中醫(yī)藥治療支氣管擴(kuò)張癥研究進(jìn)展

★ 石霞 王冰 樊長(zhǎng)征 袁沙沙 苗青（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肺病科 北京 100091）

支氣管擴(kuò)張癥（以下簡(jiǎn)稱支擴(kuò)）是由多種原因?qū)е碌闹夤軜?shù)永久性病理性擴(kuò)張，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要是感染、氣道炎癥、病原體定植與機(jī)體免疫之間相互影響、平衡破壞的結(jié)果［1］。支擴(kuò)屬中醫(yī)學(xué)“肺癰”“咯血”“咳嗽”等范疇，是中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)病種之一。近年來(lái)，中醫(yī)藥防治支擴(kuò)相關(guān)研究熱度逐漸增加，并取得了一定成果?，F(xiàn)對(duì)近10年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，系統(tǒng)闡述中醫(yī)藥防治支擴(kuò)的研究進(jìn)展、存在的問(wèn)題以及未來(lái)發(fā)展方向，以期為開(kāi)展進(jìn)一步研究提供思路。

1 支氣管擴(kuò)張癥防治現(xiàn)狀

我國(guó)目前尚缺少支擴(kuò)大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)，在10年前開(kāi)展過(guò)一項(xiàng)電話調(diào)查，結(jié)果顯示，40歲以上人群中約有 1.2%曾被診斷為支擴(kuò)［2］，由于該研究并未面向全國(guó)，因此大量尚未就診或確診的患者可能未被統(tǒng)計(jì)。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，支擴(kuò)已成為我國(guó)重要的公共健康問(wèn)題［3］，但并未得到應(yīng)有的重視。一項(xiàng)面向呼吸?？漆t(yī)師的問(wèn)卷調(diào)查顯示，超半數(shù)受訪醫(yī)師甚至對(duì)支擴(kuò)影像學(xué)表現(xiàn)不具有全面認(rèn)識(shí)［4］。支擴(kuò)存在較大的異質(zhì)性，不同病因、不同表型的患者在治療上存在巨大差異。目前臨床治療多著眼于控制急性加重期感染，疏于長(zhǎng)期管理。國(guó)際上推薦長(zhǎng)期吸入抗生素或口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療支擴(kuò)［5-6］，但目前我國(guó)尚缺乏抗生素吸入制劑，而長(zhǎng)期口服抗生素帶來(lái)的耐藥問(wèn)題仍無(wú)法解決［7］，也有增加心血管死亡及其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［8］。國(guó)內(nèi)外指南同樣強(qiáng)調(diào)了氣道廓清對(duì)于支擴(kuò)長(zhǎng)期治療的重要性［9］，但該技術(shù)在我國(guó)尚缺乏推廣與實(shí)施。綜上可見(jiàn)，隨著人口結(jié)構(gòu)的改變及現(xiàn)代診療水平的提高，支擴(kuò)發(fā)病率和診斷率不斷升高，也造成醫(yī)療資源壓力的不斷加大和社會(huì)負(fù)擔(dān)的加重，但由于認(rèn)知水平存在差異，支擴(kuò)規(guī)范化診療及管理工作相對(duì)匱乏，諸多問(wèn)題與難點(diǎn)有待解決。

2 中醫(yī)藥臨床研究概況

中醫(yī)治療注重整體觀念，強(qiáng)調(diào)辨證論治。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在支擴(kuò)急性期控制癥狀、延長(zhǎng)穩(wěn)定期等方面均具有一定優(yōu)勢(shì)與特色。近10年，中醫(yī)藥治療支擴(kuò)的臨床研究逐漸增加并不斷完善，其干預(yù)方式多樣，涵蓋中藥湯劑、中成藥及穴位貼敷、穴位注射等療法，為中醫(yī)藥治療支擴(kuò)的有效性與安全性進(jìn)一步提供了臨床證據(jù)。

2.1 緩解臨床癥狀，提高臨床療效

長(zhǎng)期咳嗽、大量咳痰以及咯血是支擴(kuò)的典型表現(xiàn)，同時(shí)可伴有發(fā)熱、喘憋和其他不同程度的全身癥狀，給患者造成極大的生活困擾，因此快速緩解臨床癥狀是支擴(kuò)治療的目標(biāo)之一。研究表明，中醫(yī)藥在改善臨床癥狀，提升療效方面存在較大優(yōu)勢(shì)。與單純西藥治療相比，千金葦莖湯加減聯(lián)合用藥可顯著改善患者咳嗽、咯痰、發(fā)熱等癥狀，臨床總有效率提高近30%，且不良反應(yīng)更小，臨床耐受性高［10］。百合固金湯聯(lián)合抗感染、解痙化痰等西醫(yī)常規(guī)治療較單純西醫(yī)治療效果更佳，除有效緩解患者咳嗽、咯血等典型癥狀外還可減輕潮熱、咽干等陰虛表現(xiàn)，充分體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治［11］。中成藥云南白藥與止血藥物酚妥拉明聯(lián)用5 d，可顯著減少咯血量，縮短止血時(shí)間和住院時(shí)間［12］。

2.2 控制急性感染，降低炎癥指標(biāo)

支擴(kuò)患者氣道清除機(jī)制和防御功能受損，導(dǎo)致氣道菌群多樣性和豐富性下降，并潛在致病微生物定植，患者常因反復(fù)肺部感染而頻繁住院，對(duì)其生活質(zhì)量和疾病進(jìn)展造成嚴(yán)重影響［13-14］。中醫(yī)藥在控制感染、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等方面有良好前景。一項(xiàng)基于支擴(kuò)急性加重期痰熱郁肺證患者的隨機(jī)對(duì)照研究表明［15］，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用款冬花散7 d后，試驗(yàn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原等外周血炎癥指標(biāo)均較單純西藥組明顯下降，同時(shí)患者痰量明顯減少，提示款冬花散可能通過(guò)調(diào)控氣道炎癥反應(yīng)，改善氣道黏液高分泌狀態(tài)發(fā)揮療效。Meta分析顯示，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用痰熱清注射液治療急性期支擴(kuò)可降低外周血中性粒百分比、降鈣素原水平，提高臨床有效率，但因該研究納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量偏低及存在發(fā)表偏倚［16］，結(jié)果可靠性偏低。除此之外，多位學(xué)者圍繞中成藥肺力咳合劑［17］、裸花紫珠片［18］、復(fù)方鮮竹瀝液［19］開(kāi)展了相關(guān)臨床研究，結(jié)果顯示，上述中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療有助于改善急性期癥狀，降低感染相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)具有良好的安全性。中成藥是中醫(yī)藥重要的組成部分，因其使用方便，價(jià)格實(shí)惠而備受各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生與患者青睞，在臨床上應(yīng)用廣泛，可為支擴(kuò)患者提供更多選擇，但其療效缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需開(kāi)展高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 提升呼吸功能，改善氣流受限

支擴(kuò)患者常伴隨不同程度的肺功能下降、氣流受限［20］，隨著病情進(jìn)展，可表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)紺甚至因呼吸衰竭造成死亡。臨床研究表明，中醫(yī)藥治療可有效提升患者肺功能，改善氣流受限情況。孫錦賢等［21］以70例合并慢性氣流受限支擴(kuò)患者為研究對(duì)象，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服自擬芩桔湯可顯著減輕氣道黏液高分泌，改善患者肺通氣功能。共納入120例患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，清金祛痰湯可能通過(guò)調(diào)控炎性細(xì)胞釋放相關(guān)遞質(zhì)，從而減輕肺部炎性反應(yīng)，最終改善痰熱蘊(yùn)肺型患者呼吸功能［22］。除口服中藥外，中醫(yī)特色外治療法同樣發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用，針對(duì)穩(wěn)定期支擴(kuò)患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行穴位埋線治療可有效改善患者呼吸困難，提升氧合指數(shù)，BODE評(píng)分改善情況同樣優(yōu)于對(duì)照組，體現(xiàn)了中醫(yī)外治法的優(yōu)勢(shì)［23］。

2.4 提高生活質(zhì)量，減少加重次數(shù)

“感染-氣道炎癥-免疫低下-感染”形成惡性循環(huán)是支擴(kuò)反復(fù)發(fā)作的病理機(jī)制，如何有效減少支擴(kuò)急性加重次數(shù)仍是國(guó)內(nèi)外學(xué)者所面臨的棘手問(wèn)題［24］。研究顯示，中醫(yī)藥在延長(zhǎng)支擴(kuò)穩(wěn)定期，提高患者生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展方面具有一定優(yōu)勢(shì)?？诜訙喜窈韪紊?1 d后，患者臨床癥狀明顯改善，且在后續(xù)為期6個(gè)月的隨訪中急性發(fā)作率、急性發(fā)作時(shí)間均遠(yuǎn)低于單純西藥組［25］。2項(xiàng)小樣本臨床觀察結(jié)果顯示，補(bǔ)中益氣湯可有效改善穩(wěn)定期患者臨床癥狀及肺功能，并顯著降低治療開(kāi)始1年后急性加重次數(shù)［26］；而升陽(yáng)益胃湯可有效減少患者治療后半年內(nèi)急性加重次數(shù)，提升生活質(zhì)量［27］。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，補(bǔ)中柴前連梅煎、補(bǔ)脾清肺湯可顯著降低患者急性加重次數(shù)，延長(zhǎng)穩(wěn)定期，并有效提升患者生活質(zhì)量［28-29］。上述研究表明，以清肺、健脾為思路，運(yùn)用中醫(yī)藥治療支擴(kuò)切實(shí)有效，值得進(jìn)一步深入研究。

3 中醫(yī)藥干預(yù)支擴(kuò)的機(jī)制研究

目前支擴(kuò)相關(guān)的病理機(jī)制尚未完全清楚，可能機(jī)制包括微生物感染與定植、細(xì)胞免疫功能損傷、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)異常、纖毛清除功能障礙等?！皭盒匝h(huán)假說(shuō)”強(qiáng)調(diào)了感染、炎癥、免疫作用是支擴(kuò)形成和發(fā)展的3個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，抑制呼吸道細(xì)菌感染及定植，減輕肺組織炎癥和維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)對(duì)于支擴(kuò)的治療尤為重要。近年來(lái)，諸多臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從不同角度闡釋了中醫(yī)藥治療支擴(kuò)的分子機(jī)制，為中醫(yī)藥治療支擴(kuò)的推廣奠定了一定基礎(chǔ)。

3.1 抑制細(xì)菌感染定植

支擴(kuò)患者氣道菌群組成復(fù)雜且高度個(gè)體化，包含多個(gè)細(xì)菌屬，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［30］。銅綠假單胞菌是支擴(kuò)患者痰液微生物培養(yǎng)最常見(jiàn)到的條件致病菌之一，有效清除銅綠假單胞菌定植可減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)［31-32］。清熱化痰是古今醫(yī)家治療支擴(kuò)的常用治法［33］，體內(nèi)體外抑菌實(shí)驗(yàn)均表明，魚(yú)腥草、黃連、黃芩、黃柏等清熱類中藥對(duì)廣泛耐藥銅綠假單胞菌均具有不同程度的抑菌作用［34-36］，這可能與中藥能抑制產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶中頭孢菌素酶和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶以及生物被膜破壞能力有關(guān)［37-38］。與抗生素直接靶向細(xì)菌相比，中藥具有來(lái)源廣泛、多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，且具有副作用小、不易耐藥、治療成本低等優(yōu)勢(shì)，是治療銅綠假單胞菌感染的一種有前途的補(bǔ)充和替代治療方法［39］。

3.2 減輕組織炎癥損傷

慢性氣道炎癥是支擴(kuò)特征之一，炎性細(xì)胞釋放的促炎因子可進(jìn)一步引起中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、聚集，導(dǎo)致氣管黏膜上皮細(xì)胞受損，管壁平滑肌、彈力纖維甚至軟骨遭到損傷，病情持續(xù)進(jìn)展［1］。臨床研究表明，中醫(yī)藥可有效降低C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎癥指標(biāo)［40-41］，減少降低白介素、腫瘤壞死因子等炎性因子的釋放［42-43］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，理肺清腸湯可顯著改善支擴(kuò)小鼠肺部炎性浸潤(rùn)及血管管壁不規(guī)則增厚，降低支擴(kuò)小鼠氣道IL-6、TNF-α水平及VEGFA、VEGFR2、p-AKT、PI3K蛋白表達(dá)水平，證明VEGFA/VEGFR2信號(hào)通路對(duì)支擴(kuò)血管重塑存在影響［44］。清金葦莖地黃湯具有促進(jìn)支擴(kuò)大鼠TIMP-1的分布與表達(dá)［45］，維持MMP-9/TIMP-1平衡的作用，并可通過(guò)抑制支擴(kuò)大鼠NF-κB信號(hào)通路活化，減輕感染引起的肺部炎癥反應(yīng)，降低肺組織損傷［46］。上述研究表明，中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控促炎性細(xì)胞因子的釋放抑制氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集和活化，進(jìn)而減輕氣道和肺組織損傷。

3.3 下調(diào)蛋白酶水平

中性粒細(xì)胞是支擴(kuò)患者氣道內(nèi)最主要的效應(yīng)細(xì)胞，其釋放的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶G等具有強(qiáng)大的非特異性水解活性，可通過(guò)上調(diào)炎癥因子、促進(jìn)感染、抑制炎癥細(xì)胞凋亡等多種途徑導(dǎo)致支擴(kuò)發(fā)生發(fā)展［47］。臨床證據(jù)表明，中醫(yī)藥可下調(diào)支擴(kuò)穩(wěn)定期［48］、急性加重期NE和組織蛋白酶G水平［49］，改善黏液高分泌狀態(tài)［50］，然而相關(guān)基礎(chǔ)研究過(guò)于陳舊，近10年無(wú)文獻(xiàn)發(fā)表，中醫(yī)藥作用關(guān)鍵靶點(diǎn)仍需探索。

3.4 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

近年來(lái)免疫調(diào)節(jié)在中醫(yī)治療支擴(kuò)中發(fā)揮的作用日漸引起重視。以往臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)脾清肺湯可通過(guò)升高CD4+，降低CD8+T細(xì)胞數(shù)量調(diào)節(jié)穩(wěn)定期支擴(kuò)患者免疫功能，改善臨床癥狀［51］。清金化痰湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2比例平衡降低患者血清炎癥因子水平，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高療效［52］。聯(lián)合應(yīng)用參芪扶正注射液可改善支擴(kuò)伴銅綠假單胞菌感染患者炎癥狀況，有效抑制HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)，降低Th17、IL-17、IL-6水平，可能與其影響HMGB1通路、Th17/Treg免疫平衡有關(guān)［53］。免疫功能紊亂與支擴(kuò)疾病嚴(yán)重程度以及急性加重次數(shù)密切相關(guān)［54］，中醫(yī)藥免疫靶向治療或能成為支擴(kuò)未來(lái)研究重要方向。

4 不足與展望

4.1 開(kāi)展高級(jí)別中醫(yī)臨床研究，獲取更多循證證據(jù)

中醫(yī)藥經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期、大量的臨床實(shí)踐已被證實(shí)具有突出的臨床效果及安全保障，然而高質(zhì)量的臨床研究是獲得中醫(yī)藥臨床價(jià)值的直接證據(jù)，今后應(yīng)面向支擴(kuò)患者開(kāi)展更多大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，進(jìn)行臨床癥狀、中醫(yī)證候、支氣管鏡下觀察、痰細(xì)菌培養(yǎng)、肺功能等多維度評(píng)價(jià)；針對(duì)不同病因、不同表型患者的深入研究，圍繞銅綠假單胞菌耐藥、免疫抑制、反復(fù)發(fā)作、氣道廓清等熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題，挖掘中醫(yī)藥的有效方藥和治法；鼓勵(lì)中成藥及中醫(yī)外治相關(guān)研究，同時(shí)引入方法學(xué)專家及團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步規(guī)范循證醫(yī)學(xué)方法，降低臨床研究各項(xiàng)混雜因素，提高研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

4.2 加強(qiáng)基礎(chǔ)科學(xué)研究，明確中醫(yī)藥治療支擴(kuò)作用靶點(diǎn)

中醫(yī)藥治療支擴(kuò)具有多環(huán)節(jié)、多方向、多靶點(diǎn)的特征，但目前圍繞中醫(yī)藥治療支擴(kuò)機(jī)制研究尚處于萌芽階段，研究結(jié)論多由臨床數(shù)據(jù)推導(dǎo)而來(lái)，缺乏基礎(chǔ)研究直接證據(jù)，可信度較低，不利于廣泛推廣應(yīng)用。目前實(shí)驗(yàn)采用的動(dòng)物模型單一，僅能反映銅綠假單胞菌感染的發(fā)病特點(diǎn)，不能全面反映自身免疫紊亂及遺傳因素導(dǎo)致支擴(kuò)特征。未來(lái)可基于支擴(kuò)病理特征建立更為精準(zhǔn)的動(dòng)物模型，同時(shí)為突出中醫(yī)辨證論治特色，需考慮中醫(yī)證候因素，建立病癥結(jié)合模型開(kāi)展相關(guān)研究。目前相關(guān)藥理研究多圍繞中藥單體開(kāi)展，未來(lái)需借鑒現(xiàn)代分子基因等技術(shù)，深入探討中藥復(fù)方在多靶點(diǎn)中的調(diào)控作用，闡明中醫(yī)藥治療支擴(kuò)相關(guān)機(jī)制。

4.3 將支擴(kuò)納入慢性病管理，推進(jìn)支擴(kuò)科普工作

無(wú)論中醫(yī)或西醫(yī)，目前研究均主要著眼于支擴(kuò)急性加重期，有學(xué)者甚至建議將支擴(kuò)歸為“感染性疾病”，缺乏對(duì)穩(wěn)定期支擴(kuò)的關(guān)注及長(zhǎng)期管理策略。由于對(duì)支擴(kuò)本質(zhì)上的認(rèn)識(shí)偏差，臨床治療支擴(kuò)多在急性加重期給予抗感染治療，但癥狀穩(wěn)定后疏忽管理，造成疾病反復(fù)發(fā)作、加重。因此，有必要將支擴(kuò)納入慢性呼吸道疾病而進(jìn)行綜合、系統(tǒng)的管理，提升各級(jí)醫(yī)療系統(tǒng)，尤其是基層醫(yī)療單位呼吸?？漆t(yī)生以及全科醫(yī)生的支擴(kuò)認(rèn)知水平。與此同時(shí)，有效的自我管理在長(zhǎng)期慢病管理過(guò)程中起到主導(dǎo)作用，對(duì)于提升患者生活質(zhì)量具有重要意義，因此，需面向支擴(kuò)患者定期開(kāi)展科普宣傳教育，最終實(shí)現(xiàn)慢性病的有效管理。

4.4 制定并推廣支擴(kuò)的中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合指南，規(guī)范診療流程

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界均圍繞支擴(kuò)開(kāi)展了大量臨床研究并取得一定成果，并于2021年更新了我國(guó)《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》。但支擴(kuò)中醫(yī)診療流程目前尚缺乏規(guī)范性的指導(dǎo)和建議，在現(xiàn)有西醫(yī)診療模式基礎(chǔ)上，如何將西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證有機(jī)結(jié)合，在恰當(dāng)時(shí)機(jī)選擇中醫(yī)藥治療措施，更好地突出中醫(yī)藥治療辨證論治特色及優(yōu)勢(shì)所在等問(wèn)題仍待解決。因此，應(yīng)本著“循證為舉，共識(shí)為主，經(jīng)驗(yàn)為鑒”的原則，在現(xiàn)有最佳證據(jù)的基礎(chǔ)上，充分結(jié)合專家經(jīng)驗(yàn)以及經(jīng)典醫(yī)籍和方藥的證據(jù)評(píng)價(jià)，基于西醫(yī)治療現(xiàn)狀、中醫(yī)藥自身特點(diǎn)及臨床實(shí)際情況形成中西醫(yī)結(jié)合治療支擴(kuò)的推薦意見(jiàn)，更好發(fā)揮中西醫(yī)協(xié)同增效作用。