內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒童腸道可培養(yǎng)擬桿菌耐藥性研究

侯美玲?王繼春?王俊瑞?鄭文琪?劉德艷

摘要：目的 探究呼和浩特地區(qū)兒童腸道可培養(yǎng)擬桿菌對抗菌藥物的耐藥性。方法 收集2021年03月—2022年09月期間我院兒科住院兒童的糞便標本及臨床資料，采用VITEK-2 Compact全自動微生物鑒定系統(tǒng)及厭氧菌及棒狀桿菌（ANC）鑒定卡、MALDI-TOF MS質譜儀鑒定、分離擬桿菌，采用瓊脂稀釋法測定擬桿菌對多種抗菌藥物的敏感性。結果 本研究共收集219株擬桿菌分離株，對多種抗菌藥物有較高的耐藥性，其對青霉素、阿莫西林、克林霉素、替卡西林和哌拉西林高度耐藥，耐藥率分別為：100%、97.7%、97.3%、70.3%和68.0%；對頭孢替坦、頭孢西丁、阿莫西林/克拉維酸和亞胺培南中度耐藥，耐藥率分別為：50.2%、36.1%、17.8%和12.3%；對甲硝唑、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉素輕度耐藥，耐藥率分別為：9.1%、5.5%、4.6%和0.9%。結論 我地區(qū)兒童腸道可培養(yǎng)擬桿菌對多種常用抗菌藥物耐藥性較高，尤以青霉素、阿莫西林、克林霉素、替卡西林和哌拉西林為甚，其中，脆弱擬桿菌對頭孢替坦、頭孢西丁和亞胺培南的耐藥率高于其他擬桿菌。既往有廣譜抗生素用藥史的兒童中分離獲得菌對哌拉西林、頭孢替坦、替卡西林、頭孢西丁和亞胺培南的耐藥率高于無相關用藥史的兒童來源菌，且從年長兒腸道分離的擬桿菌對頭孢西丁、亞胺培南耐藥性高于低齡兒童。我國兒童擬桿菌的耐藥性可能被嚴重低估，應加強不同地區(qū)針對兒童擬桿菌的抗微生物藥物敏感性試驗系統(tǒng)性監(jiān)測。

關鍵詞：兒童；腸道；擬桿菌；抗生素耐藥性

中圖分類號： R978.1文獻標志碼：A

Study on antibiotic resistance of culturable Bacteroides from the intestinal tract of children in the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University

Hou Meiling1， Wang Jichun1， Wang Junrui 2， Zheng Wenqi 2， and Liu Deyan1

（1 Department of Pediatrics， the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010050;?2 Department of Clinical Laboratory， the Affiliated Hospital of Inner Mongolian Medical University， Hohhot 010050）

Abstract Objective This study aimed to explore the antibiotic resistance of culturable Bacteroides in childrens intestinal tracts in Hohhot. Methods The faecal samples and clinical data of pediatric patients were collected in the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University from March 2021 to September 2022. Both the VITEK-2 compact automated microbiology system with anaerobes and coryne bacterium （ANC） cards and MALDI-TOF MS were used to identify and isolate the Bacteroides. The susceptibility of Bacteroides to multiple antibiotics was determined using the agar dilution method. Results A total of 219 Bacteroides isolates were collected in this study， which showed high resistance to a variety of antibiotics. They were highly resistant to penicillin， amoxicillin， clindamycin， ticacillin and piperacillin， with resistance rates of 100%， 97.7%， 97.3%， 70.3% and 68.0%， respectively. Cefotetan， cefoxitin， amoxicillin + clavulanate and imipenem are moderately resistant， with resistance rates of 50.2%， 36.1%， 17.8% and 12.3%， respectively. Mild resistance to metronidazole， ticacillin + clavulanate， piperacillin + tazobactam and chloramphenicol， the resistance rates were 9.1%， 5.5%， 4.6% and 0.9%， respectively. Conclusion Culturable Bacteroidetes in childrens intestinal tracts in Hohhot had high resistance to a variety of commonly used antibiotics， especially penicillin， amoxicillin， clindamycin， ticacillin and piperacillin. Among them， Bacteroides fragilis had a higher resistance rate to cefotetam， cefoxitin and imipenem than other Bacteroidetes. The resistance rate of children with a history of broad-spectrum antibiotics to piperacillin， cefotetan， ticacillin， cefoxitin and imipenem was higher than that of children without a history of antibiotic usage， and the resistance of Bacteroides isolated from the intestinal tract of elder children to cefoxitin and imipenem was higher than that of younger children. The resistance of Bacteroides in Chinese children might be seriously underestimated. Systematic monitoring of antibiotic susceptibility tests for Bacteroides in children should be strengthened in different areas.

Key words Children; Intestinal Tract; Bacteroides; Antibiotic resistance

擬桿菌屬細菌（Bacteroides）是一類革蘭染色陰性的專性厭氧菌，無芽孢、無鞭毛、耐膽汁，能形成莢膜，是人體結腸菌群的重要組成部分。擬桿菌對人體腸腔環(huán)境適應力極強，作為腸道定植菌參與調節(jié)機體營養(yǎng)、代謝和免疫等諸多生理功能[1]，是人體抵御病原微生物侵入的重要防線[2]。嬰幼兒期是人腸道菌群建立和發(fā)展的重要時期，腸道菌群的構成與發(fā)展在生命初始階段受許多因素影響，如分娩方式、喂養(yǎng)方式、孕齡、外界環(huán)境和抗生素使用情況等[3]。擬桿菌可通過陰道分娩垂直傳遞[4]，自嬰兒期開始，擬桿菌、厚壁菌門的菌種逐漸增多，約3歲時腸道微生物群的數(shù)量及豐度到達穩(wěn)定[5]。擬桿菌屬包括約60個種類，人體腸腔內存在多種擬桿菌屬細菌，如脆弱擬桿菌、卵圓擬桿菌、普通擬桿菌、單形擬桿菌、多形擬桿菌及糞擬桿菌等，通常以脆弱擬桿菌最為常見[6]。

擬桿菌作為一種機會致病菌，在免疫系統(tǒng)功能異常、腸道黏膜屏障破壞、手術、創(chuàng)傷和應用抗菌藥物等情況下可能發(fā)生移位，引起內源性感染，且因其具有黏附性、血細胞凝集素、多糖膠囊和菌毛等多種毒力因素，可能導致各種嚴重化膿性感染，如皮膚及軟組織感染、顱內感染、腹腔內感染、腸道感染等，甚至繼發(fā)菌血癥而導致死亡[7]。

自20世紀70年代以來，厭氧菌對抗微生物藥物的耐藥性一直在穩(wěn)步增長，并對全球衛(wèi)生保健構成嚴重威脅[8]，其中以擬桿菌對多種抗生素產生耐藥的情況最為突出，多重耐藥擬桿菌在世界各地均有報道[9-10]，且不同地區(qū)的耐藥率報道差異顯著。甲硝唑及碳青霉烯類抗生素是治療擬桿菌感染最有效的藥物[11]。近年來，國內外報道稱，擬桿菌耐藥性總體呈上升趨勢，且在不同地區(qū)、人群中存在顯著差異[12]，為擬桿菌感染的臨床診療帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。受實驗技術所限，對厭氧菌進行耐藥表型的直接檢測十分困難[13]，因而目前對擬桿菌耐藥性的系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)有限，兒童相關研究更為少見。有報道稱[14-15]，目前我國擬桿菌耐藥情況可能被低估，缺乏兒童擬桿菌的耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)及相關耐藥機制的研究。因此，有必要對兒童擬桿菌的流行病學特征進行分析，加強兒童擬桿菌耐藥性系統(tǒng)監(jiān)測。

本研究對從兒童糞便中分離的擬桿菌進行臨床特征分析，檢測其對多種抗菌藥物的敏感性，分析呼和浩特地區(qū)兒童腸道可培養(yǎng)擬桿菌的耐藥性特點。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 菌株來源

研究對象為2021年03月—2022年09月期間，內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科住院兒童的糞便標本中分離的219株擬桿菌。本研究經(jīng)內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準（S.2021117）。

1.1.2 主要儀器與試劑

儀器包括VITEK-2 Compact全自動微生物鑒定系統(tǒng)（法國BioMérieux公司）、飛行時間質譜儀Bluker MALDI-TOF MS（江蘇天瑞儀器股份有限公司福建分公司）、Densi CHEK Plus電子比濁儀（法國BioMérieux公司）、分析天平（德國Sartorius公司）、漩渦混合器HQ-60-IV（北京北方同正公司）、AⅡ型生物安全柜（美國Thermal Fisher公司）。厭氧血瓊脂平板購自天津金章科技發(fā)展有限公司；布氏肉湯補充氯化血紅素、維生素K1、裂解羊血購自山東拓普生物工程有限公司；青霉素、阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭孢西丁、頭孢替坦、亞胺培南、克林霉素、氯霉素、甲硝唑、阿莫西林和替卡西林購自大連美侖生物技術有限公司。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集標本來源兒童的臨床資料，包括性別、年齡、近6月內廣譜抗菌藥物使用情況等。

1.2.2 擬桿菌培養(yǎng)、分離與鑒定

在2021年03月—2022年09月期間，收集內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科住院兒童入院后首次排出的糞便標本，將其接種哥倫比亞血瓊脂培養(yǎng)基上，在35 ℃、無氧條件下培養(yǎng)48 h，觀察菌落形態(tài)，挑取疑似厭氧菌菌落進行分純及耐氧試驗，耐氧試驗陰性的菌株用VITEK-2 Compact全自動微生物鑒定系統(tǒng)及厭氧菌及棒狀桿菌（ANC）鑒定卡、MALDI-TOF MS質譜儀鑒定分離擬桿菌。MALDI-TOF MS鑒定評分為＞2.0時，分離株鑒定可信度較高。

本研究共收集到219株非重復擬桿菌臨床分離株，所有擬桿菌分離株在-80 ℃冷凍備用。

1.2.3 抗微生物藥物敏感性試驗

采用瓊脂稀釋法測試擬桿菌臨床分離株對多種抗微生物藥物的敏感性，所測抗菌藥物折點濃度為：青霉素（0.5～2 mg/L）、阿莫西林/克拉維酸（4/2～16/8 mg/L）、哌拉西林（32～128 mg/L）、哌拉西林/三唑巴坦（16/4～128/4 mg/L）、替卡西林/克拉維酸（32/2～128/2mg/L）、頭孢西?。?6～64 mg/L）、頭孢替坦（16～64 mg/L）、亞胺培南（4～16 mg/L）、克林霉素（2～8 mg/L）、氯霉素（8～32 mg/L）、阿莫西林（2～4 mg/L）、替卡西林（＞64 mg/L）。將擬桿菌分離株分別接種在上述抗生素各折點濃度培養(yǎng)基上，按上述條件培養(yǎng)48 h，根據(jù)臨床和實驗室標準協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute， CLSI） M100-S32執(zhí)行標準[16]進行結果判讀。

1.2.4 統(tǒng)計學分析

運用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)（n， %）表示。計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確性檢驗，危險因素分析采用二元Logistic回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 擬桿菌檢出情況及其菌種構成

從711份糞便標本中收集到219株擬桿菌分離株，檢出率為30.8%，19株菌中包括：脆弱擬桿菌（70/219， 32%）、普通擬桿菌（50/219， 22.8%）、卵圓擬桿菌（46/219， 21.0%）、多形擬桿菌（27/219， 12.3%）、單形擬桿菌（17/219， 7.8%）、糞擬桿菌（5/219， 2.3%）、迪氏副擬桿菌（2/219，0.9%）、化膿擬桿菌（1/219， 0.5%）、諾德擬桿菌（1/219， 0.5%），菌種分布及構成比見圖1。

2.2 抗微生物藥物敏感性試驗結果

2.2.1 擬桿菌對各類抗微生物藥物的耐藥情況

對219株擬桿菌進行了多種抗菌藥物敏感性試驗，結果顯示，其對青霉素、阿莫西林、克林霉素、替卡西林和哌拉西林高度耐藥，耐藥率分別為：100%、97.7%、97.3%、70.3%和68.0%；對頭孢替坦、頭孢西丁、阿莫西林/克拉維酸和亞胺培南中度耐藥，耐藥率分別為：50.2%、36.1%、17.8%、12.3%；對甲硝唑、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉素輕度耐藥，耐藥率分別為：9.1%、5.5%、4.6%和0.9%，統(tǒng)計結果見圖2。

2.2.2 脆弱擬桿菌與其他擬桿菌耐藥率的比較

采用χ2檢驗或Fisher精確性檢驗，對脆弱擬桿菌多種抗生素耐藥率與其他擬桿菌進行比較檢驗，結果顯示，脆弱擬桿菌組與其他擬桿菌組對頭孢替坦、頭孢西丁、亞胺培南的耐藥率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中，脆弱擬桿菌組對頭孢替坦、頭孢西丁、亞胺培南的耐藥率高于其他擬桿菌組，兩者對其他抗菌藥物差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），統(tǒng)計分析結果見表1。

2.2.3 不同年齡段的兒童腸道擬桿菌抗生素耐藥率比較

采用χ2檢驗或Fisher精確性檢驗，對1～3歲、3～6歲、6～10歲、10～18歲4個年齡段兒童擬桿菌分離株抗生素耐藥率進行比較檢驗，結果顯示，其對頭孢西丁、亞胺培南耐藥率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對頭孢西丁耐藥率進行比較，結果顯示，6～10歲組兒童耐藥率顯著高于1～3歲組、3～6歲組；10～18歲組顯著高于1～3歲組。對亞胺培南耐藥率進行比較，結果顯示，10～18歲組顯著高于3～6歲年齡組、1～3歲年齡組。各年齡段兒童擬桿菌對其他抗菌藥物的耐藥率差異沒有統(tǒng)計學意義（P>0.05），統(tǒng)計分析結果見表2。

2.2.4 廣譜抗生素用藥史與擬桿菌抗生素耐藥的相關性

采用χ2檢驗或Fisher精確性檢驗，對菌株來源兒童既往是否接受過廣譜抗生素治療進行耐藥率的比較檢驗，結果顯示，兩者對哌拉西林、頭孢替坦、替卡西林、頭孢西丁、亞胺培南耐藥率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），既往應用過廣譜抗菌藥物的兒來源菌株對哌拉西林、頭孢替坦、替卡西林、頭孢西丁和亞胺培南的耐藥率高于無廣譜抗菌藥物應用史的兒童來源菌株。廣譜抗生素用藥史與其他抗菌藥物耐藥率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），統(tǒng)計分析結果見表3。

2.2.5 耐藥率的危險因素分析

進一步探究影響耐藥率的危險因素，將以上年齡段和是否接受過廣譜抗生素治療檢驗比較中顯著的指標納入回歸分析中，分別進行二元Logistic回歸得到的結果如下，見表4。

3 討論

擬桿菌約占人體消化道微生物群的23%[17]，是腸道定植菌群的重要組成部分，是目前研究報道中耐藥性最強的厭氧菌之一[18]。近年來，抗生素耐藥性被世界衛(wèi)生組織視為全球十大公共衛(wèi)生威脅之一[19]，多重耐藥厭氧菌在院內、社區(qū)獲得性感染中越來越常見[20]。有研究報道稱，環(huán)境中已有多重耐藥擬桿菌被檢出，多見于污水處理廠，并可能傳播到更廣泛的環(huán)境中，最終侵襲人類[21]，因而近年來由多重耐藥擬桿菌引起的菌血癥時有報道[11-22]。一旦發(fā)生菌血癥，即使緊急完成菌種鑒定、培養(yǎng)和抗菌藥物敏感性試驗，因其固有的檢驗周期較長，難以及時用于指導臨床診療。因此，早期經(jīng)驗性抗感染治療有賴于對擬桿菌耐藥性的系統(tǒng)監(jiān)測。

近年來，綜合國內外報道，隨著抗菌藥物的不合理使用及侵入性操作的廣泛應用，擬桿菌屬的耐藥性不斷增強，多重耐藥菌株的分離率不斷升高，厭氧菌甲硝唑的耐藥率約在0.5%～7.3%左右，且呈上升趨勢；對碳青霉烯類藥物耐藥率已達22.0%，對克林霉素、四環(huán)素、阿莫西林/克拉維酸的耐藥率也呈逐年上升趨勢，國內外報道均超過40%；克林霉素耐藥率高達 96.3%[23-24]。

擬桿菌對抗生素的耐藥性可分為3個等級[25]：高度耐藥（耐藥率>60%）、中度耐藥（耐藥率10%～60%）及輕度耐藥（耐藥率＜10%）。本研究中，高度耐藥的抗生素包括青霉素、阿莫西林、克林霉素、替卡西林和哌拉西林，其耐藥率分別為：100%、97.7%、97.3%、70.3%和68.0%；中度耐藥的抗生素包括頭孢替坦、頭孢西丁、阿莫西林/克拉維酸、亞胺培南，耐藥率分別為：50.2%、36.1%、17.8%和12.3%；輕度耐藥的抗生素包括甲硝唑、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦和氯霉素，耐藥率分別為：9.1%、5.5%、4.6%和0.9%。其中，青霉素、阿莫西林、克林霉素的耐藥率顯著偏高，遠高于荷蘭[10]、加拿大[26]和伊朗[27]此前的報道。因此，在兒童擬桿菌感染的臨床診療中不推薦這3種藥物。本研究中，兒童腸道擬桿菌中以脆弱擬桿菌、普通擬桿菌和卵圓擬桿菌較為常見，其中脆弱擬桿菌最為常見，其定植受年齡、飲食結構等多種因素影響。脆弱擬桿菌組對亞胺培南、頭孢西丁、頭孢替坦的耐藥率高于其他擬桿菌組，這一結果可為臨床醫(yī)師判斷病原微生物種屬及抗微生物藥物的經(jīng)驗性選擇提供實驗室依據(jù)。

評估廣譜抗生素使用與耐藥率的相關性有助于指導臨床醫(yī)師優(yōu)化感染控制策略[28]。本研究對有無廣譜抗生素用藥史的兒童進行了耐藥性比對，其腸道擬桿菌對哌拉西林、頭孢替坦、替卡西林、頭孢西丁和亞胺培南的耐藥率高于無廣譜抗菌藥物應用史的兒童，這一結果證實了Liang等[29]的研究，抗生素的使用與革蘭陰性桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率存在顯著相關性。有研究證實，擬桿菌對抗生素的敏感性降低與廣譜抗生素用藥史相關[30-31]，究其原因，抗生素的選擇壓力可能有利于耐藥菌產生和傳播。通過比較不同年齡段兒童對頭孢西丁、亞胺培南耐藥率差異。結果表明，10～18歲年齡段兒童腸道擬桿菌耐藥率顯著高于低年齡組，可能是因為年長兒童反復應用抗菌藥物，造成高年齡組耐藥性的增強，因此進一步進行了危險因素分析。根據(jù)上述結果可知，是否接受過廣譜抗生素治療是哌拉西林、頭孢替坦、替卡西林和頭孢西丁的危險因素。具體來看，接受過廣譜抗生素治療兒童的哌拉西林耐藥率是沒有接受過治療兒童耐藥率的2.857倍（95%CI：1.305～6.255），接受過廣譜抗生素治療兒童的頭孢替坦耐藥率是沒有接受過治療兒童耐藥率的2.678倍（95%CI：1.16～6.151），接受過廣譜抗生素治療兒童的替卡西林耐藥率是沒有接受過治療兒童耐藥率的2.368倍（95%CI：1.079～5.196），接受過廣譜抗生素治療兒童的頭孢西丁耐藥率是沒有接受過治療兒童耐藥率的9.231倍（95%CI：2.107～40.451）。此外，年齡段是頭孢西丁、亞胺培南的危險因素。具體來看，以1～3歲的兒童為參照，10～18歲兒童的頭孢西丁耐藥率是其耐藥率的3.005倍（95%CI：1.009～8.952），10～18歲兒童的亞胺培南耐藥率是其耐藥率的4.174倍（95%CI：1.017～17.134），這也提醒臨床醫(yī)生警惕抗生素的遠期影響。

擬桿菌耐藥性的不斷增強，直接影響著經(jīng)驗性抗感染的療效及預后。然而，與其他病原微生物相比，有關兒童擬桿菌耐藥性監(jiān)測的相關研究較為少見，其耐藥性可能被嚴重低估，導致許多兒科醫(yī)師對其認識不足。由于缺乏安全有效的抗感染替代治療方案，多重耐藥擬桿菌感染難以在疾病初期得以有效控制，即使與其他抗菌藥物聯(lián)合使用，其療效也存在諸多不確定因素[32]，嚴重者多進展為致死性菌血癥。更重要的是，多重耐藥擬桿菌不僅對現(xiàn)癥感染患兒造成危害，隨著常用抗菌藥物療效的普遍降低，擬桿菌感染將對所有兒童的健康造成威脅[33]。

綜上所述，呼和浩特地區(qū)兒童腸道可培養(yǎng)擬桿菌屬細菌中，以脆弱擬桿菌最為常見。對219株擬桿菌分離株進行了多種抗菌藥物敏感性試驗，其對青霉素、阿莫西林、克林霉素、替卡西林和哌拉西林表現(xiàn)出高度耐藥性；對頭孢替坦、頭孢西丁、阿莫西林/克拉維酸、亞胺培南表現(xiàn)為中度耐藥；對甲硝唑、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉素僅輕度耐藥。本研究探究分析了呼和浩特地區(qū)兒童腸道可培養(yǎng)擬桿菌的耐藥性，填補了國內目前這一研究領域在兒童人群、呼和浩特地區(qū)系統(tǒng)性監(jiān)測的空白。兒童感染擬桿菌后，因其對大多數(shù)β-內酰胺類抗菌藥物耐藥性較高，建議在臨床藥敏試驗結果回報前，臨床醫(yī)生應利用國家、地區(qū)細菌學、抗微生物藥物敏感性監(jiān)測數(shù)據(jù)等指導診療，這進一步強調了對不同地區(qū)兒童擬桿菌進行系統(tǒng)性監(jiān)測的必要性。

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項目基金：內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重點實驗室開放基金項目（No. 2022NYFY SYS007）；內蒙古自治區(qū)衛(wèi)生健康科技計劃項目（No. 202201305）

作者簡介：侯美玲，女，生于1990年，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向為小兒感染性疾病，E-mail： houmeiling25@qq.com

*通信作者，E-mail： wangjichunemail@126.com