 五月伊人婷婷丁香| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产成人福利小说| 免费看光身美女| 精品久久久精品久久久| av网站免费在线观看视频 | 白带黄色成豆腐渣| 午夜激情久久久久久久| 午夜激情久久久久久久| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 少妇被粗大猛烈的视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| www.色视频.com| 国产高清三级在线| 国产精品人妻久久久影院| 日韩电影二区| av一本久久久久| 秋霞伦理黄片| 久久99热这里只有精品18| 中文字幕亚洲精品专区| 久久99蜜桃精品久久| 久久精品夜色国产| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 婷婷六月久久综合丁香| 极品教师在线视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久精品人妻少妇| 国产人妻一区二区三区在| 寂寞人妻少妇视频99o| 2021少妇久久久久久久久久久| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一本久久精品| 国产有黄有色有爽视频| 男插女下体视频免费在线播放| 九九在线视频观看精品| 一区二区三区乱码不卡18| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 天堂俺去俺来也www色官网 | 久久久国产一区二区| 99久久人妻综合| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产v大片淫在线免费观看| 久久99蜜桃精品久久| 久久99热6这里只有精品| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产成人aa在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 能在线免费观看的黄片| 成人毛片a级毛片在线播放| 一本一本综合久久| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲国产色片| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲欧美精品自产自拍| 五月天丁香电影| 91久久精品电影网| 人妻少妇偷人精品九色| 久久久久久九九精品二区国产| 久99久视频精品免费| 中文字幕av成人在线电影| 午夜激情欧美在线| 男女边摸边吃奶| 天堂俺去俺来也www色官网 | 91精品伊人久久大香线蕉| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲人成网站在线播| 国产成人福利小说| 亚洲色图av天堂| 最近2019中文字幕mv第一页| 男女下面进入的视频免费午夜| 欧美潮喷喷水| 免费观看无遮挡的男女| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久精品综合一区二区三区| 成年版毛片免费区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产伦精品一区二区三区视频9| 赤兔流量卡办理| 性插视频无遮挡在线免费观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 直男gayav资源| or卡值多少钱| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 成人二区视频| 一边亲一边摸免费视频| 免费无遮挡裸体视频| 最近的中文字幕免费完整| 热99在线观看视频| 国产在线男女| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产黄频视频在线观看| 国产成人精品一,二区| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 性色avwww在线观看| 日本与韩国留学比较| 丝袜喷水一区| 国产黄色小视频在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 中文字幕免费在线视频6| 在线免费观看的www视频| 亚洲在久久综合| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品av视频在线免费观看| 免费av观看视频| 免费观看的影片在线观看| 亚洲自拍偷在线| 联通29元200g的流量卡| 一个人观看的视频www高清免费观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲精品国产av蜜桃| av一本久久久久| 全区人妻精品视频| 国产精品久久久久久久久免| 一级片'在线观看视频| 亚洲经典国产精华液单| 青春草国产在线视频| 国产男人的电影天堂91| 黄色配什么色好看| 亚洲精品第二区| 亚洲av免费在线观看| 国产毛片a区久久久久| 99热6这里只有精品| 爱豆传媒免费全集在线观看| www.av在线官网国产| 秋霞在线观看毛片| 国产精品人妻久久久影院| 国产精品.久久久| 久久精品夜色国产| 久久久久久久久久黄片| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 97超视频在线观看视频| 免费大片黄手机在线观看| 99热6这里只有精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产男人的电影天堂91| 黄色日韩在线| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲av成人精品一区久久| 丝袜美腿在线中文| 国产极品天堂在线| 成人综合一区亚洲| 男女视频在线观看网站免费| av播播在线观看一区| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久久久九九精品影院| 久久精品久久久久久噜噜老黄|