當(dāng)前原料藥監(jiān)管檢查中存在的問(wèn)題分析和監(jiān)管建議

樓雙鳳 朱娟

摘 要 原料藥直接影響到藥品的質(zhì)量，與藥品的安全、有效關(guān)系密切。本文梳理了我國(guó)對(duì)化學(xué)原料藥監(jiān)管的法律法規(guī)要求，對(duì)當(dāng)前原料藥監(jiān)管在注冊(cè)檢查、藥品生產(chǎn)許可、上市后變更管理等方面存在的問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，同時(shí)提出了監(jiān)管建議。

關(guān)鍵詞 原料藥 監(jiān)管檢查 風(fēng)險(xiǎn)分析 監(jiān)管建議

中圖分類(lèi)號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2024）03-0051-04

引用本文 樓雙鳳， 朱娟. 當(dāng)前原料藥監(jiān)管檢查中存在的問(wèn)題分析和監(jiān)管建議[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（3）： 51-54.

Analysis of the problems and regulatory suggestions in the current supervision and inspection of active pharmaceutical ingredient

LOU Shuangfeng， ZHU Juan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Active pharmaceutical ingredients （APIs） can directly affect the quality of drugs， and are closely related to the safety and effectiveness of drugs. This paper reviews the legal and regulatory requirements for the current supervision of chemical APIs in China， analyzes the risk existing in the supervision of APIs in the registration inspection， drug production licensing， post-market change management and so on and puts forward regulatory proposals.

KEY WORDS APIs； regulatory inspection； risk analysis； regulatory recommendation

我國(guó)是原料藥生產(chǎn)與出口大國(guó)，近幾年受全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的影響，我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略地位進(jìn)一步提升，尤其是在抗擊新冠疫情的過(guò)程中，化學(xué)小分子藥物在保障公眾生命安全方面起到了舉足輕重的作用。目前，上海在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心登記平臺(tái)上登記的原料藥約900多個(gè)，近年來(lái)多個(gè)創(chuàng)新原料藥獲批，較好地滿(mǎn)足了臨床用藥需求。根據(jù)原料藥全生命周期的管理要求，本文梳理了我國(guó)對(duì)化學(xué)原料藥監(jiān)管的法律法規(guī)要求，結(jié)合當(dāng)前原料藥監(jiān)管檢查中存在的問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析并提出監(jiān)管建議，以期為原料藥監(jiān)管提供有益參考。

1 當(dāng)前原料藥監(jiān)管的法規(guī)要求

根據(jù)2019年12月1日起施行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（2019年修訂）[1]、2020年7月1日起施行的《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）[2]，以及2020年7月3日《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于新修訂<藥品管理法>原料藥認(rèn)定以及有關(guān)法律適用問(wèn)題的復(fù)函》[3]要求，化學(xué)原料藥按照藥品管理，實(shí)行審批準(zhǔn)入制度。化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在“原輔包登記平臺(tái)”進(jìn)行登記，并按照有關(guān)登記要求提交技術(shù)資料，明確生產(chǎn)場(chǎng)地地址等信息。藥品監(jiān)管部門(mén)按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定開(kāi)展審評(píng)審批。對(duì)于創(chuàng)新原料藥，須與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)；對(duì)于仿制境內(nèi)已上市制劑所用原料藥，可選擇單獨(dú)審評(píng)或與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)。關(guān)聯(lián)審評(píng)通過(guò)或單獨(dú)審評(píng)審批通過(guò)的，“原輔包登記平臺(tái)”更新登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)，同時(shí)核發(fā)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)及其附件。

《藥品注冊(cè)管理辦法》明確國(guó)家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開(kāi)展藥品注冊(cè)核查；對(duì)于藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，根據(jù)申報(bào)注冊(cè)的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開(kāi)展。藥品注冊(cè)核查重點(diǎn)核實(shí)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件、合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等，對(duì)相關(guān)注冊(cè)申請(qǐng)事項(xiàng)申報(bào)資料中涉及的研制現(xiàn)場(chǎng)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)展的核查活動(dòng)，必要時(shí)對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)所涉及的原料藥生產(chǎn)企業(yè)等開(kāi)展延伸檢查。

2020年7月1日起施行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第28號(hào)）[4]明確，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的分類(lèi)碼為D，2020年換證工作中原料藥生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)一換成分類(lèi)碼為D的《藥品生產(chǎn)許可證》。2019年施行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》取消了原有GMP認(rèn)證，同時(shí)明確從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車(chē)間或生產(chǎn)線(xiàn)的應(yīng)申請(qǐng)開(kāi)展GMP符合性檢查。原料藥GMP符合性檢查依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及附錄《原料藥》等標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

2022年11月國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊(cè)管理等有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)[5]，明確對(duì)化學(xué)原料藥實(shí)施再注冊(cè)，以在確定的監(jiān)管周期內(nèi)對(duì)生產(chǎn)能力、質(zhì)量管理符合情況進(jìn)行確認(rèn)，對(duì)生產(chǎn)、銷(xiāo)售、抽檢、變更等情況進(jìn)行總結(jié)，對(duì)于落實(shí)化學(xué)原料藥的屬地監(jiān)管職責(zé)、強(qiáng)化化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任、確保藥品質(zhì)量安全具有重要意義。

2 原料藥監(jiān)管檢查中存在的問(wèn)題

由于原料藥登記備案制的落實(shí)、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查新規(guī)的出臺(tái)、藥品上市許可持有人制度的實(shí)施等原因，原料藥生產(chǎn)企業(yè)在法規(guī)符合性及生產(chǎn)質(zhì)量管理等方面存在若干風(fēng)險(xiǎn)隱患，本文對(duì)原料藥監(jiān)管檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分析和思考。

2.1 部分原料藥生產(chǎn)工藝未經(jīng)注冊(cè)核查的問(wèn)題

目前藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查實(shí)施以國(guó)家局組織為主，不再實(shí)施“逢審必查”的核查模式，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)核查，必要時(shí)對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)所涉及的原料藥生產(chǎn)企業(yè)等開(kāi)展延伸檢查。另外，藥品上市申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)均采取審評(píng)、核查和檢驗(yàn)并行開(kāi)展的方式，啟動(dòng)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)相關(guān)的藥品生產(chǎn)工藝尚未經(jīng)過(guò)審評(píng)的，其工藝后續(xù)很可能因?qū)徳u(píng)要求發(fā)生變化。因此，會(huì)導(dǎo)致獲批后的部分原料藥生產(chǎn)工藝未經(jīng)注冊(cè)核查的情況，給上市后藥品監(jiān)管帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)隱患。

原料藥實(shí)施登記備案制之前，省級(jí)監(jiān)管部門(mén)對(duì)原料藥有部分審評(píng)審批職能，在原料藥獲批上市前就對(duì)其生產(chǎn)工藝特點(diǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量控制情況有較多了解，上市后監(jiān)管往往可做到有的放矢。而原料藥實(shí)施登記備案制之后，原料藥登記和重大變更都是向國(guó)家局申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，省級(jí)監(jiān)管部門(mén)不再掌握相關(guān)資料，在開(kāi)展原料藥上市后監(jiān)管過(guò)程中存在一定的困難。

2.2 同一原料藥多個(gè)生產(chǎn)工藝的監(jiān)管問(wèn)題

對(duì)于同一產(chǎn)地生產(chǎn)的同一原料藥，如根據(jù)制劑要求須按不同工藝生產(chǎn)的，登記人可以按照不同登記號(hào)進(jìn)行申報(bào)。上市后監(jiān)管應(yīng)重視對(duì)不同登記號(hào)原料藥產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管，以免以偏概全。同時(shí)原料藥再注冊(cè)企業(yè)因關(guān)注的是對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的延續(xù)，存在再注冊(cè)只申報(bào)某一關(guān)聯(lián)生產(chǎn)工藝，其他登記號(hào)的不同生產(chǎn)工藝未經(jīng)再注冊(cè)的情況。

另外，有的企業(yè)同一種原料藥在國(guó)內(nèi)外多個(gè)市場(chǎng)注冊(cè)，該原料藥國(guó)內(nèi)注冊(cè)的生產(chǎn)工藝、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)外市場(chǎng)均有區(qū)別，在生產(chǎn)質(zhì)量管理中有國(guó)際市場(chǎng)與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)原料藥發(fā)生混淆的風(fēng)險(xiǎn)。比如，原料藥生產(chǎn)過(guò)程中涉及多個(gè)不同中間體，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的原料藥與國(guó)外市場(chǎng)原料藥在工藝或起始物料供應(yīng)商有區(qū)別，企業(yè)沒(méi)有明確規(guī)定如何區(qū)分不同起始物料供應(yīng)商及不同工藝生產(chǎn)的中間體。

2.3 原料藥生產(chǎn)許可的問(wèn)題

原料藥生產(chǎn)步驟較多并分散于多個(gè)生產(chǎn)車(chē)間，有可能出現(xiàn)個(gè)別生產(chǎn)工序涉及場(chǎng)地未經(jīng)許可的情況。如企業(yè)在原料藥上市注冊(cè)申報(bào)之前新增該原料藥生產(chǎn)范圍，但國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)過(guò)程中發(fā)補(bǔ)要求原料藥生產(chǎn)工序往前延伸，延伸工序的生產(chǎn)場(chǎng)地及生產(chǎn)設(shè)備都未經(jīng)藥品生產(chǎn)許可。企業(yè)以增加延伸工序后的原料藥工藝獲得批準(zhǔn)。企業(yè)因?yàn)椤端幤飞a(chǎn)許可證》已有該原料藥生產(chǎn)范圍，沒(méi)有再次對(duì)新增生產(chǎn)區(qū)域部分進(jìn)行許可申請(qǐng)，在產(chǎn)品生產(chǎn)上市前申請(qǐng)了GMP符合性檢查，與該原料藥許可合規(guī)方面沒(méi)有有效銜接。

2.4 多品種共線(xiàn)生產(chǎn)監(jiān)管的問(wèn)題

藥品上市許可持有人制度的深入實(shí)施，促進(jìn)了醫(yī)藥市場(chǎng)要素的靈活流動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了藥品所有權(quán)和藥品生產(chǎn)的分離，委托生產(chǎn)成為較普遍的藥品生產(chǎn)模式，多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)管理日益成為藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的難點(diǎn)。因此，針對(duì)多產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)導(dǎo)致的污染和交叉污染，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同樣是原料藥監(jiān)管需要持續(xù)關(guān)注的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 原料藥上市后變更的問(wèn)題

上市后變更始終是藥品監(jiān)管的重點(diǎn)和難點(diǎn)，對(duì)原料藥監(jiān)管檢查中也發(fā)現(xiàn)存在變更評(píng)估不充分、變更管理不規(guī)范的情況。如企業(yè)新增起始物料供應(yīng)商，新增起始物料的合成路線(xiàn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與原供應(yīng)商發(fā)生變更，企業(yè)自評(píng)為微小變更，未對(duì)照《已上市化學(xué)藥品變更管理辦法》[6]和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7]進(jìn)行變更評(píng)估和申報(bào)。另外，對(duì)常年不生產(chǎn)原料藥恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)注冊(cè)核準(zhǔn)工藝的界定也是需要考量的難點(diǎn)問(wèn)題。如原料藥因長(zhǎng)期停產(chǎn)，原有生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)批量、起始物料供應(yīng)商及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)信息缺失，并且企業(yè)在重新啟動(dòng)該原料藥生產(chǎn)的過(guò)程中往往同時(shí)結(jié)合變更生產(chǎn)場(chǎng)地及設(shè)施設(shè)備變更。因此該原料藥在恢復(fù)生產(chǎn)過(guò)程中需要進(jìn)行生產(chǎn)許可和GMP符合性檢查，但涉及較多內(nèi)容變更并且變更評(píng)估缺少對(duì)比信息，給監(jiān)管部門(mén)開(kāi)展許可檢查和GMP符合性檢查帶來(lái)挑戰(zhàn)。

3 原料藥監(jiān)管的實(shí)施建議

3.1 強(qiáng)化注冊(cè)核查和上市后監(jiān)管的有效銜接

原料藥實(shí)施登記備案制之后，原料藥登記和重大變更都是直接向國(guó)家局申報(bào)，而近年來(lái)注冊(cè)核查有采取國(guó)家局與省局聯(lián)合核查的方式，因此聯(lián)合核查為省級(jí)監(jiān)管部門(mén)掌握原料藥注冊(cè)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究等相關(guān)資料提供了很好的契機(jī)，做好注冊(cè)核查和上市后監(jiān)管的有效銜接，為加快藥品上市進(jìn)程以及原料藥上市后的高質(zhì)量監(jiān)管提供保障。

3.2 督促藥品生產(chǎn)企業(yè)落實(shí)主體責(zé)任

包括督促原料藥生產(chǎn)企業(yè)及制劑生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)真履行好藥品質(zhì)量第一責(zé)任人的職責(zé)，確保質(zhì)量管理體系的正常運(yùn)行并持續(xù)提升。原料藥生產(chǎn)企業(yè)要嚴(yán)格按照注冊(cè)核準(zhǔn)的處方工藝組織生產(chǎn)，對(duì)實(shí)施的變更按照法律法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究驗(yàn)證、評(píng)估變更類(lèi)別、執(zhí)行與變更類(lèi)別相應(yīng)的變更補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)須完善原料藥供應(yīng)商審計(jì)，以確保所用原料藥的質(zhì)量和安全性。對(duì)原料藥的生產(chǎn)變更情況，制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)其影響進(jìn)行積極的研究和評(píng)估，并及時(shí)進(jìn)行登記備案或申報(bào)審評(píng)審批，不斷完善原料藥品種檔案信息。

3.3 強(qiáng)化原料藥生產(chǎn)許可管理

重視上市藥品的法規(guī)符合性，藥品生產(chǎn)許可技術(shù)審評(píng)及審批應(yīng)嚴(yán)格按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的規(guī)定從廠(chǎng)房設(shè)施、設(shè)備、文件制度、人員、檢驗(yàn)儀器設(shè)備等幾大方面要求上市產(chǎn)品的生產(chǎn)滿(mǎn)足許可要素。對(duì)原料藥許可更是要結(jié)合生產(chǎn)工序多、周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，關(guān)注注冊(cè)前許可條件與注冊(cè)批準(zhǔn)后產(chǎn)品生產(chǎn)要求的區(qū)別，以及上市后變更等情況，確保整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的所有環(huán)節(jié)在合法許可范圍內(nèi)。

3.4 嚴(yán)格原料藥共線(xiàn)生產(chǎn)管理

基于《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》[8]中持有人主導(dǎo)、生命周期和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等共線(xiàn)生產(chǎn)策略原則，持有人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)防控意識(shí)，及時(shí)充分評(píng)估共線(xiàn)生產(chǎn)可行性，更新共線(xiàn)生產(chǎn)策略，從生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、人員、文件及清場(chǎng)清潔執(zhí)行等方面制定適宜的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，防止污染與交叉污染[9]。

3.5 關(guān)注原料藥上市后變更管理

對(duì)于原料藥注冊(cè)申請(qǐng)人，需要正確把控對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical processing parameters， CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes， CQA）的識(shí)別和認(rèn)識(shí)，不斷提升藥品研發(fā)、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及申報(bào)資料撰寫(xiě)的能力，確保注冊(cè)核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝的準(zhǔn)確性、完整性。原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致。在監(jiān)管過(guò)程中重視上市后藥品在工藝、批量、起始物料供應(yīng)商、生產(chǎn)設(shè)備等方面的變更情況，明確企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《上市后藥品變更管理辦法》和《已上市化學(xué)藥品變更指導(dǎo)原則》的要求做好上市后藥品變更研究及評(píng)估工作，并按變更等級(jí)做好報(bào)告、備案或補(bǔ)充申請(qǐng)工作[10]。

4 結(jié)語(yǔ)

近幾年關(guān)于原料藥的政策法規(guī)變化較大，但原料藥作為藥品管理的基本要求沒(méi)有變。新形勢(shì)下應(yīng)遵循原料藥生命周期管理的要求，結(jié)合原料藥品種特點(diǎn)，強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理，從原料藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查、生產(chǎn)許可、GMP符合性檢查、上市后變更管理等方面入手，做好原料藥上市前后的銜接，履行好監(jiān)管職責(zé)，保障原料藥產(chǎn)品質(zhì)量。

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[7] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告 [EB/OL]. （2021-02-10）[2023-03-31]. https：//www.cde.org.cn/main/news/ viewInfoCommon/4ec3dca752a82347bdf24ad3d3e85113.

[8] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心. 關(guān)于發(fā)布《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》的通告[EB/OL].（2023-03-06） [2023-03-31]. https：//www.cfdi.org.cn/resource/ news/15188.html.

[9] 樓雙鳳， 曹輝， 張闖. 藥品共線(xiàn)生產(chǎn)問(wèn)題分析及建議[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2022， 53（7）： 1062-1065.

[10] 王佳， 袁利佳. 原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評(píng)管理工作現(xiàn)狀及優(yōu)化建議[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2021， 37（24）： 3397-3400.