白脂素在心血管疾病中的作用

楊碩 任明

中國約有3.3億人患有心血管疾病，40%的死亡是由心血管疾病引起的[1]。目前已知眾多脂肪因子參與心血管疾病的病理機(jī)制，白脂素（Asp）作為新型脂肪因子能夠促進(jìn)代謝紊亂，增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[2-3]，但亦能減輕動脈粥樣硬化與氧化應(yīng)激損傷，起到心血管保護(hù)作用[4]。近年來發(fā)現(xiàn)，Asp在心血管疾病的發(fā)生、進(jìn)展以及預(yù)后中起著重要作用。

1 Asp的特征

Asp是新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，2016年，Romere等[5]在研究新生兒早衰癥時發(fā)現(xiàn)了白脂素，其是由15號染色體q21.1的原纖維蛋白-1（FBN1）基因的最后2個（65、66號）外顯子編碼、弗林蛋白酶（furin）切割原纖維蛋白前體（FBN1基因編碼）C端而來，在人體的心臟、肝臟、肺等器官中均有表達(dá)[6]。Asp能夠調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖的釋放，在饑餓時增加葡萄糖和胰島素的釋放[7]，還可以刺激下丘腦的攝食中心，增加食欲和脂肪儲存?？笰sp單克隆抗體可降低血糖、食欲和體質(zhì)量，證實(shí)Asp可能成為代謝性疾病的治療靶點(diǎn)。有研究表明，Asp有助于傷口愈合，對心肌有保護(hù)作用，并能夠顯著改善左心功能[8]，它還可以改善糖尿病小鼠的心臟微血管內(nèi)皮損傷[9]，這為心血管疾病的診療提供了新思路。

2 Asp與心血管疾病

2.1 Asp與動脈粥樣硬化

眾所周知，動脈粥樣硬化主要由血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積和炎癥等綜合因素引起，最近的研究結(jié)果表明，Asp會引發(fā)并加重血管內(nèi)皮炎癥[2-3]。Lee等[10]認(rèn)為Asp通過激活Toll樣受體4（TLR4）表達(dá)和JNK磷酸化，以劑量依賴的方式促進(jìn)炎癥、胰島β細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡。Jung等[11]認(rèn)為Asp可激活骨骼肌中蛋白激酶C-δ（PKCδ）相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激/炎癥通路，導(dǎo)致胰島素敏感性受損。雖然血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥是內(nèi)皮細(xì)胞胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的啟動器[12]，但Asp的抗炎作用是通過激活I(lǐng)κB激酶β（IKKβ）-核因子（NF）-κBp65，促進(jìn)NF-κBp65的核轉(zhuǎn)位實(shí)現(xiàn)的[3]，而不是通過氧化應(yīng)激途徑實(shí)現(xiàn)的[13]。然而，另1項(xiàng)研究證實(shí)Asp通過刺激p38-Elk-1通路和細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流，上調(diào)三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1和G1[4]，減少脂質(zhì)堆積和動脈粥樣硬化負(fù)荷，還可下調(diào)炎癥細(xì)胞因子白介素（IL）-1β和IL-6的表達(dá)，說明Asp可以減輕巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展[4]。

上述各項(xiàng)研究結(jié)果不同，可能是因?yàn)槭褂昧瞬煌募?xì)胞模型和干預(yù)方法。

2.2 Asp與心肌梗死

有研究發(fā)現(xiàn)，Asp可以調(diào)節(jié)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）的功能和活性，改善心肌梗死[14]。在缺血微環(huán)境中，Asp可以保護(hù)MSC免受活性氧（ROS）生成和細(xì)胞凋亡的影響，這種細(xì)胞保護(hù)作用是通過上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）2蛋白表達(dá)和激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2-SOD2途徑來實(shí)現(xiàn)的[14]。SYNTAX評分是評價冠狀動脈病變負(fù)擔(dān)和復(fù)雜程度的分級系統(tǒng)，He等[15]發(fā)現(xiàn)Asp水平的變化與SYNTAX評分呈正相關(guān)，提示Asp可能是不穩(wěn)定型心絞痛病變嚴(yán)重程度（UAP）的可行標(biāo)志物，可以預(yù)測UAP的嚴(yán)重程度[16]。干細(xì)胞移植是治療心臟損傷的新型治療手段，但在臨床實(shí)踐中存在過氧化氫誘導(dǎo)的干細(xì)胞凋亡、ROS造成的干細(xì)胞損傷等問題[17]。1項(xiàng)體內(nèi)外研究表明，Asp預(yù)處理可以增強(qiáng)MSC的歸巢能力，改善心臟射血功能，減輕心肌重構(gòu)。Asp不影響MSC的增殖和遷移，但可通過激活ERK-線粒體SOD通路保護(hù)MSC免受過氧化氫誘導(dǎo)的損傷和凋亡。因此，Asp可增強(qiáng)MSC的功能，提高M(jìn)SC治療心肌梗死的效果[14]，這提示Asp可能在干細(xì)胞移植治療心肌梗死中起輔助治療作用。

2.3 Asp與高血壓

Asp可能在控制交感神經(jīng)流出和血壓方面起著至關(guān)重要的作用，室旁核（PVN）由小細(xì)胞神經(jīng)元和大細(xì)胞神經(jīng)元組成，是大腦中重要的整合位點(diǎn)，PVN中的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信號通路介導(dǎo)血管緊張素和丙二醛在增加交感神經(jīng)活性中的作用[18]，參與交感神經(jīng)興奮和血壓的調(diào)節(jié)。Wang等[19]研究表明PVN中的Asp可通過cAMP依賴的ROS產(chǎn)生誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮和升壓反應(yīng)，若在PVN中微量注射Asp可以增加NADPH氧化酶活性和超氧化物的產(chǎn)生，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，從而升高血壓與心率。如果抑制NADPH氧化酶或清除PVN中的超氧化物，不僅降低腎交感神經(jīng)放電、平均動脈壓和心率，而且會消除Asp在PVN中的作用。這為Asp在PVN中的作用提供了有力的證據(jù)。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)Asp在PVN中的作用可能是通過OR4M1或OLFR734受體介導(dǎo)的，但由于目前缺乏這2種受體的特異性拮抗劑，因此無法確定PVN中調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮的Asp受體。

2.4 Asp與擴(kuò)張型心肌病

擴(kuò)張型心肌病是心臟病患者死亡的常見原因[1]。較高Asp水平的擴(kuò)張型心肌病患者比較低Asp水平患者發(fā)生不良心血管事件少[21]。Wen等[22]發(fā)現(xiàn)在低氧條件下，Asp直接誘導(dǎo)大鼠H9c2心肌細(xì)胞的心臟保護(hù)作用，同時恢復(fù)線粒體呼吸過程。H9c2心肌細(xì)胞經(jīng)Asp處理后，非缺氧條件下細(xì)胞線粒體功能無明顯變化，而缺氧條件下線粒體呼吸受損的細(xì)胞線粒體功能顯著恢復(fù)。這表明，H9c2心肌細(xì)胞中的Asp功能是由缺氧驅(qū)動的，可能只在細(xì)胞缺氧或缺血后才啟動下游級聯(lián)反應(yīng)，相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

Asp參與心血管病變的發(fā)生、進(jìn)展，與動脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓、擴(kuò)張型心肌病等心血管疾病密切相關(guān)。Asp在動脈粥樣硬化的病理機(jī)制中的作用仍有爭議，隨著更多實(shí)驗(yàn)與臨床研究揭示其與心血管疾病的關(guān)系，未來可能為了解心血管疾病的發(fā)病機(jī)制提供新的方向，也為心血管疾病的預(yù)防、診療提供新的思路。