催產(chǎn)素與孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)病關(guān)系及推拿干預(yù)效應(yīng)的理論探索

智慧 馮祥 曾理 李武 李江山

本文引用： 智? 慧， 馮? 祥， 曾? 理， 李? 武， 李江山. 催產(chǎn)素與孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)病關(guān)系及推拿干預(yù)效應(yīng)的理論探索[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2024， 44（4）： 617-622.

〔摘要〕 孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD），是以刻板重復(fù)行為、社交障礙、興趣局限等為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。推拿作為兒科常用的治療手段之一，可顯著改善ASD患兒的異常行為，改善其社會(huì)能力。在基礎(chǔ)研究方面，催產(chǎn)素（oxytocin， OXT）含量下降是ASD發(fā)病的重要假說(shuō)之一，而推拿的療效可能與機(jī)械刺激激活C類觸覺(jué)傳入纖維從而上調(diào)OXT含量有關(guān)。從OXT角度討論ASD發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，闡明OXT與ASD發(fā)病的潛在聯(lián)系，即OXT異常導(dǎo)致ASD患者邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能受損進(jìn)而誘發(fā)社交障礙，并論述推拿可能通過(guò)調(diào)節(jié)OXT含量產(chǎn)生治療效應(yīng)的具體機(jī)制。

〔關(guān)鍵詞〕 孤獨(dú)癥譜系障礙;催產(chǎn)素;推拿;社交行為;C類觸覺(jué)傳入纖維;神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

〔中圖分類號(hào)〕R244.1? ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.04.014

Theoretical exploration on relationship between oxytocin and the pathogenesis of autism spectrum disorder as well as intervention effects of tuina

ZHI Hui， FENG Xiang， ZENG Li， LI Wu， LI Jiangshan*

School of Acupuncture-moxibustion， Tuina and Rehabilitation， Hunan University of Chinese Medicine，?Changsha， Hunan 410208， China

〔Abstract〕 Autism spectrum disorder （ASD）， is a neurodevelopmental disorder that is mainly clinical manifestations by repetitive behaviors， impaired social interaction， and limited interests. As one of the commonly used therapies in pediatrics， tuina can significantly reduce the abnormal behaviors and improve the social abilities in children with ASD. In terms of basic research， the decrease of oxytocin （OXT） content is one of the important hypotheses for the pathogenesis of ASD， and the therapeutic effects of tuina may be related to the upregulation of OXT content through the activation of C-tactile afferent fibers by mechanical stimulation. This paper discusses the neurobiological mechanism of ASD pathogenesis from the perspective of OXT， and elucidates the potential connection between OXT and ASD pathogenesis， that is， the abnormal OXT can lead to the impairment of limbic reward system function in ASD patients， further inducing impaired social interaction. In addition， it discusses the specific mechanism of how tuina may produce therapeutic effects by regulating OXT content.

〔Keywords〕 autism spectrum disorder; oxytocin; tuina; social behavior; C-tactile afferent fibers; neurobiological mechanism

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD），是一類以刻板重復(fù)行為、社交障礙以及面部表情識(shí)別困難等為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病[1]。國(guó)際疾病分類第11次修訂本（international classification of diseases-11， ICD-11）以及美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（the diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ， DSM-Ⅴ）中均記載了ASD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并提出ASD除上述主要臨床表現(xiàn)之外，還可終身伴隨焦慮、易怒、智力低下等癥狀，且已呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)的發(fā)病趨勢(shì)[2]。同時(shí)，ASD癥狀可能會(huì)隨時(shí)間推移而加重[3]。故ASD已成為亟待解決的兒童健康問(wèn)題。

近年來(lái)，諸多研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素（oxytocin， OXT）可有效改善ASD患者的社交或認(rèn)知障礙。OXT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，可通過(guò)神經(jīng)投射或與受體結(jié)合的形式和相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，從而發(fā)揮相應(yīng)作用。其中，提升機(jī)體的親社會(huì)屬性和社交能力是其關(guān)鍵作用之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者的血清OXT含量低于正常人，而鼻噴OXT之后，可以明顯改善患者的社交障礙[4]。因此，對(duì)于ASD的治療可從改變體內(nèi)OXT的含量入手，從而拓寬ASD的干預(yù)方式，以提升ASD患者的生活質(zhì)量。與此同時(shí)，推拿作為中醫(yī)外治法之一，已被證明可有效提高的OXT水平[5]，故本文圍繞ASD、推拿、OXT三者之間的相互聯(lián)系展開(kāi)論述。

1 OXT作為神經(jīng)遞質(zhì)在ASD中的作用

1.1? OXT與社會(huì)行為密切相關(guān)

OXT在下丘腦室旁核（paraventricular nucleus， PVN）和視上核（supraoptic nucleus， SON）中合成，并通過(guò)垂體儲(chǔ)存、分泌進(jìn)入血液以發(fā)揮外周或中樞效應(yīng)。OXT因最初被發(fā)現(xiàn)有利于調(diào)節(jié)妊娠女性的宮縮以及泌乳功能而為人熟知。隨著研究的深入，OXT參與調(diào)控社會(huì)行為的作用逐漸走進(jìn)科研人員的視野?，F(xiàn)已證實(shí)，OXT可對(duì)人類和動(dòng)物的社會(huì)認(rèn)知、記憶、配偶關(guān)系、養(yǎng)育行為以及焦慮情緒等產(chǎn)生影響[6]。臨床研究證明，處于驚恐狀態(tài)下的人吸入一定劑量的OXT后，可降低杏仁核的激活水平，緩解其恐懼情緒[7]。給予健康成年男性受試者OXT干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，可以增加其在閱讀以及人際交流過(guò)程中的情感分辨能力[8]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠進(jìn)行腦室給藥或鼻內(nèi)給藥OXT，可糾正其社交缺陷，增加其與陌生小鼠的探索交流時(shí)間[9]。對(duì)小鼠進(jìn)行外周注射OXT，可增加其與海馬中催產(chǎn)素受體（oxytocin receptor， OXTR）的結(jié)合，有效提升其社會(huì)記憶能力[10]。OXT神經(jīng)元可投射至海馬的C2/C3區(qū)，并且纖維密度最高，從而輔助海馬發(fā)揮有關(guān)社會(huì)認(rèn)知記憶的功能[11]。此外，OXT還可以緩解雄鼠的焦慮情況，增加雌鼠的親社會(huì)行為[12]，這可能與OXT投射到中央杏仁核，并與其介導(dǎo)的情緒調(diào)控功能產(chǎn)生聯(lián)系相關(guān)[13]。綜上所述，OXT可與杏仁核、海馬等有關(guān)情緒加工和學(xué)習(xí)活動(dòng)的腦區(qū)相互關(guān)聯(lián)，增加人們的社會(huì)反饋能力，改善負(fù)性情緒。其可能的調(diào)節(jié)機(jī)制包括兩個(gè)方面：其一，OXT可能通過(guò)神經(jīng)投射這一方式與大腦中廣泛的腦區(qū)產(chǎn)生聯(lián)系，激發(fā)突觸連接與傳遞從而激發(fā)社會(huì)行為;其二，可能與OXTR分布的特定腦區(qū)相關(guān)，例如前額葉、杏仁核、海馬、腹側(cè)被蓋區(qū)等，從而對(duì)社會(huì)行為產(chǎn)生影響。

1.2? OXT及其受體異常是誘導(dǎo)ASD的重要影響因素

OXT作為一種具有激發(fā)親社會(huì)屬性功能的肽類物質(zhì)，在社會(huì)交往中發(fā)揮著重要作用。研究表明，OXT在調(diào)節(jié)社會(huì)識(shí)別、學(xué)習(xí)記憶以及焦慮情緒等方面居于關(guān)鍵地位[14]。因此，當(dāng)OXT異常時(shí)，可能會(huì)造成社會(huì)行為異常，出現(xiàn)社交障礙、社交回避、共情能力下降等問(wèn)題[15]。近年來(lái)，OXT被認(rèn)為可能是參與ASD發(fā)病的因素之一。經(jīng)證實(shí)，有458種OXT相關(guān)生物分子標(biāo)志物與ASD發(fā)病存在關(guān)聯(lián)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常兒童，處于發(fā)育時(shí)期的ASD患兒體內(nèi)的OXT含量顯著降低[17]，且體內(nèi)OXT含量不會(huì)隨者年齡的增長(zhǎng)而升高[18]，表明OXT含量低下可能是ASD發(fā)病的原因之一。此外，ASD患者體內(nèi)的OXT含量低于正常健康人，但其前體水平較高，說(shuō)明ASD患者存在OXT合成或代謝障礙，造成OXT功能異常[19]，從而出現(xiàn)交流障礙、易驚、焦慮等一系列癥狀。研究人員通過(guò)光遺傳技術(shù)抑制小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的OXT神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，小鼠表現(xiàn)出社會(huì)獎(jiǎng)賞行為能力的下降[20]。OXT神經(jīng)元由PVN區(qū)發(fā)出，并通過(guò)神經(jīng)投射的方式作用于獎(jiǎng)賞系統(tǒng)以激活社會(huì)行為[17]。社交獎(jiǎng)賞是刺激社會(huì)交往動(dòng)機(jī)的關(guān)鍵因素之一，而ASD患者的獎(jiǎng)賞通路發(fā)育存在異常，故無(wú)法正常接收社會(huì)交往中的獎(jiǎng)賞信號(hào)而出現(xiàn)社交障礙[21]。另有研究認(rèn)為，OXTR基因位點(diǎn)缺失是造成ASD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)基因之一，包括rs237887、rs2254298、rs7632287[22-23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除小鼠腦中的OXTR基因后，小鼠表現(xiàn)出低社會(huì)識(shí)別能力等ASD樣行為[24]，其原因可能是OXTR基因位于與ASD相關(guān)的大多等位基因的范圍之中[25-26]。因此，上述證據(jù)均可說(shuō)明OXT或其受體異常能夠?qū)е律鐣?huì)行為異常，或可成為誘發(fā)ASD的重要因素。

1.3? 提高OXT含量可以改善ASD癥狀

OXT是大腦中與社會(huì)行為活動(dòng)密切相關(guān)的關(guān)鍵遞質(zhì)，可對(duì)人的社會(huì)行為、情感以及認(rèn)知能力產(chǎn)生影響。OXTR是OXT的特異性受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體之一，在杏仁核、海馬、前額葉、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核等腦區(qū)均有分布，因其為同源多聚體，且單體之間以二硫鍵的形式連接，能促進(jìn)OXT與OXTR更好地結(jié)合[27]。研究發(fā)現(xiàn)，在中腦邊緣系統(tǒng)中，OXTR能夠功能性的刺激多巴胺放電，以激發(fā)獎(jiǎng)賞行為[28]。其中一個(gè)重要環(huán)節(jié)為OXT通過(guò)作用于邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)發(fā)揮對(duì)社交行為的調(diào)控，具體為下丘腦室旁核-催產(chǎn)素能神經(jīng)元投射至中腦腹側(cè)被蓋區(qū)，并與其中的多巴胺能神經(jīng)元結(jié)合激發(fā)社會(huì)獎(jiǎng)賞而刺激社交。因此，當(dāng)出現(xiàn)社交行為時(shí)，OXT作為神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)多巴胺環(huán)路參與社交獎(jiǎng)賞。GREENE等[29]通過(guò)觀察ASD患兒鼻腔噴霧OXT后的fMRI發(fā)現(xiàn)，患兒獎(jiǎng)賞系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)中的社會(huì)信號(hào)有所提高，尤以腹側(cè)被蓋區(qū)的信號(hào)更為明顯。以往研究顯示，OXT誘導(dǎo)的神經(jīng)元放電在激發(fā)腹側(cè)被蓋區(qū)-多巴胺神經(jīng)元的社會(huì)反應(yīng)功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[30]，說(shuō)明OXT有利于提升ASD患者的社會(huì)認(rèn)知，促進(jìn)其社會(huì)交流。因此，從神經(jīng)生物學(xué)角度論述，中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)被認(rèn)為是調(diào)節(jié)行為動(dòng)機(jī)發(fā)育的核心區(qū)域[21]，而OXT通過(guò)多巴胺能神經(jīng)投射和廣泛的受體結(jié)合，提升與各個(gè)相關(guān)腦區(qū)的連通性，激發(fā)社會(huì)性刺激的增長(zhǎng)，從而改變ASD患者對(duì)外界社會(huì)刺激的注意力。

目前，關(guān)于ASD的治療并未發(fā)現(xiàn)特效藥物，且臨床常用的利培酮和阿立哌唑也具有一定的毒副作用。臨床研究表明，ASD患兒在口服利培酮或阿立哌唑的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)體質(zhì)量增加、疲勞、嗜睡等不良反應(yīng)[31-32]。此外，長(zhǎng)期服用利培酮可能誘發(fā)錐體外系癥狀、男性泌乳等[33]。綜上所述，ASD亟須新的干預(yù)方法以降低藥物治療的毒副作用。諸多證據(jù)顯示，通過(guò)外源性補(bǔ)充OXT可以提升ASD患者體內(nèi)的OXT含量進(jìn)而改善其臨床癥狀，主要表現(xiàn)在提升ASD患者的社會(huì)溝通能力、共情能力以及社會(huì)信息加工能力等方面[34]。YATAWARA等[35]針對(duì)持續(xù)5周的ASD患者隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果提出，鼻內(nèi)噴霧OXT提高了ASD患者的社交溝通能力，改善其社交回避行為等。另有證據(jù)表明，對(duì)學(xué)齡期ASD患兒施以鼻噴OXT，可以增強(qiáng)其與他人的交互能力，減少刻板行為[36]。ASD患者經(jīng)過(guò)40 IU OXT鼻噴后，其大腦前扣帶回和前額葉區(qū)域的核磁共振信號(hào)增強(qiáng)，并發(fā)現(xiàn)這可能與N-乙酰天冬氨酸水平有關(guān)，而N-乙酰天冬氨酸作為一種神經(jīng)元能量需求的標(biāo)志物，在一定程度上說(shuō)明OXT可影響N-乙酰天冬氨酸的水平，從而對(duì)ASD患者的神經(jīng)元產(chǎn)生影響[37]。一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)顯示，20名ASD患者單劑量鼻腔施予24 IU OXT后能顯著提高患者推斷他人社交情緒的正確率[38]。研究發(fā)現(xiàn)，ASD模型鼠鼻飼OXT，可以提高其前額葉蛋白磷酸化程度，從而增加ASD模型鼠的社會(huì)新奇性和社會(huì)交流能力[39]。由此推測(cè)，體內(nèi)OXT含量提高，可以改善ASD患者的社會(huì)交往行為和共情能力。

2 推拿可能通過(guò)提高OXT水平改善ASD刻板行為與社交回避

ASD在中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有與之對(duì)應(yīng)的病名，但中醫(yī)典籍中記載的“無(wú)慧”“胎弱”“五遲”“五軟”等病癥與ASD的臨床癥狀有相似之處。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ASD的病位在腦。腦為元神之府，腦神可調(diào)控人體生命活動(dòng)。ASD患者常表現(xiàn)出表情淡漠、眼神回避等社交障礙行為，均由腦神失常所導(dǎo)致。目前，中醫(yī)學(xué)干預(yù)ASD，主要以中藥、針刺、推拿等治法為主。其中，中藥和針刺干預(yù)ASD已有良好的研究基礎(chǔ)。推拿干預(yù)研究雖然起步較晚，但已取得初步進(jìn)展，且仍有較大的發(fā)掘空間。研究證實(shí)，ASD患者在接受單一推拿干預(yù)或者推拿聯(lián)合針刺、康復(fù)等方法干預(yù)后，其交流能力、刻板行為和智力水平得到改善[40]，且腸道菌群豐度得以提升，并明顯緩解其便秘等胃腸系統(tǒng)的伴隨癥狀[41-42]。

與此同時(shí)，隨著皮-腦軸研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，推拿可以通過(guò)皮膚刺激，將壓力信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而對(duì)腦功能產(chǎn)生影響[43-44]?，F(xiàn)代研究表明，推拿作為一種中醫(yī)外治法，以體表刺激的方式使皮膚或者肌肉產(chǎn)生變形，進(jìn)而觸發(fā)相應(yīng)部位特定的感受器，啟動(dòng)神經(jīng)機(jī)制，產(chǎn)生一系列代謝反應(yīng)[45]。體表刺激可以促進(jìn)受試對(duì)象體內(nèi)OXT含量上升，而OXT則可以通過(guò)對(duì)杏仁核等腦區(qū)的影響，改善受試者社交回避等行為[46]。研究發(fā)現(xiàn)，施以撫觸這一干預(yù)方式后，ASD患者體內(nèi)OXT含量有所增長(zhǎng)，且發(fā)現(xiàn)OXT可投射在杏仁核、右側(cè)被蓋區(qū)和海馬等區(qū)域，以及與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路，激發(fā)其與OXTR結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)機(jī)制作用[47]。實(shí)驗(yàn)表明，大鼠在接受反復(fù)觸摸后，其血漿OXT含量提升[48]。JERGER等[49]對(duì)20名4～7歲的ASD患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)2年的推拿干預(yù)發(fā)現(xiàn)，ASD患兒對(duì)面部表情的反應(yīng)能力得到提升，并有26%的患兒ASD核心癥狀消失。ASD患兒在接受按摩之后，其唾液中的OXT含量增加，同時(shí)社交能力也有所改善[49-50]。上述研究均可證明，體表刺激或局部按壓與改變OXT含量之間存在相關(guān)性，而OXT含量的變化可引起對(duì)應(yīng)腦區(qū)的神經(jīng)生物學(xué)改變。因此，以推拿手法提升體內(nèi)OXT含量，使之作用于相關(guān)腦區(qū)而發(fā)揮改善ASD患者的社交障礙，具有可行性。

3 C類觸覺(jué)傳入纖維可能是推拿刺激OXT含量上升的關(guān)鍵啟效機(jī)制

推拿是中醫(yī)學(xué)中一項(xiàng)重要的診療手段，其基于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)、皮部、臟腑等理論，以推、拿、按、摩四大基本手法為載體，將力的表現(xiàn)形式通過(guò)肌表的感覺(jué)感受器傳至中樞，因而發(fā)揮相應(yīng)效應(yīng)機(jī)制[51-52]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在接受推拿、輕撫等體表機(jī)械力的刺激后，可以引起機(jī)體內(nèi)分泌以及自主神經(jīng)變化[53]，調(diào)節(jié)機(jī)體OXT水平便是其中的典型變化之一。目前，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為這一關(guān)鍵機(jī)制是基于將機(jī)體的力信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，具體為：推拿作用于機(jī)體的機(jī)械刺激，使施術(shù)部位的皮膚肌肉產(chǎn)生形變而引起該區(qū)域感受器的變形，使其細(xì)胞膜上Na+通道由之前的關(guān)閉改為開(kāi)放狀態(tài)，造成Na+內(nèi)流，產(chǎn)生局部的去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位[54]，從而激活C類觸覺(jué)傳入纖維將信號(hào)傳至大腦皮質(zhì)。

C類觸覺(jué)傳入纖維又稱CT纖維，作為一種無(wú)髓鞘傳入纖維，存在于人體和哺乳動(dòng)物有毛覆蓋的體表皮膚之中，僅需要輕度的機(jī)械刺激便可激活。CT纖維已被證明，可能通過(guò)背角和脊髓丘腦束投射至島葉，并激活大腦獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)，從而對(duì)社會(huì)情感和情緒處理產(chǎn)生作用[55-56]。體表刺激通過(guò)刺激CT纖維，可以產(chǎn)生愉悅的情感，這與其抑制脊髓背根的信號(hào)傳遞以及CT纖維可以投射到PVN區(qū)OXT神經(jīng)元從而刺激OXT的釋放相關(guān)[57]。CT纖維感受到體表刺激的壓力后，可將信號(hào)傳遞至大腦的相關(guān)區(qū)域，例如大腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、額葉等腦區(qū)。LI等[56]研究證明，CT纖維是體表觸摸激發(fā)OXT含量上升的重要環(huán)節(jié)[58-59]。TANG等[60]發(fā)現(xiàn)，給予大鼠體表刺激后，壓力刺激可作用于CT纖維，激活下丘腦PVN區(qū)中的OXT神經(jīng)元，進(jìn)而在一定程度上促進(jìn)OXT系統(tǒng)在腦區(qū)的投射，對(duì)社交行為產(chǎn)生影響。同理，在人類社會(huì)中，夫妻之間輕柔深情的觸摸也可刺激OXT含量上升[61]。除了推拿等體表刺激可以激活OXT釋放之外，通過(guò)外源性補(bǔ)充OXT也可增加機(jī)體對(duì)觸摸的感受程度。CHEN等[62]對(duì)男性受試者鼻噴OXT之后再觸摸其手臂發(fā)現(xiàn)，OXT能夠增加觸摸刺激愉悅感受的激活。從兩個(gè)方面共同說(shuō)明，OXT與CT纖維之間既相互影響，又互相配合。大多數(shù)ASD患者OXT含量較低，通過(guò)推拿可能激活CT纖維的傳導(dǎo)以促進(jìn)OXT神經(jīng)元系統(tǒng)的激活，進(jìn)而增加OXT在ASD患者體內(nèi)的含量，最終使患者的失常行為和交流障礙得到改善。

4 展望

ASD是一種由神經(jīng)發(fā)育障礙導(dǎo)致的腦功能異常的疾病，但關(guān)于ASD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。OXT含量異常被認(rèn)為是誘發(fā)ASD的假說(shuō)之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證實(shí)，推拿能緩解ASD患者的臨床癥狀，改善患兒的腦功能，這可能與升高OXT含量有關(guān)。

綜上所述，推拿具有提升體內(nèi)OXT含量的作用，其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能是通過(guò)激活CT纖維以產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。因此，這也為ASD提供了新的干預(yù)思路?；趫F(tuán)隊(duì)的前期研究基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)，將推拿與“督脈入腦”理論相結(jié)合，制訂干預(yù)方案，可改善ASD患兒以及ASD模型幼鼠的社交障礙、刻板行為，但是關(guān)于其啟效機(jī)制的研究還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，未來(lái)研究可以聚焦以下方面：結(jié)合推拿、OXT和ASD之間的關(guān)系進(jìn)行下一步研究，驗(yàn)證ASD行為異常的改善是否與體內(nèi)OXT含量升高激活相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路相關(guān);可采用微透析活體監(jiān)測(cè)和神經(jīng)電生理技術(shù)，以ASD模型鼠為受試對(duì)象，觀察經(jīng)過(guò)推拿干預(yù)后，其血液中OXT水平變化情況，與相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路的關(guān)系，以及OXT含量改變的時(shí)間量效關(guān)系，從而深入探究推拿干預(yù)ASD與OXT含量之間的關(guān)系。

參考文獻(xiàn)

[1] HIROTA T， KING B H. Autism Spectrum Disorder： A Reviewr[J]. JAMA， 2023， 329（2）： 157-168.

[2] SALARI N， RASOULPOOR S， RASOULPOOR S， et al. The global prevalence of autism spectrum disorder： A comprehensive systematic review and meta-analysis[J]. Italian Journal of Pediatrics， 2022， 48（1）： 112.

[3] SCHEERER N E， CURCIN K， STOJANOSKI B， et al. Exploring sensory phenotypes in autism spectrum disorder[J]. Molecular Autism， 2021， 12（1）： 67.

[4] HUANG Y， HUANG X， EBSTEIN R P， et al. Intranasal oxytocin in the treatment of autism spectrum disorders： A multilevel meta-analysis[J]. Neuroscience and Biobehavioral Reviews， 2021， 122： 18-27.

[5] 鄭? 宇， 朱清廣， 孔令軍， 等. 推拿相關(guān)C類觸覺(jué)傳入纖維的研究進(jìn)展[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2021， 36（9）： 5380-5383.

[6] 陳? 軍. 共情神經(jīng)科學(xué)： 探索親社會(huì)行為、利他主義和道德的生物學(xué)基礎(chǔ)[J]. 學(xué)習(xí)與探索， 2019（7）： 139-147.

[7] KIRSCH P， ESSLINGER C， CHEN Q， et al. Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans[J]. The Journal of Neuroscience， 2005， 25（49）： 11489-11493.

[8] GUASTELLA A J， MITCHELL P B， DADDS M R. Oxytocin increases gaze to the eye region of human faces[J]. Biological Psychiatry， 2008， 63（1）： 3-5.

[9] PAN L B， ZHENG L， WU X T， et al. A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice[J]. Molecular Psychiatry， 2022， 27（10）： 4157-4171.

[10] BERTONI A， SCHALLER F， TYZIO R， et al. Oxytocin administration in neonates shapes hippocampal circuitry and restores social behavior in a mouse model of autism[J]. Molecular Psychiatry， 2021， 26（12）： 7582-7595.

[11] TALPO F， SPAIARDI P， CASTAGNO A N， et al. Neuromodulatory functions exerted by oxytocin on different populations of hippocampal neurons in rodents[J]. Frontiers in Cellular Neuroscience， 2023， 17： 1082010.

[12] WATANASRIYAKUL W T， SCOTTI M L， CARTER C S， et al. Social isolation and oxytocin antagonism increase emotion-related behaviors and heart rate in female prairie voles[J]. Autonomic Neuroscience： Basic & Clinical， 2022， 239： 102967.

[13] FERRETTI V， MALTESE F， CONTARINI G， et al. Oxytocin signaling in the central amygdala modulates emotion discrimination in mice[J]. Current Biology， 2019， 29（12）： 1938-1953.

[14] 周夢(mèng)晗， 張? 源， 高? 山， 等. 催產(chǎn)素對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)效應(yīng)：來(lái)自動(dòng)物與人類的研究證據(jù)[J]. 心理科學(xué)進(jìn)展， 2021， 29（12）： 2195-2208.

[15] 張? 嶸， 徐新杰， 韓濟(jì)生. 催產(chǎn)素在孤獨(dú)癥患者社交障礙中的作用及治療潛能[J]. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志， 2011， 25（6）： 464-467.

[16] WANG T， ZHAO T T， LIU L Q， et al. Integrative analysis prioritised oxytocin-related biomarkers associated with the aetiology of autism spectrum disorder[J]. EBioMedicine， 2022， 81： 104091.

[17] 李明娟， 張? 嶸. 催產(chǎn)素通過(guò)作用于獎(jiǎng)賞通路改善孤獨(dú)癥患者的社交障礙[J]. 生理科學(xué)進(jìn)展， 2021， 52（6）： 415-419.

[18] MODAHL C， GREEN L， FEIN D， et al. Plasma oxytocin levels in autistic children[J]. Biological Psychiatry， 1998， 43（4）： 270-277.

[19] HAAF R， BRANDI M L， ALBANTAKIS L， et al. Peripheral oxytocin levels are linked to hypothalamic gray matter volume in autistic adults： A cross-sectional secondary data analysis[J]. Scientific Reports， 2024， 14（1）： 1380.

[20] GUNAYDIN L A， GROSENICK L， FINKELSTEIN J C， et al. Natural neural projection dynamics underlying social behavior[J]. Cell， 2014， 157（7）： 1535-1551.

[21] 王? 磊， 賀薈中， 畢小彬， 等. 社會(huì)動(dòng)機(jī)理論視角下自閉癥譜系障礙者的社交缺陷[J]. 心理科學(xué)進(jìn)展， 2021， 29（12）： 2209-2223.

[22] WIETING J， JAHN K， BLEICH S， et al. A targeted long-read sequencing approach questions the association of OXTR methylation with high-functioning autism[J]. Clinical Epigenetics， 2023， 15（1）： 195.

[23] LOPARO D， WALDMAN I D. The oxytocin receptor gene （OXTR） is associated with autism spectrum disorder： A meta-analysis[J]. Molecular Psychiatry， 2015， 20（5）： 640-646.

[24] SATO M， NAKAI N， FUJIMA S， et al. Social circuits and their dysfunction in autism spectrum disorder[J]. Molecular Psychiatry， 2023， 28（8）： 3194-3206.

[25] KELEMENOVA S， SCHMIDTOVA E， FICEK A， et al. Polymorphisms of candidate genes in Slovak autistic patients[J]. Psychiatric Genetics， 2010， 20（4）： 137-139.

[26] ZHAO F， ZHANG H， WANG P， et al. Oxytocin and serotonin in the modulation of neural function： Neurobiological underpinnings of autism-related behavior[J]. Frontiers in Neuroscience， 2022， 16： 919890.

[27] 陳曉星， 高? 紅. 催產(chǎn)素受體及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展[J]. 發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志， 2017， 5（2）： 126-128.

[28] PERIS J， MACFADYEN K， SMITH J A， et al. Oxytocin receptors are expressed on dopamine and glutamate neurons in the mouse ventral tegmental area that project to nucleus accumbens and other mesolimbic targets[J]. The Journal of Comparative Neurology， 2017， 525（5）： 1094-1108.

[29] GREENE R K， SPANOS M， ALDERMAN C， et al. The effects of intranasal oxytocin on reward circuitry responses in children with autism spectrum disorder[J]. Journal of Neurodevelopmental Disorders， 2018， 10（1）： 12.

[30] H?RNBERG H， P?REZ-GARCI E， SCHREINER D， et al. Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism[J]. Nature， 2020， 584（7820）： 252-256.

[31] HUTCHINSON J， FOLAWEMI O， BITTLA P， et al. The effects of risperidone on cognition in people with autism spectrum disorder： A systematic review[J]. Cureus， 2023， 15（9）： e45524.

[32] HIRSCH L E， PRINGSHEIM T. Aripiprazole for autism spectrum disorders（ASD）[J]. The Cochrane Database of Systematic Reviews， 2016， 2016（6）： CD009043.

[33] KLOOSTERBOER S M， DE WINTER B C M， REICHART C G， et al. Risperidone plasma concentrations are associated with side effects and effectiveness in children and adolescents with autism spectrum disorder[J]. British Journal of Clinical Pharmacology， 2021， 87（3）： 1069-1081.

[34] 黃萬(wàn)嶺， 張? 龍， 汪? 凱. 催產(chǎn)素對(duì)自閉癥譜系障礙社會(huì)功能的調(diào)節(jié)作用及其神經(jīng)機(jī)制[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019， 54（4）： 659-662.

[35] YATAWARA C J， EINFELD S L， HICKIE I B， et al. The effect of oxytocin nasal spray on social interaction deficits observed in young children with autism： A randomized clinical crossover trial[J]. Molecular Psychiatry， 2016， 21（9）： 1225-1231.

[36] 彭榮春， 靜? 進(jìn)， 韋朝霞. 催產(chǎn)素噴鼻對(duì)學(xué)齡期孤獨(dú)癥譜系障礙患者社會(huì)行為的影響[J]. 廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2018， 46（3）： 44-47.

[37] AOKI Y， WATANABE T， ABE O， et al. Oxytocin's neurochemical effects in the medial prefrontal cortex underlie recovery of task-specific brain activity in autism： A randomized controlled trial[J]. Molecular Psychiatry， 2015， 20（4）： 447-453.

[38] AOKI Y， YAHATA N， WATANABE T， et al. Oxytocin improves behavioural and neural deficits in inferring others' social emotions in autism[J]. Brain， 2014， 137（Pt 11）： 3073-3086.

[39] 蔡佳瑩. 催產(chǎn)素的不同用藥時(shí)間窗對(duì)孤獨(dú)癥模型鼠額皮質(zhì)p-ERK、c-Fos表達(dá)的影響[D]. 佳木斯： 佳木斯大學(xué)， 2021.

[40] 馮? 祥， 李? 桃， 蔣全睿， 等. 基于“督脈入腦”理論探討推拿干預(yù)孤獨(dú)癥譜系障礙的思路[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2022， 42（3）： 401-405.

[41] 周叢笑. 小兒運(yùn)脾推拿法治療孤獨(dú)癥譜系障礙的臨床療效及對(duì)腸道菌群的影響[D]. 北京： 北京中醫(yī)藥大學(xué)， 2021.

[42] 宓寶來(lái). 振腹推拿干預(yù)孤獨(dú)癥兒童臨床療效觀察及腸道菌群變化[D]. 北京： 北京中醫(yī)藥大學(xué)， 2021.

[43] 蔣全睿， 馮? 祥， 劉? 丹， 等. 不同力量推拿按法對(duì)大鼠肌筋膜疼痛觸發(fā)點(diǎn)的影響[J]. 中國(guó)組織工程研究， 2024， 28（27）： 4360-4366.

[44] 朱? 兵， 榮培晶， 高昕妍， 等. 針灸： 本能的治愈醫(yī)學(xué)[J]. 科技導(dǎo)報(bào)， 2016， 34（17）： 94-98.

[45] 張宇星， 李? 武， 馮? 祥， 等. 推拿手法啟效的神經(jīng)機(jī)制的研究[J]. 山西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2020， 21（3）： 224-225， 229.

[46] 馮? 攀， 楊? 可， 馮廷勇. 催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得和消退的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制[J]. 心理科學(xué)進(jìn)展， 2022， 30（2）： 365-374.

[47] CHEN Y S， LI Q， ZHANG Q Q， et al. The effects of intranasal oxytocin on neural and behavioral responses to social touch in the form of massage[J]. Frontiers in Neuroscience， 2020， 14： 589878.

[48] OKABE S， YOSHIDA M， TAKAYANAGI Y， et al. Activation of hypothalamic oxytocin neurons following tactile stimuli in rats[J]. Neuroscience Letters， 2015， 600： 22-27.

[49] JERGER K K， LUNDEGARD L， PIEPMEIER A， et al. Neural mechanisms of Qigong sensory training massage for children with autism spectrum disorder： A feasibility study[J]. Global Advances in Health and Medicine， 2018， 7： 2164956118769006.

[50] SILVA L M， SCHALOCK M， GABRIELSEN K R， et al. Early intervention with a parent-delivered massage protocol directed at tactile abnormalities decreases severity of autism and improves child-to-parent interactions： A replication study[J]. Autism Research and Treatment， 2015， 2015： 904585.

[51] 劉? 丹， 李? 武， 潘杰靈， 等. 推拿治療筋痹的理論探析[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2023， 29（5）： 124-127.

[52] 程艷彬， 房? 敏， 朱清廣， 等. 推拿相關(guān)感受器轉(zhuǎn)導(dǎo)與傳入機(jī)制初探[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2014， 29（7）： 2133-2136.

[53] MANZOTTI A， CERRITELLI F， ESTEVES J E， et al. Dynamic touch reduces physiological arousal in preterm infants： A role for C-tactile afferents？[J]. Developmental Cognitive Neuroscience， 2019， 39： 100703.

[54] GARCIA-ANOVEROS J， COREY D P. The molecules of mechano?sensation[J]. Annual Review of Neuroscience， 1997， 20： 567-594.

[55] LI Q， BECKER B， WERNICKE J， et al. Foot massage evokes oxytocin release and activation of orbitofrontal cortex and superior temporal sulcus[J]. Psychoneuroendocrinology， 2019， 101： 193-203.

[56] LI Q， ZHAO W H， KENDRICK K M. Affective touch in the context of development， oxytocin signaling， and autism[J]. Frontiers in Psychology， 2022， 13： 967791.

[57] MCGLONE F， WESSBERG J， OLAUSSON H. Discriminative and affective touch： Sensing and feeling[J]. Neuron， 2014， 82（4）： 737-755.

[58] OLAUSSON H， LAMARRE Y， BACKLUND H， et al. Unmyelinated tactile afferents signal touch and project to insular cortex[J]. Nature Neuroscience， 2002， 5（9）： 900-904.

[59] WALKER S C， TROTTER P D， SWANEY W T， et al. C-tactile afferents： Cutaneous mediators of oxytocin release during affiliative tactile interactions？[J]. Neuropeptides， 2017， 64： 27-38.

[60] TANG Y， BENUSIGLIO D， LEFEVRE A， et al. Social touch promotes interfemale communication via activation of parvocellular oxytocin neurons[J]. Nature Neuroscience， 2020， 23（9）： 1125-1137.

[61] MORHENN V， BEAVIN L E， ZAK P J. Massage increases oxytocin and reduces adrenocorticotropin hormone in humans[J]. Alternative Therapies in Health and Medicine， 2012， 18（6）： 11-18.

[62] CHEN Y S， BECKER B， ZHANG Y Y， et al. Oxytocin increases the pleasantness of affective touch and orbitofrontal cortex activity independent of valence[J]. European Neuropsychopharmacology， 2020， 39： 99-110.

〔基金項(xiàng)目〕湖南省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2022JJ30434）;湖南省科技廳創(chuàng)新人才項(xiàng)目（2022RC1221）;湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目（2023CX76）。

〔通信作者〕*李江山，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：292463008@qq.com。