他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療腎病綜合征患者的臨床療效及安全性分析

張建春 李志強(qiáng)

作者簡(jiǎn)介：張建春，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腎內(nèi)科疾病的診療。

通信作者：李志強(qiáng)，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腎內(nèi)科疾病的診療。E-mail：lizhiqiang8050@126.com

【摘要】目的 探究腎病綜合征（NS）患者采用他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療的臨床效果及安全性，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年1月至2023年2月京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院及河南譽(yù)美腎病醫(yī)院收治的60例NS患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例，采用甲潑尼龍治療）和觀察組（30例，采用他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療）。比較兩組患者臨床療效、腎功能指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)、血清炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組（均P<0.05）。治療后，觀察組患者血肌酐（Scr）、24 h尿蛋白定量、血尿素氮（BUN）水平均低于對(duì)照組，血清白蛋白（ALB）水平高于對(duì)照組（均P<0.05）；治療后，觀察組患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組，CD8+ T淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照組（均P<0.05）；治療后，觀察組患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平均低于對(duì)照組，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）高于對(duì)照組（均P<0.05）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療NS 效果較好，可改善患者腎功能及免疫功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】他克莫司；甲潑尼龍；腎病綜合征

【中圖分類號(hào)】R692.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.05.0059.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.020

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是臨床常見的腎臟疾病，主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥等癥狀，可增加患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者殘疾或死亡[1]。目前，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素治療NS，如甲潑尼龍等，該類藥物具有抗炎作用，可減少腎小球損傷，保護(hù)腎功能，但部分患者可能出現(xiàn)激素依賴或抵抗現(xiàn)象，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，療效不佳[2]。近年來，隨著臨床對(duì)NS的研究深入，發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑用于治療NS效果較好，其中他克莫司可通過阻礙T細(xì)胞的活化與增殖，減少炎癥因子合成，進(jìn)而延緩腎小球損傷進(jìn)程[3-4]?；诖?，本研究探究他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療NS患者的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2023年2月京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院及河南譽(yù)美腎病醫(yī)院收治的60例NS患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組患者中男性18例，女性12例；年齡25～67歲，平均年齡（46.25±10.36）歲；病程2～5年，平均病程（3.59±0.70）年。觀察患者中男性15例，女性15例；年齡26～68歲，平均年齡（47.18±10.38）歲；病程1～5年，平均病程（3.28±0.85）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院及河南譽(yù)美腎病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《內(nèi)科學(xué)》[5]中NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵首次患NS者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并惡性腫瘤者；⑵研究前1個(gè)月內(nèi)使用過相關(guān)藥物治療者；⑶對(duì)本研究所用藥物過敏者；⑷合并嚴(yán)重的造血系統(tǒng)疾病、肝硬化失代償期等原發(fā)性疾病者；⑸合并嚴(yán)重感染性疾病者；⑹嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用甲潑尼龍片（山東新華魯抗醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213671，規(guī)格：4 mg）口服治療，初始劑量為0.8 mg /（kg·d），1次/d；2個(gè)月后可依據(jù)患者實(shí)際情況酌情縮減藥量，每周降低4 mg，直至24 mg/d；然后每隔10 d降低4 mg，直至12 mg/d；后續(xù)仍可酌情減少劑量，但最低劑量為4 mg/d，持續(xù)服用6個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用他克莫司緩釋膠囊（成都盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20223424，規(guī)格：0.5 mg）口服治療，0.1 mg /（kg·d），2次/d，服用3 d后檢測(cè)血藥濃度，達(dá)到5～10 ng/mL后酌情減少劑量，繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度并及時(shí)調(diào)整藥物劑量，持續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。顯效：患者水腫等癥狀全部改善，且腎功能得到顯著恢復(fù)；有效：患者癥狀明顯減弱，且腎功能改善明顯；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑵腎功能指標(biāo)。采集40 mL患者空腹晨尿，置于2～8 ℃保存24 h，使用免疫比濁法檢測(cè)24 h尿蛋白定量。治療前后，采集患者空腹肘靜脈血5 mL， 以3 000 r/min轉(zhuǎn)速、10 cm半徑，離心10 min，取上清液，使用全自動(dòng)生化分析儀（南京鴻瑞杰生物醫(yī)療科技有限公司，蘇械注準(zhǔn)20232221417，型號(hào)：HRJ-C100）檢測(cè)血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）及血清白蛋白（ALB）水平。⑶免疫功能指標(biāo)。治療前后，與（2）同樣的方法獲取血液，使用流式細(xì)胞儀（湖南凱普瑞生物科技有限公司，湘械注準(zhǔn)20232220905，型號(hào)：CBI Flower 2L6）檢測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+ T淋巴細(xì)胞百分比并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑷炎癥因子水平。與（2）同樣的方法獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。⑸不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、高血壓、感染。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)。 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

組別 例數(shù) 顯效 有效 無效 總有效

觀察組 30 11（36.67） 18（60.00） ? ? 1（3.33） 29（96.67）

對(duì)照組 30 ? 8（26.67） 12（40.00） 10（33.33） 20（66.67）

Z/χ2值 2.118 9.017

P值 0.034 0.003

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組患者Scr、血BUN水平均低于對(duì)照組24 h尿蛋白定量少于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組，CD8+ T淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療后，觀察組患者CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組，WBC水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（2/30），其中惡心嘔吐1例、高血壓1例；對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%（4/30），其中惡心嘔吐2例、高血壓1例、感染1例。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

NS是臨床腎內(nèi)科常見疾病，發(fā)病率較高，且病程長、易復(fù)發(fā)，不及時(shí)給予治療易導(dǎo)致患者腎功能損傷，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[7]。NS的發(fā)生、發(fā)展與免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生免疫障礙時(shí)，會(huì)引起T淋巴細(xì)胞亞群異常反應(yīng)，破壞腎小球基底膜，引起腎小球?yàn)V過功能障礙，進(jìn)而引發(fā)蛋白尿[8]。因此，臨床針對(duì)該疾病應(yīng)以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)及減輕蛋白尿癥狀為主。

Scr、24 h尿蛋白定量、BUN及ALB均是臨床常見的反應(yīng)腎功能的指標(biāo)，其中Scr是人體肌肉組織的代謝產(chǎn)物，其水平偏高時(shí)代表患者腎臟受損；正常人尿液中會(huì)存在很少量的尿蛋白，但24 h尿蛋白定量>150 mg時(shí)代表患者腎臟損傷；BUN是評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的金標(biāo)準(zhǔn)，其水平越高代表患者腎功能損傷越嚴(yán)重；ALB是人體血漿中主要蛋白質(zhì)，可維持血液及周圍組織液平衡，其水平降低可引起組織水腫[9-10]。

目前，臨床常使用糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征患者，其中甲潑尼龍可有效抑制機(jī)體炎癥介質(zhì)表達(dá)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高腎小球基底膜的通透性，降低尿蛋白水平，但該藥物長期單一使用，患者會(huì)產(chǎn)生依賴性，可能還會(huì)導(dǎo)致免疫力下降[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，Scr、24 h尿蛋白定量、血BUN、CRP及IL-6水平均低于對(duì)照組，ALB水平、WBC水平、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組，CD8+ T淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照組；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示NS患者采用他克莫司和甲潑尼龍治療，效果較好，可有效改善患者免疫功能和腎功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，且較為安全，與耿云等[12]研究結(jié)果一致。分析原因?yàn)?，他克莫司作為一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可通過與T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)蛋白FKBP12結(jié)合，形成FKBP12-他克莫司免疫復(fù)合物，競(jìng)爭(zhēng)性地與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合，從而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，影響鈣依賴的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，阻止淋巴因子的基因轉(zhuǎn)錄。不僅抑制T淋巴細(xì)胞增殖、生長，促使炎癥遞質(zhì)合成減少，降低炎癥因子水平，還可改善腎小球?yàn)V過屏障的通透性及形態(tài)，提高患者腎功能的效果[13-14]。而WBC水平升高是由于長期使用甲潑尼龍導(dǎo)致骨髓大量釋放中性粒細(xì)胞，一般不予以特殊治療，患者停藥后即可恢復(fù)正常[15]。此外，他克莫司還可通過有效抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈血栓形成及血小板活化誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者腎功能恢復(fù)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療NS 患者效果較好，可改善患者腎功能及免疫功能，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

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