心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

唐賽賽 王莉莉 湯瀅秀 李寶燕 林浩

基金項(xiàng)目：校級(jí)科研基金項(xiàng)目（編號(hào)：2018ky28）

作者簡(jiǎn)介：唐賽賽，碩士研究生，講師，研究方向：冠心病與心肌梗死的遺傳易感。E-mail：876159912@qq.com

【摘要】心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIAT）是一類轉(zhuǎn)錄本超過200 Bq的RNA，存在于多種細(xì)胞和組織中，其生物學(xué)功能多種多樣，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。近年來，多項(xiàng)研究表明，MIAT通過細(xì)胞凋亡、增殖、氧化、自噬等多條通路參與高血壓（HT）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病（CHD）、急性心肌梗死（AMI）、心肌肥厚（HCM）、心肌病等心血管疾病的發(fā)展。本研究將總結(jié)MIAT與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，探究其成為心血管疾病診療新型標(biāo)志物的可能性，作如下綜述。

【關(guān)鍵詞】心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本；心血管疾??；表達(dá)調(diào)控

【中圖分類號(hào)】R541 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.02.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.02.033

心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（myocardial infarction association transcript，MIAT）最早發(fā)現(xiàn)于2000年，位于22q12.1[1]。2006年，Ishii 等[2]通過大規(guī)模病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)1個(gè)與心肌梗死（myocardial infarction，MI）密切相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，命名為MIAT。有研究表明MIAT與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病[如心肌病、高血壓（hypertension，HT）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD；簡(jiǎn)稱冠心?。?、MI、微血管功能障礙等]密切相關(guān)[3-4]。本研究將總結(jié)MIAT與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，探究其成為心血管疾病診療新型標(biāo)志物的可能性，現(xiàn)作如下綜述。

1 心血管疾病與MIAT的關(guān)系

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化與MIAT 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）是CHD、MI和卒中等心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，特點(diǎn)為彈性動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)纖維組織和脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致血栓形成、血管壁增厚和動(dòng)脈硬化[5-6]，主要為巨噬、內(nèi)皮等細(xì)胞的變化和相互作用。斑塊破裂和栓子脫落是AS發(fā)生的重要原因，但機(jī)制尚未明確，臨床上也無特異防治藥物，精準(zhǔn)的靶向治療是一種具有廣闊前景的防治AS手段。MIAT在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能中起重要作用，MIAT與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、miR-150組成反饋環(huán)，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和異常血管的形成[7]。Li等[8]發(fā)現(xiàn)在miR-214-3p/Caspase-1信號(hào)軸中可通過敲除MIAT基因減輕AS發(fā)展過程中內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。Ye等[9]研究發(fā)現(xiàn)，MIAT與miR-149-5p結(jié)合，可上調(diào)CD47的表達(dá)，進(jìn)而抑制晚期AS的胞葬作用。任成龍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞中增加TNF-α刺激時(shí)間和濃度會(huì)使MIAT表達(dá)增加，認(rèn)為MIAT可能參與血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)，MIAT調(diào)控人頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖、凋亡、表型改變，并參與晚期AS的形成[11]。以上研究都證實(shí)了MIAT在AS病變中有調(diào)節(jié)作用。

1.2 冠心病與MIAT CHD是由于脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜、粥樣脂類物質(zhì)堆積形成白色斑塊，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄、血流受阻，嚴(yán)重可致心肌細(xì)胞缺血、缺氧或壞死。冠狀動(dòng)脈血管造影是目前診斷CHD的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)且費(fèi)用高。因此需尋找一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉的確診方法。Tan等[12]研究發(fā)現(xiàn)與健康組患者血清MIAT相比，CHD患者M(jìn)IAT明顯增多，且分析發(fā)現(xiàn)MIAT是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，MIAT在檢測(cè)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度方面較靈敏[13]。因此，MIAT在預(yù)測(cè)CHD及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度具有診斷意義，有可能成為一種新型CHD非侵入性診斷標(biāo)志物。

1.3 急性心肌梗死與MIAT 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠狀動(dòng)脈病變基礎(chǔ)上冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，導(dǎo)致相應(yīng)心肌嚴(yán)重且持續(xù)缺血的疾病。此病好發(fā)于老年群體，近年來伴隨著老齡化加劇，急性心肌梗死發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重威脅患者生命健康[14]。因此，早識(shí)別、快診斷、積極治療對(duì)延緩AMI進(jìn)程、挽救瀕死心肌及改善患者預(yù)后非常重要。目前，臨床將血清心肌肌鈣蛋白（cTn）作為診斷急性心肌梗死的標(biāo)志物，但其易受心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）、心力衰竭等心臟疾病影響[15-16]。因此，尋找早期診斷AMI特異度、靈敏度較高的新型標(biāo)志物是目前亟待解決的問題。

Ishii等[2]發(fā)現(xiàn)有6個(gè)MIAT的SNPs與MI易感性密切相關(guān)。Vausort等[17]研究發(fā)現(xiàn)274例ST段抬高性MI患者比140例非ST段抬高性MI患者的MIAT水平更低。Azat等[18]檢測(cè)結(jié)果顯示58例嚴(yán)重ST段抬高性MI患者比不穩(wěn)定心絞痛患者M(jìn)IAT增加3倍，且MIAT 3 h開始升高，6 h達(dá)峰值，MIAT與心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、CK成正比。也有研究發(fā)現(xiàn)MIAT的 rs9608515和rs5752375兩個(gè)位點(diǎn)與中國漢族人群MI密切相關(guān)[19]。Zang等[20]結(jié)扎小鼠冠脈后檢測(cè)到血清MIAT含量逐漸上升，在1 d左右達(dá)到最大值，并于2 d后回到基礎(chǔ)水平，證明MIAT含量與MI的面積相關(guān)。在MI小鼠模型里，發(fā)現(xiàn)MIAT的表達(dá)明顯上調(diào)，且伴隨TGF-β1表達(dá)上調(diào)、miR-24表達(dá)下調(diào)[21]，MIAT過度表達(dá)可使心臟重塑加重，MIAT基因缺失還可預(yù)防MI[22]。薄洪臣等[23]研究還發(fā)現(xiàn)MIAT可通過調(diào)控miR-182/Nogo-A使過氧化氫（H2O2）處理過的心肌細(xì)胞凋亡，說明MIAT在心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激中有十分重要的調(diào)控作用。以上研究都提示MIAT與MI存在相關(guān)性，且MIAT有希望成為MI更有效的治療靶點(diǎn)和標(biāo)志物。

1.4 心房顫動(dòng)與MIAT AF是以無序、快速的心房電活動(dòng)為主要特征的室上性心律失常。AF時(shí)心房喪失有效收縮和舒張能力導(dǎo)致心臟泵血功能受損或喪失，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命健康。近年來，AF發(fā)病率逐年上升，治療AF的主要方法為導(dǎo)管消融術(shù)，其治療效果良好，但易復(fù)發(fā)[24]，故分析AF患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素有利于提高成功率。

MIAT主要通過影響下游基因表達(dá)參與介導(dǎo)AF發(fā)展[25]。Yao等[26]研究發(fā)現(xiàn)，AF患者外周血白細(xì)胞中MIAT顯著升高。在大鼠AF模型中也出現(xiàn)MIAT表達(dá)增加情況，下調(diào)MIAT表達(dá)可縮短AF模型大鼠QRS、QT、PR間期，進(jìn)而有效抑制AF大鼠的電重構(gòu)過程。miR-128-3p是炎癥調(diào)控因子中重要的一員，其在AF的發(fā)展中起到重要作用。研究表明，MIAT的一個(gè)下游調(diào)控因子為miR-128-3p，下調(diào)MIAT的表達(dá)可上調(diào)miR-128-3p的表達(dá)，miR-128-3p的表達(dá)增加可影響致纖維化因子和炎性細(xì)胞因子的合成、抑制心肌的纖維化和炎癥、延緩心室重構(gòu)，進(jìn)而改善AF的癥狀[27]。綜上所述，MIAT可能參與介導(dǎo)AF的發(fā)展。

1.5 心肌肥厚與MIAT 心肌肥厚（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）發(fā)病機(jī)制為心肌細(xì)胞肥大和收縮蛋白增加，發(fā)生代償性心肌肥厚，最終導(dǎo)致失代償，增加心源性猝死和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[28]。針對(duì)HCM過程中的重要靶分子進(jìn)行干預(yù)是抑制HCM的重要方法，因而應(yīng)深入了解HCM的機(jī)制。Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)，敲除MIAT基因可增加新生大鼠心室肌細(xì)胞中miR-150-5p的表達(dá)而降低P300的表達(dá)，MIAT通過miR-150-5p /P300信號(hào)通路參與HCM的發(fā)展，通過作用miR-93調(diào)控TLR4從而活化PI3K/Akt /mTOR軸致使HCM發(fā)生。MIAT還通過負(fù)性調(diào)節(jié)miR-29a表達(dá)，參與HCM心肌細(xì)胞纖維化的進(jìn)程[30]，故MIAT有望成為治療HCM新的靶點(diǎn)。

1.6 心肌病與MIAT 糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是以代謝和心臟功能障礙為主要特征的糖尿病心血管并發(fā)癥，可增加AF、HT、MI患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)[31]。因此，構(gòu)建有效預(yù)防、治療并改善糖尿病心肌病預(yù)后的科學(xué)策略十分必要[32]。Zhou等[33]研究表明在DCM大鼠模型中MIAT表達(dá)水平上調(diào)，MIAT通過結(jié)合miR-22-3p，使miR- 22-3p靶基因DAPK2的表達(dá)增加，進(jìn)而促使心肌細(xì)胞凋亡。糖尿病心肌缺血再灌注大鼠的心肌組織中MIAT的表達(dá)上調(diào)，校因子κB（NF-κB）信號(hào)軸活化，心功能損傷程度加劇。當(dāng)降低MIAT表達(dá)后，心肌細(xì)胞凋亡、炎癥損傷、氧化應(yīng)激等情況得到明顯改善[34]。MIAT介導(dǎo)的沉默miR-214-3p也參與DCM的發(fā)生[35]。故MIAT參與DCM的發(fā)生發(fā)展，有可能成為DCM新的治療靶點(diǎn)。

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）的主要特征為一側(cè)或雙側(cè)心室擴(kuò)大，伴隨心室收縮能力降低，不伴或伴充血性心力衰竭。美洲錐蟲病是由一種可寄宿在多種畜類和野生動(dòng)物的枯氏錐蟲引起，可通過血液、嗜血錐椿叮咬等途徑傳播。感染美洲錐蟲病可引起嚴(yán)重的炎性擴(kuò)張型慢性心肌病。Frade等[36]發(fā)現(xiàn)，比起先天性擴(kuò)張性心肌病，美洲錐蟲病引起的慢性擴(kuò)張型心肌病大鼠MIAT表達(dá)明顯上調(diào)，揭示MIAT與慢性擴(kuò)張型心肌病之間存在相關(guān)性，MIAT可能成為慢性擴(kuò)張型心肌病的新型生物標(biāo)志物。

膿毒癥心肌?。╯eptic cardiomyopathy，SCM）是由膿毒癥引起的可逆的心臟功能障礙。膿毒癥心肌病的發(fā)病機(jī)制目前還未明確，早診斷、早治療對(duì)其非常重要，但目前膿毒癥心肌病的診斷還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。機(jī)體感染時(shí)會(huì)發(fā)生機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)紊亂，可能發(fā)展為膿毒癥心肌病。MIAT通過miR-330-5p/TRAF6/NF-κB通路促進(jìn)膿毒癥心肌病的炎癥和氧化應(yīng)激，這暗示MIAT可能是膿毒癥心肌病重要調(diào)控者[37]。綜上所述，MIAT參與某些心肌病的進(jìn)程，可能為心肌病的診斷或預(yù)后提供新的依據(jù)。

1.7 高血壓與MIAT HT是一種患病率高、控制率低的慢性疾病，以體循環(huán)動(dòng)脈壓持續(xù)升高為特征，常伴有靶器官損害。目前中國HT患病人數(shù)高達(dá)2.5億[38]。HT病因復(fù)雜，涉及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、環(huán)境與遺傳、炎癥、氧化應(yīng)激等。 研究結(jié)果顯示MIAT基因的 rs150465374與HT密切相關(guān)，并作為高血壓發(fā)生的獨(dú)立因素[39]。Azat等[18]研究結(jié)果表明AMI患者的MIAT與HT相關(guān)。MIAT能影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因的表達(dá)，或影響腎素-血管緊張素-醛固酮軸（RAA軸）進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓 [40]。因此，MIAT可能參與HT的發(fā)病過程，但詳細(xì)機(jī)制還需探索。

1.8 其他心血管疾病與MIAT Zhu等[41]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，189例缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）患者外周血白細(xì)胞中MIAT表達(dá)明顯上調(diào)，且高表達(dá)MIAT的IS患者比低表達(dá)MIAT的IS患者預(yù)后更差，這預(yù)示MIAT可能成為診斷IS和判斷預(yù)后的標(biāo)志物。Yan等[42]研究發(fā)現(xiàn)MIAT參與糖尿病患者視網(wǎng)膜微血管功能紊亂，實(shí)時(shí)定量聚合酶鉗式反應(yīng)（PCR）分析顯示糖尿病小鼠視網(wǎng)膜和內(nèi)皮細(xì)胞MIAT水平明顯升高，敲除MIAT能緩解視網(wǎng)膜血管滲漏，MIAT還影響視網(wǎng)膜微血管的穩(wěn)定性。此外，糖尿病患者視網(wǎng)膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子被上調(diào)，通過沉默MIAT可減少上調(diào)作用， MIAT與miR-150-5p結(jié)合能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而形成異常血管。敲除MIAT基因可提高心功能、抑制心肌間質(zhì)纖維化，影響心肌毛細(xì)管密度[43]。因此，推測(cè)其在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。

2 結(jié)語

目前，MIAT已顯示出作為心血管疾病調(diào)節(jié)因子的特有魅力，見圖1。用相關(guān)藥物或靶基因調(diào)控患者異常表達(dá)的MIAT，或許有助于減慢心血管疾病的進(jìn)程。綜上所述，MIAT有可能作為診斷心血管疾病標(biāo)志物或治療心血管疾病的靶點(diǎn)，還需深入研究。

圖1 總結(jié)MIAT在心血管疾病中的扮演的角色

注：AS：動(dòng)脈粥樣硬化；AMI：急性心肌梗死；AF：心房顫動(dòng)；HCM：心肌肥厚；DCM：糖尿病心肌病；SCM：膿毒癥心肌病

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