鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的研究進展

符靈智 許劍峰 馬彥卓 陳瑜 楊茜 齊書英

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在神經(jīng)激素內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，RAAS的激活導致醛固酮產(chǎn)生，醛固酮結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體（MR）參與維持機體水和電解質(zhì)平衡，還能誘導促炎活性，并最終導致心、腎等靶器官功能障礙和衰竭。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）作為利尿劑調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，可用于治療原發(fā)性醛固酮增多癥、高血壓、心力衰竭（HF）和慢性腎臟病（CKD）等。臨床上最常用的MRA是螺內(nèi)醋，屬于甾體類化合物，由于它對MR的選擇性低，在腎臟中分布的濃度是心臟的6倍，因此服用后高鉀血癥的發(fā)生率高。依普利酮為第二代MRA，也是甾體類結(jié)構(gòu)，但對MR的選擇性高，抗醛固酮活性較螺內(nèi)酯強，副作用也低。第三代MRA包括Finerenone、Esaxerenone、AZD9977、Apararenone、KBP-5074，具有非甾體類結(jié)構(gòu)，對MR的選擇性高，在心臟和腎臟平衡分布，不易產(chǎn)生高鉀血癥。

1 甾體類MRA

1.1 螺內(nèi)酯

螺內(nèi)酯已用于治療HF 50多年，之前主要被認為是保鉀利尿劑，可單獨使用或和噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，緩解HF患者癥狀、體征以及降低血壓。最初發(fā)現(xiàn)MR在腎小管細胞中表達，并與鈉潴留和鉀丟失相關(guān)。此后，越來越多的證據(jù)表明，MR在血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞中有表達，甚至在心肌、大腦、腎臟以及眼睛中均有表達[1]。

1999年，RALES研究人員開始評估在嚴重射血分數(shù)降低的心力衰竭[HFrEF，左室射血分數(shù)（LVEF）＜35%]患者中使用MRA是否會降低心血管死亡率和心力衰竭住院率（HHF）。結(jié)果表明，在1 663例紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的HFrEF患者中，使用螺內(nèi)酯（25 mg/d）能降低30%的死亡風險以及出現(xiàn)HF進展和猝死的概率，改善NYHA分級和HHF[2]。當時慢性HFrEF患者的治療策略是使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）。有人認為，使用ACEI和β受體阻滯劑（BB）會抑制醛固酮的生成。啟動RALES研究的主要原因之一是Staessen等[3]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性高血壓患者中，盡管ACEI能有效降低血漿醛固酮水平，但通常在用藥6個月時，血漿醛固酮水平往往會上升至或超過基線水平，即醛固酮逃逸或醛固酮突破。Brilla等[4]研究表明，螺內(nèi)酯可以抑制心肌和血管纖維化。

目前歐洲心臟病學會心力衰竭指南[5]推薦甾體類MRA作為ACEI和BB治療HFrEF的第三線療法。但是2014年的TOPCAT研究證明，3 445例射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF＞45%）患者應(yīng)用螺內(nèi)酯（15～45 mg/d）治療不能降低有癥狀HFpEF患者的主要轉(zhuǎn)歸風險（心血管死亡、心搏驟?；騂HF）[6]。

1.2 依普利酮

螺內(nèi)酯利尿效果較差，并具有抗性激素的副作用，依普利酮具有更高的選擇性，但與MR的結(jié)合程度較低。6 642例急性心肌梗死14 d內(nèi)的患者隨機分為依普利酮組（平均劑量為42.6 mg）和安慰劑組，2組均應(yīng)用標準的藥物治療，包括ACEI/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、BB、利尿劑和阿司匹林，平均隨訪16個月后，依普利酮組全因死亡率的相對風險降低15%，心血管疾病死亡率或住院率的相對風險降低13%。依普利酮組嚴重高鉀血癥（≥6 mmol/L）的發(fā)生率顯著高于安慰劑組（P＝0.002）[7]。2002年，依普利酮用于治療心肌梗死后慢性HF。

在HF標準治療基礎(chǔ)上，2 737例輕度HF患者被隨機分為依普利酮25～50 mg/d或安慰劑組，平均隨訪21個月后，依普利酮組比安慰劑組死亡風險、全因住院治療風險、LVEF＜30%的患者HHF、最近（＜6個月）因心血管原因住院率均降低，輕度HF患者的癥狀（NYHA Ⅱ級）減輕，依普利酮也被證明可以降低新發(fā)心房顫動的發(fā)生率[8]。

依普利酮沒有活性代謝物，其半衰期比螺內(nèi)酯的活性代謝物短得多。Cook等[9]發(fā)現(xiàn)長期服用100 mg依普利酮后，穩(wěn)定狀態(tài)下依普利酮的半衰期為4 h。Weinberger等[10]證明，每天2次依普利酮對高血壓患者的降壓效果高于每天1次。

2 非甾體類MRA

2.1 Esaxerenone

Esaxerenone是高親和力和高選擇性的MRA，有多個Ⅱ期臨床研究了Esaxerenone的降壓作用。426例日本原發(fā)性高血壓患者接受12周的降壓治療，使用1.25、2.5或5 mg/d的Esaxerenone分別使靜息收縮壓降低了10.7、14.3、20.6 mmHg，而安慰劑組僅降低7.0 mmHg[11]。2項多中心、開放的、非隨機劑量遞增研究測試中度腎功能不全[估算腎小球濾過率（eGFR）≥30～60 ml/（min·1.73 m2）的日本高血壓患者使用Esaxerenone的療效和安全性，患者均無2型糖尿病伴蛋白尿，主要療效終點是治療12周后靜息收縮壓為≥140～180 mmHg和舒張壓為≥140～180 mmHg，Esaxerenone單一治療或與RAAS抑制劑聯(lián)合治療均顯示出強大的抗高血壓作用。在Esaxerenone單一治療組和聯(lián)合治療組中，血清鉀增加量分別為（0.3±0.3）mmol/L和（0.4±0.3）mmol/L。12.1%的聯(lián)合治療組患者出現(xiàn)血清鉀水平≥5.5 mmol/L，但未達到需要減少劑量或中斷治療的血清鉀水平，而單一治療組患者未出現(xiàn)此現(xiàn)象[12]。

在ESAX-HTN研究[13]中，1 001例高血壓患者被隨機分為2.5、5 mg/d的Esaxerenone組和50 mg/d依普利酮組，并治療12周。2.5 mg/d Esaxerenone組患者靜息收縮壓降低13.1 mmHg，50 mg/d依普利酮組降低11.9 mmHg，而5 mg/d Esaxerenone組降低16.5 mmHg。Esaxerenone抗高血壓更有效的可能機制是作用持續(xù)時間長。與依普利酮相比，Esaxerenone組血清鉀水平升高的發(fā)生率略高。

ESAX-DN研究[14]是對455例合并有2型糖尿病和微量白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（UACR）為45～300 mg/g]的高血壓患者使用Esaxerenone進行療效和安全性評價的多中心Ⅲ期臨床試驗。已經(jīng)接受RAAS抑制劑治療的高血壓患者被隨機分為安慰劑組或1.25 mg/d組（根據(jù)血清鉀水平并逐漸將Esaxerenone加至2.5 mg/d），52周后Esaxerenone組UACR降低。與ESAX-HTN的研究數(shù)據(jù)一致，Esaxerenone組高鉀血癥發(fā)生率顯著升高，包括血清鉀≥6.0 mmol/L或2次連續(xù)測量的血清鉀≥5.5 mmol/L，4%患者因血清鉀升高而停藥。Esaxerenone可有效降低高血壓患者的血壓，減少2型糖尿病患者的微量白蛋白尿。

2.2 Apararenone

Apararenone是非常長效的非甾體MRA?？上壳叭狈﹃P(guān)于它的臨床前數(shù)據(jù)。目前僅發(fā)表了Ⅰ和Ⅱ期的研究結(jié)果。在Ⅰ期研究中，223名健康成人服用單劑量和多劑量的Apararenone后安全性和耐受性良好。單劑量和多劑量給藥后觀察到Apararenone和其活性代謝物1118174血漿半衰期極長（275～285 h和1 126～1 250 h）。Apararenone在肝臟進行代謝，可能經(jīng)腸肝循環(huán)，并調(diào)節(jié)細胞色素P450酶和P-糖蛋白活性，14%通過尿液排出[15]。

在293例早期糖尿病腎病（UACR 50～300 mg/g）患者的Ⅱ期研究中表明，服用藥物24周后，Apararenone以劑量依賴性方式顯著降低UACR，且可導致eGFR輕度下降（與基線相比，中位變化6.6%～8.8%），最高劑量達到10 mg/d時，血清鉀最多增加0.3 mmol/L[16]。

2.3 AZD9977

AZD9977是新型非甾體MRA，與MR親和力及選擇性與依普利酮相當[17]。AZD9977以劑量依賴性方式降低UACR，在臨床Ⅰ期研究中，AZD9977安全性且耐受性良好，單次給藥后的血漿半衰期為2～3 h，給藥8 d后的半衰期為4～9 h，24%～37%通過尿液排出[18]。氟氫可的松刺激后，單劑量AZD9977（200 mg）導致尿液Na＋/K＋比率顯著增加，與依普利酮（100 mg）相似[19]。

2.4 KBP-5074

KBP-5074是新型、高親和力和選擇性的非甾體MRA，與MR的結(jié)合親和力高于2種甾體MRA。與其他甾體激素受體相比，KBP-5074選擇性結(jié)合MR[20]。在Dahl鹽敏感的高血壓大鼠模型中，KBP-5074呈劑量依賴性方式降低血壓，顯著減少24 h尿白蛋白排泄，降低腎、心臟與體重的比率[20]。在健康志愿者、輕度/中度CKD（2期和3期）、重度CKD（4期）和血液透析患者進行的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，均證實了KBP-5074的安全性和耐受性[21-22]。在健康志愿者中，每天1次KBP-5074 0.25～0.5 mg，持續(xù)14 d，發(fā)現(xiàn)KBP-5074達到血漿峰值濃度為6 h，血漿半衰期為60 h[22]。輕度/中度CKD患者也有類似結(jié)果。1項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的BLOCK-CKD[22]研究對162例難治或控制不良的高血壓和晚期CKD患者使用KBP-5074（0.25或0.5 mg/d）的安全性和有效性進行了評估?；颊咂骄€收縮壓為155.3 mmHg，舒張壓為87.7 mmHg。84 d后，KBP-5074 0.25 mg組收縮壓比安慰劑組降低7.0 mmHg，KBP-5074 0.5 mg組降低10.2 mmHg，舒張壓變化不大。KBP-5074組的UACR值有降低的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義。3組高鉀血癥（5.6 mmol/L≤K＋＜6.0 mmol/L）發(fā)生率均增加，在KBP-5074 0.5 mg組中增加率最多，未觀察到≥6.0 mmol/L的高鉀血癥患者[21]。

2.5 Finerenone

Finerenone是高選擇性和特異性的非甾體類MRA，在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)inerenone對心腎損害具有保護作用。在醋酸去氧皮質(zhì)酮高血壓大鼠模型中，F(xiàn)inerenone顯著降低心肌肥厚和腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平[23]，呈劑量依賴性降低UACR，且對大鼠腎臟的腎小球、腎小管和血管損傷均有保護作用。這些有益的效果是通過不降低血壓來實現(xiàn)的，F(xiàn)inerenone比依普利酮更有效[23]。與非甾體類MRA相比，F(xiàn)inerenone在不同的嚙齒動物模型中被證實有抗肥大、抗增殖、抗炎和抗纖維化的作用，且保護作用更強。Finerenone已被證明可抑制某些心臟促纖維化基因，而這些基因受依普利酮和螺內(nèi)酯的調(diào)節(jié)效率較低，因此在左心室中產(chǎn)生明顯更強的抗纖維化作用[24]。

Finerenone安全性和耐受性良好，由腎臟排泄程度輕微（＜1%），血漿半衰期短（2～3 h），且適用于腎功能衰竭患者，目前未發(fā)現(xiàn)活性代謝物[25]。在1項隨機、雙盲、2b期多中心MRA在HF患者中耐受性（ARTS-HF）研究中，共納入1 055例因HF惡化而在急診室就診的2型糖尿病合并或不合并CKD的患者，平均年齡71歲。將患者隨機分為6組，其中1組接受依普利酮，其他5組接受不同劑量的Finerenone，治療90 d。主要終點為治療90 d內(nèi)血漿NT-proBNP降低超過基線水平30%，聯(lián)合次要終點為任何原因死亡、心血管疾病住院或因心力衰竭惡化急診就診，并評測健康相關(guān)生活質(zhì)量（QOL）。研究期間，所有藥物劑量向上滴定，依普利酮組從隔天25 mg劑量開始，在30 d時增至25 mg/d，截至60 d時增至50 mg/d。Finerenone組分別從每天2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg開始，30 d時只要血鉀保持在≤5.0 mmol/L，則分別增至每天5 mg、10 mg、15 mg、20 mg和20 mg。截至90 d時，所有組別達到主要終點患者百分比相似，分別為依普利酮組37.2%，F(xiàn)inerenone各劑量組分別為30.9%、32.5%、37.3%、38.8%和34.2%。與依普利酮組相比，F(xiàn)inerenone（除外最低劑量）治療的所有患者聯(lián)合次要終點的發(fā)生率較低，其中每天10 mg起始劑量的Finerenone治療組患者風險降低最明顯（HR＝0.56，P＝0.0 157）。與依普利酮組相比，F(xiàn)inerenone組個體次要終點發(fā)生率也降低，包括心血管疾病住院（HR＝0.56，P＝0.0 229）、全因死亡（P＝0.0 262）和心血管死亡（P＝0.0 108）。Finerenone起始劑量每天7.5 mg和10 mg患者的QOL也一致優(yōu)于依普利酮組[26]。在MRA耐受性（ARTS）Ⅱ期研究[27]中，HFrEF合并輕度/中度CKD的患者使用Finerenone與使用甾體類MRA藥物螺內(nèi)酯相比，高鉀血癥的發(fā)生率較低，F(xiàn)inerenone降低腦鈉肽（BNP）、NT-proBNP和蛋白尿水平的效果與螺內(nèi)酯相同。與依普利酮組相比，所有Finerenone劑量組患者的NT-proBNP水平下降超過30%。

在CKD和2型糖尿病患者中進行的MRA在糖尿病腎病患者中耐受性（ARTS-DN）研究[28]表明，在高鉀血癥導致高停藥率的情況下，F(xiàn)inerenone可呈劑量依賴性方式降低UACR。事后分析顯示，UACR的下降與血壓或eGFR的變化無關(guān)，支持Finerenone血壓獨立作用的臨床前數(shù)據(jù)[25,28]。在Finerenone在糖尿病腎病中的減緩腎衰竭和疾病進展（FIDELIO-DKD）研究[29]中，5 734例CKD合并2型糖尿病患者隨機分為安慰劑組和Finerenone組（10、20 mg/d），所有患者均以最大耐受劑量接受RAAS阻斷劑（ACEI或ARB）治療。中位隨訪2.6年后，F(xiàn)inerenone比安慰劑組顯著降低了主要終點事件（腎功能衰竭發(fā)病、至少4周內(nèi)eGFR自基線持續(xù)下降≥40%、因腎病死亡）發(fā)生率和次要終點事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、中風、因HF住院）發(fā)生率。Finerenone組比安慰劑組高鉀血癥相關(guān)的中斷發(fā)生率較高（2.3%對0.9%），但低于其他RAAS阻斷試驗。Finerenone對合并CKD的2型糖尿病患者心臟保護作用（FIGARO-DKD）雙盲隨機對照研究[30]納入全球7 437例2型糖尿病合并輕中度CKD患者，旨在評估Finerenone在標準治療基礎(chǔ)上減少患者不良心血管事件的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，F(xiàn)inerenone可顯著降低2型糖尿病合并CKD患者主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因HF住院）發(fā)生風險達13%（HR＝0.87，95%CI：0.76～0.98，P＝0.026），且亞組分析表明無論患者UACR及eGFR基線水平如何，F(xiàn)inerenone均有一致的心血管獲益。

3 小結(jié)

MRA是治療各種心血管和腎臟疾病的基石。多項研究表明，MRA在改善UACR水平、難治性高血壓、HF引起的心臟重構(gòu)和血管損傷方面具有重要作用，并降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因HF住院的心血管復(fù)合終點事件。非選擇性甾體類MRA（如螺內(nèi)酯），在臨床上被廣泛使用，但是由于其高鉀血癥等副作用，需要保留改善心腎功能作用、并降低副作用的藥物出現(xiàn)。雖然依普利酮是螺內(nèi)酯最安全的替代品，但像Finerenone這樣的非甾體類MRA新藥物可能是更有希望的替代品，其高鉀血癥風險較低，并且與其他非選擇性MRA相比，其心血管和腎臟獲益相當。但是Esaxerenone、AZD9977、Apararenone、KBP-5074這些新型的非甾體類MRA仍需大量的研究證明其對心腎功能的影響。