血清IGF-1圍術期變異性與腦癱患兒頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除療效的相關性

艾克拜爾·哈里克 童凌霄 木塔力甫·努熱合買提 閆寶鋒 宋海

【摘要】目的探討血清胰島素樣生長因子1（IGF1）圍術期變異性與腦性癱瘓（CP）患兒頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除療效的相關性。方法選擇2019年1月—2022年12月于新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院行頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除術的CP患兒179例作為研究對象，收集所有患兒的臨床資料。而后對患兒進行為期6個月的隨訪，統(tǒng)計隨訪結束時患兒療效情況，分析IGF1變異性與療效之間的相關性。結果截至2023年6月30日隨訪結束，179例患兒中，療效評價為顯效61例，有效84例，無效34例，按療效分為好轉組（n=145）及無效組（n=34）。無效組患兒各時間點血清IGF1、平均值、標準差、變異系數(shù)（CV）均顯著低于好轉組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。IGF1（CV）（優(yōu)勢比=0.059）是影響手術療效的獨立保護因素（P<0.05）。IGF1（CV）對腦癱患兒手術療效預測曲線下面積（AUC）優(yōu)于IGF1（術前）及IGF1（術后7 d）（P<0.05），IGF1（CV）預測準確性顯著高于IGF1（術前）及IGF1（術后7 d）（P<0.05）。結論圍術期IGF1變異情況與頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除術治療CP患兒的療效存在相關性。

【關鍵詞】腦性癱瘓；頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除；胰島素樣生長因子1；變異性

【中圖分類號】R651【文獻標志碼】A【文章編號】16727770（2024）02019306

Correlation between perioperative variability of serum IGF1 and effect of sympathetic plexus excision of common carotid artery in children with cerebral palsy Aikebaier Halike， Tong Lingxiao， Mutalifu Nurehemaiti， et al. Ward 4， Department of Neurosurgery， the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830028， China

Abstract： ObjectiveTo explore the correlation between perioperative variability of serum insulinlike growth factor1（IGF1） and the efficacy of carotid peripheral sympathetic network resection in children with cerebral palsy（CP）. Methods179 children with CP who underwent carotid sympathetic plexus excision in the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2019 to December 2022 were selected as study subjects. Clinical data of all children were collected. The children were then followed up for a period of 6 months， and the correlation between IGF1 variability and outcome was analyzed by counting the outcome at the end of the followup. ResultsBy the end of the followup on June 30， 2023， of the 179 children， 61 were evaluated as effective， 84 were effective， and 34 were ineffective. So they were divided into improvement group（n=145） and ineffective group（n=34） according to therapeutic effect. Serum IGF1， Mean， SD， coefficient of variation（CV） of children in the ineffective group were significantly lower than those in the improved group at all time points， and the difference was statistically significant（P<0.05）. IGF1（CV） （OR=0.059） was an independent protective factor affecting surgical efficacy（P<0.05）. IGF1（CV） was better than IGF1（before surgery） and IGF1（7 days after surgery） in predicting area under curve（AUC） for cerebral palsy children（P<0.05）， and the prediction accuracy of IGF1（CV） was significantly higher than that of IGF1（before surgery） and IGF1（7 days after surgery）（P<0.05）. ConclusionThere is a correlation between perioperative IGF1 variability and the efficacy of carotid sympathetic plexus excision for children with CP.

Key words： cerebral palsy; carotid sympathetic plexus excision; insulinlike growth factor1; variability

腦性癱瘓（cerebral palsy，CP）常見于各種原因所致大腦損傷誘發(fā)的以感覺、認知及行為障礙為主要表現(xiàn)的癥候群，多發(fā)生于學齡前兒童，目前中國發(fā)病率為2.46‰［12］。針對CP患兒進行早期癥狀控制是令患兒獲得后期手術矯正的重要手段，也是改善患兒病情的主要方法［3］。頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除術是改善CP患兒痙攣癥狀效果最優(yōu)、復發(fā)率最低的術式，已經(jīng)被廣泛應用于痙攣癥狀明顯的CP患兒早期治療方式［4］。胰島素樣生長因子1（insulinlike growth factor1，IGF1）是人類早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育必不可少的重要因素，且其表達情況與CP患兒的病情相關性明顯［5］。本研究回顧性分析2019年1月—2022年12月于新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院行頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除術的179例CP患兒，通過探討圍術期IGF1變化情況與頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除術療效之間的相關性，為充分預估CP患兒早期手術治療效果打下良好基礎，為制定干預方案提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料共納入179例CP患兒，其中男101例，女78例；年齡2～5歲，平均年齡（3.41±0.82）歲。納入標準：（1）符合《腦性癱瘓的定義、診斷標準及臨床分型》［6］中CP診斷標準，粗大運動功能評估量表（gross motor function assessment scale，GMFCS） 分級為ⅠⅢ級，達到手術治療相關指征；（2）年齡在2～6周歲期間；（3）家屬充分知情同意；（4）之前未接受過其他CP治療方案。排除標準：（1）合并身體結構畸形；（2）以強直痙攣為主要表現(xiàn)的患兒；（3）合并其他先天疾??；（4）智商評分低于50，交流學習能力較差。本研究通過新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2方法

1.2.1頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除術患兒于全麻狀態(tài)下進行手術。取仰臥位，使頸部輕度過伸。取甲狀軟骨水平沿胸鎖乳突肌前緣斜向內下方切口，止于鎖骨上方2 cm處；逐層分離并切開頸闊肌，暴露頸動脈后在動脈鞘角位置上行頸動脈分離，而后分離頸動脈纖維鞘與外膜，并作環(huán)形切除，最后切除頸動靜脈間的網(wǎng)狀纖維組織，充分止血，并逐層縫合傷口。

1.2.2術后康復訓練在目標導向下開展包括運動［目標導向性訓練（Goal directed training，GDT）、目標活動豐富運動干預方案（goalsactivitymotor enrichment，GAME）、以目標為導向的包含下肢的手臂雙側強化治療（Handarm bimanual intensive therapy including lower extremities，HABITILE）結合常規(guī)康復治療、坐到站的轉化和功能性任務訓練、顱骶椎療法（Craniosacral therapy，CST）等］、作業(yè)［動作觀察療法（Action observation therapy，AOT）、雙側整合強化治療（Bimanual intensive therapy，BIT）及手臂雙側強化治療（Handarm bimanual intensive therapy， HABIT）］、言語語言（呼吸功能訓練、發(fā)聲功能訓練、共鳴功能訓練、口部運動訓練、構音語音功能訓練、語音韻律訓練、認知功能訓練、語言理解能力訓練、語言表達能力訓練、語言溝通能力訓練、前語言期溝通技能訓練、讀寫能力訓練、神經(jīng)肌肉電刺激治療、針灸治療、口腔周圍穴位按摩、音樂治療等）干預為主的娛樂及醫(yī)教結合等綜合康復措施，療程約為90 d。

1.2.3隨訪方案及分組患兒完成手術出院后開始為期6個月的隨訪，其間按照康復訓練方案定期到院進行康復訓練的同時，每月對患兒進行全面評估，根據(jù)隨訪結束時患兒療效情況分為好轉（具體方法見1.3.1）及無效組。

1.3觀察指標及療效評估

1.3.1療效評估參照文獻［7］中方法制定標準，具體如下：（1）評價量表從認知、言語、運動、自理、社會適應能力 5 個維度進行評分，每個維度10個項目，按照Likert 5 級評分法進行評分，其中5分=全部完成、4分=大部分完成、3分=完成一半、2分=小部分完成、1分=不能完成。得分匯總后按百分比轉化為總分100分，最終得分與患兒綜合功能呈正相關，預調查結果顯示本量表Cronbachs α系數(shù)為0.897，重測信度為0.824，本研究中量表Cronbachs α系數(shù)為0.811；（2）評價時間分別于手術前及隨訪結束時對患兒進行量表檢測；（3）療效評價標準分為顯效（隨訪結束時評價量表得分提高≥20%）、有效（隨訪結束時評價量表得分提高＜20%）及無效（隨訪結束時評價量表得分無升高甚至降低），其中好轉人數(shù)=顯效人數(shù)+有效人數(shù)。

1.3.2收集資料收集患兒年齡、妊娠及分娩情況、CP分型、精細運動功能（fine motor function，F(xiàn)MFM）、粗大運動功能（gross motor function，GMFM）、Peabody精細運動發(fā)育量表（Peabody fine motor development scale，PDMS FM）、智商評分、肌張力評分、步行能力評分、康復訓練方案等資料。

1.3.3血清IGF1測量分別于術前及術后7 d時抽取患兒清晨空腹靜脈血進行IGF1檢測，采用Human IGF1 ELIZA試劑盒進行檢測（英國Abcam公司生產(chǎn)），而后計算平均值（Mean）及標準差（SD），變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）=SD/Mean。

1.4統(tǒng)計學分析采用 SPSS 24.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用KruskalWallis H檢驗；計量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的組間比較采用MannWhitney U檢驗；IGF1與療效相關性采用Logistic回歸分析，以P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1隨訪及分組結果截至2023年6月30日隨訪結束，179例患兒中，療效評價為顯效61例，有效84例，無效34例，按療效分為好轉組（n=145）及無效組（n=34）。

2.2一般資料對比兩組患兒在年齡、身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、FMFM、GMFM、PDMS FM、智商評分、肌張力評分、步行能力評分和妊娠及分娩情況方面，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.3兩組患兒各時間點血清IGF1表達情況及變異情況分析無效組患兒各時間點血清IGF1、IGF1（Mean）、IGF1（SD）、IGF1（差值）、IGF1（CV）均顯著低于好轉組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4血清IGF1與手術療效之間的相關性以隨訪結束時療效情況作為因變量（0=好轉，1=無效），以各時間點血清IGF1表達情況及變異情況作為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示：IGF1（CV）［優(yōu)勢比（odds ratio，OR）=0.059］是影響手術療效的獨立保護因素（P<0.05），見表3。

2.5血清IGF1對手術療效的預測分析受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）結果顯示，IGF1（CV）對腦癱患兒手術療效預測曲線下面積（area under curve，AUC）優(yōu)于IGF1（術前）及IGF1（術后7 d）（P<0.05），IGF1（CV）預測準確性顯著高于IGF1（術前）及IGF1（術后7 d）（P<0.05），見圖1、表4。

3討論

CP是對非進行性腦損傷或病變特征兒童的臨床描述，此類患兒主要在運動、生活自理能力及身體發(fā)育方面受影響，雖然目前尚無治愈方法，但通過有效的臨床手段可以使此類癥狀得到有效改善［89］。導致CP患兒相關癥狀的根本原因是腦組織血流灌注不足，繼而導致腦組織功能缺失。頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除的機理如下：（1）切除局部交感神經(jīng)，增強對應副交感神經(jīng)的功能，減少交感神經(jīng)對頸部動靜脈擴張的限制性，增加顱內血流量［10］；（2）減少交感神經(jīng)軸突觸興奮性遞質含量，降低神經(jīng)活性，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常放電導致的肌肉痙攣［11］。既往研究中指出，相較于傳統(tǒng)的局部或脊柱手術，由于頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除可以改善腦部血流狀態(tài)，故其能從根本上改善CP患兒的病理基礎，故術后CP患兒療效顯著，術前癥狀復發(fā)率低。但通過長時間臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分患兒因病情較重或其他未知原因導致療效不佳的情況亦較常見，此時需要盡快調整治療方案，以求改善患兒情況［12］。

生長激素（growth hormone，GH）/IGF1軸是人類胚胎生長發(fā)育階段重要的影響因素，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育時，其通過促進神經(jīng)細胞新生調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性［13］。IGF1 在大腦皮層、小腦、下丘腦、海馬體以及脊髓中均有較高表達，在早期神經(jīng)元成熟和分化過程中起著至關重要的調節(jié)作用［1415］。IGF1可以通過PI3K/Akt途徑促進星形膠質細胞和少突膠質細胞的發(fā)育，促使神經(jīng)遞質、突觸及髓鞘成形，從而達到促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的作用［16］。在國內的一項研究中指出，IGF1在不同程度的CP患兒中表達量存在顯著差異［17］，說明其含量與CP病情存在顯著相關性。

通過以上敘述不難看出，IGF1與CP之間的相關性較密切，故本研究將其與頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除療效的相關性進行分析。在研究設計之初，由于康復治療的重要性及個體差異，不能一概而論制定方案，故在臨床資料中對兩組患兒的康復治療方案進行比較，不存在統(tǒng)計學差異，具有可比性。通過對CP患兒不同時間點的IGF1情況進行檢查的結果發(fā)現(xiàn)，3個時間點治療無效患兒IGF1水平相對較低；由此可見，導致患兒手術治療效果不佳的原因可能與其基線IGF1值有顯著關系。人類血清IGF1主要在肝臟內合成，并通過脈絡叢從循環(huán)主動轉運到神經(jīng)系統(tǒng)，并與腦源性 IGF1共同促進神經(jīng)［18］，由于外源性IGF1不足可能導致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩。雖然從3個時間點同組患兒IGF1表達情況來看，通過頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除可以有效改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)灌注，從而促進顱內IGF1表達增加，但無效組患兒基線 IGF1較低，在相同變化量的情況下會導致兩組 IGF1表達存在差異，無準確法判定手術對 IGF1表達量的影響，故需要比較兩組患兒 IGF1變化情況。而通過SD及CV比較來看，無效組患兒的增加幅度也明顯低于好轉患兒，這說明此類患兒不僅存在有基線IGF1表達量不足的情況，還可能有影響IGF1表達增加的其他因素。Kartal等［19］的研究中指出，缺血缺氧導致GH/IGF1表達水平明顯降低，可能與缺血缺氧導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部細胞損傷有關，且損傷程度與缺血缺氧情況相關。從以上結論可以認為，本研究的患兒可能因中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧程度不一，導致IGF1的表達存在差異。后續(xù)多因素分析結果顯示，IGF1（CV）是獨立影響因素，說明相較于基線IGF1表達量，術后IGF1變化較小可能是影響手術效果的主要原因。結合之前的分析來看，雖然手術可以改善顱內血供，但由于缺血缺氧導致的不可逆性損傷不能恢復，其中可能包含IGF1表達的重要結構，故其表達增加量較小。通過建立ROC曲線結果提示，IGF1（CV）對腦癱患兒的預測效果顯著優(yōu)于手術前后IGF1表達量。IGF1與腦癱患兒手術療效相關毋庸置疑，但分析單一時間點檢查指標僅能反映當前情況下患兒情況，對于數(shù)據(jù)的準確性及患兒病情的變化情況反映效果有限。而后續(xù)ROC分析結果提示，IGF1動態(tài)變化情況與療效的相關性更高，主要原因是動態(tài)變化情況可以有效體現(xiàn)時間段內患兒IGF1表達水平的變化情況，同時還排除基線資料對于手術效果的影響，故IGF1動態(tài)變化情況與CP患兒術后療效相關性更高，同時還可以認為本研究采用IGF1動態(tài)變化情況評估CP患兒術后療效更具可操作性。

綜上所述，圍術期IGF1變異情況與頸動脈周圍交感神經(jīng)網(wǎng)切除術治療CP患兒的療效存在相關性，但本研究為單中心小樣本量研究，且由于時間限制隨訪周期不夠長，對于患兒后續(xù)治療方案及療效研究尚在進行中。在今后的研究中，還會進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，同時還會對影響IGF1表達的因素進行深入研究，以求更加全面了解IGF1與CP之間的關系，為提升CP患兒生存質量打下良好基礎。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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