代謝組學(xué)在代謝性腦血管病中的應(yīng)用研究

鐘文華，薛婧，許杰，

相較于代謝性心血管病，代謝性腦血管病的異質(zhì)性更強(qiáng)，其主要的代謝危險(xiǎn)因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等傳統(tǒng)代謝危險(xiǎn)因素以及炎癥、腸道菌群紊亂等殘余代謝危險(xiǎn)因素[1]。代謝組學(xué)作為基因型和表型之間的橋梁，被廣泛應(yīng)用于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、腦血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病早期診斷以及疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制探索等方面[2-3]。2023年，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)發(fā)布代謝性心血管病科學(xué)聲明，從新視角探討了代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)在代謝性心血管病早期診斷（特別是生物標(biāo)志物探索）等多方面的應(yīng)用[4]，為代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)在代謝性腦血管病領(lǐng)域的應(yīng)用研究提供了借鑒。

1 代謝組學(xué)在代謝性心腦血管疾病中的應(yīng)用

代謝組學(xué)相較于基因組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)，是最接近表型的一種組學(xué)技術(shù)[5]。代謝組學(xué)能夠提供生物學(xué)過(guò)程的全景圖，包括線粒體功能，脂質(zhì)、氨基酸和脂肪酸代謝，糖酵解，三羧酸循環(huán)，腸道微生物功能，酶解以及外源化合物相互作用等，目前已被廣泛應(yīng)用于心腦血管代謝疾病的研究。

在一項(xiàng)納入367例急性卒中患者的研究中，研究者使用質(zhì)譜法對(duì)144種循環(huán)代謝物進(jìn)行了量化，并評(píng)估了不同代謝物區(qū)分心源性和非心源性缺血性卒中的能力。該研究發(fā)現(xiàn)，心源性栓塞型缺血性卒中患者的三羧酸循環(huán)中間體琥珀酸、α-酮戊二酸和蘋果酸水平顯著高于非心源性栓塞型缺血性卒中患者，同時(shí)，琥珀酸還與左心房擴(kuò)大和亞臨床心房功能障礙有關(guān)。這些結(jié)果表明，琥珀酸可能是介導(dǎo)或預(yù)測(cè)心源性栓塞型缺血性卒中的潛在靶點(diǎn)[6]。

支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）主要包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，是能量合成和線粒體分解代謝反應(yīng)的必需氨基酸。有研究認(rèn)為，BCAA代謝與心腦血管疾病密切相關(guān)[7]。除飲食攝入外，循環(huán)BCAA主要來(lái)源于腸道菌群。有研究顯示，心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)較高者腸道菌群的種類和數(shù)量更多，其合成并釋放到血液循環(huán)中的芳香族氨基酸和BCAA也更多，這提示BCAA代謝可能對(duì)心腦血管具有損害作用[8]。一項(xiàng)納入223例肥胖青年和71例正常體重青年的橫斷面研究顯示，肥胖青年的血清BCAA水平高于正常體重青年[9]。BCAA分解代謝的第一個(gè)步驟是在BCAA轉(zhuǎn)氨酶的作用下進(jìn)行可逆反應(yīng)，生成支鏈α酮酸及谷氨酸，因此支鏈α酮酸的水平升高，提示BCAA的代謝過(guò)程可能存在異常[10]。一項(xiàng)針對(duì)青少年人群的研究顯示，與正常體重的受試者相比，肥胖者血清中α-酮異己酸酯和α-酮-β-甲基戊酸酯的水平較低，表明BCAA的分解代謝產(chǎn)物或可作為評(píng)估代謝風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物[11]。一項(xiàng)納入了4761例不同年齡段（8歲、16歲、18歲和25歲）人群的縱向研究結(jié)果表明，BCAA與2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，其中18歲人群的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)與BCAA代謝相關(guān)性最強(qiáng)[12]。此外，循環(huán)血液中BCAA水平升高與中心性肥胖[13]、胰島素抵抗[14]、2型糖尿病[15]、動(dòng)脈粥樣硬化[16]、非酒精性脂肪性肝病[17-18]以及心血管事件的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)[19]均具有一定相關(guān)性。較多臨床前研究已經(jīng)初步探索了BCAA在心臟代謝性疾病中的作用機(jī)制[20-22]。在糖尿病前期的早期階段，肥胖和胰島素抵抗可導(dǎo)致BCAA水平升高，而BCAA水平升高能夠反過(guò)來(lái)加重異位脂毒性，并促進(jìn)糖尿病的疾病進(jìn)展[23]。

BCAA代謝途徑被認(rèn)為是改善代謝性心腦血管疾病的潛在靶點(diǎn)，目前已有研究者進(jìn)行了相關(guān)的干預(yù)研究。有研究表明，通過(guò)2年的飲食干預(yù)使BCAA攝入量減少后，受試者肝臟和腹部脂肪的含量也隨之減少[24]。使用飲食干預(yù)或手術(shù)方法減少BCAA的攝入量可改變2型糖尿病患者的腸道菌群組成，提高其胰島素敏感性，有助于改善脂質(zhì)代謝，對(duì)2型糖尿病的緩解可能具有一定作用[25-26]。因此，BCAA作為代謝風(fēng)險(xiǎn)潛在的早期生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，有望使代謝性心腦血管疾病患者從中獲益。

2 脂質(zhì)組學(xué)在代謝性心腦血管疾病中的應(yīng)用

脂質(zhì)組學(xué)是代謝組學(xué)的一個(gè)分支。作為細(xì)胞膜和脂滴的主要組成成分，各種結(jié)構(gòu)的脂類在廣泛的生物學(xué)過(guò)程中起著重要作用。脂質(zhì)組學(xué)是對(duì)受遺傳和環(huán)境調(diào)控的各類脂質(zhì)進(jìn)行研究的組學(xué)方法，為探究脂質(zhì)代謝與心臟代謝危險(xiǎn)因素間關(guān)系提供了新的視角。目前的研究并不局限于膽固醇和三酰甘油，更多是應(yīng)用脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)來(lái)探索脂質(zhì)代謝紊亂與心臟代謝危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。

鞘脂主要在肝臟中合成，由中心分子神經(jīng)酰胺及其結(jié)構(gòu)上的多個(gè)頭基和?；溄M成。神經(jīng)酰胺是多數(shù)鞘脂的前體，具有與代謝性疾病相關(guān)的多種功能，包括抑制一氧化氮合酶活性、改變線粒體能量代謝、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和纖維化等。神經(jīng)酰胺作為細(xì)胞膜內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)傳感器，可誘導(dǎo)胰島素抵抗，減少營(yíng)養(yǎng)過(guò)度供給[27]。當(dāng)細(xì)胞的能量需求得到滿足，三酰甘油儲(chǔ)存飽和時(shí)，棕櫚酰輔酶A和絲氨酸發(fā)生縮合從而開始神經(jīng)酰胺的生物合成過(guò)程。神經(jīng)酰胺可在動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管、心肌、肝臟以及胰腺中積聚，從而引起脂肪異位，導(dǎo)致脂毒性[28]。神經(jīng)酰胺的積累也與肥胖、胰島素抵抗以及異位脂肪相關(guān)的多種合并癥存在關(guān)聯(lián)，如非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎[29]、多囊卵巢綜合征[30]、2型糖尿病和心血管疾病[31]等。不同種類的神經(jīng)酰胺可能是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和2型糖尿病危險(xiǎn)因素分層的潛在生物標(biāo)志物[32]。循環(huán)血漿中長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺（如C16：0、C18：0、C20：0和C22：0等）水平與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。但有研究顯示，神經(jīng)酰胺C24：0的水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，且可能具有保護(hù)作用；此外，相較于單一類型的神經(jīng)酰胺水平，不同類型神經(jīng)酰胺水平的比例（如C16：0/C24：0、C18：0/C24：0）與不良心血管事件結(jié)局的相關(guān)性更強(qiáng)[33-34]。同樣的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，負(fù)責(zé)介導(dǎo)合成神經(jīng)酰胺C16：0的神經(jīng)酰胺合酶6缺失可降低心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)[35]，而負(fù)責(zé)介導(dǎo)合成神經(jīng)酰胺C24：0的神經(jīng)酰胺合酶2缺失則會(huì)增加心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)[36]。

縮醛磷脂是過(guò)氧化物酶體和能量調(diào)節(jié)之間的重要橋梁[37]。過(guò)氧化物酶體是長(zhǎng)鏈ω-3和ω-6必需脂肪酸前體合成縮醛磷脂的場(chǎng)所，可保護(hù)線粒體免受活性氧損害[38]。一項(xiàng)基于護(hù)士健康研究隊(duì)列的病例對(duì)照研究探索了受試者10年前后代謝產(chǎn)物變化與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示與免疫代謝失調(diào)相關(guān)的31種代謝產(chǎn)物發(fā)生了顯著變化，其中血漿縮醛磷脂水平下降和BCAA水平增加與10年內(nèi)2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[39]。此外，有研究者認(rèn)為，縮醛磷脂可通過(guò)激活棕色脂肪細(xì)胞和改善白色脂肪細(xì)胞代謝，抑制異位脂肪沉積并降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[40]。

飲食干預(yù)相關(guān)研究表明，鞘脂、磷脂代謝與心腦血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。一項(xiàng)多中心研究針對(duì)代謝綜合征患者開展了為期18/24周的北歐飲食（包括富含纖維的全谷物、水果、蔬菜和冷水魚等）干預(yù)，第12周時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析，其結(jié)果顯示北歐飲食干預(yù)能減少代謝綜合征患者血液循環(huán)中的神經(jīng)酰胺含量并提高縮醛磷脂水平[41]。北歐飲食導(dǎo)致縮醛磷脂水平提高可能與飲食中ω-3和ω-6脂肪酸的攝入增加有關(guān)，而神經(jīng)酰胺的減少可能和二十二碳六烯酸的攝入增加有關(guān)。另外，一項(xiàng)對(duì)具有心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)青少年進(jìn)行短期果糖限制的飲食干預(yù)研究顯示，飲食中脂肪攝入量保持穩(wěn)定，能夠降低神經(jīng)酰胺、二氫神經(jīng)酰胺、脫氧神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺-1-磷酸的水平，提高胰島素敏感性[42]。綜上所述，合理的飲食干預(yù)有助于改善代謝指標(biāo)，可能對(duì)代謝性心腦血管疾病的防治具有益處。

在卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面，有研究發(fā)現(xiàn)，較高的亞油酸水平與較低的心血管疾病和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而較高的十四烷二酸酯和十六烷二酸酯水平與心源性卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[43-44]。此外，心源性卒中患者的血漿總游離脂肪酸濃度高于非心源性卒中患者[45]。因此，脂肪酸等代謝指標(biāo)可能是卒中風(fēng)險(xiǎn)和亞型預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。

3 展望

代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)可用于探索與代謝性心腦血管疾病相關(guān)的代謝變化和新型生物標(biāo)志物，如BCAA、神經(jīng)酰胺、縮醛磷脂、琥珀酸、十四烷二酸酯及十六烷二酸酯等。而代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)在代謝性心血管疾病中的應(yīng)用，為代謝性腦血管疾病的組學(xué)研究提供了重要的研究基礎(chǔ)和模式參考?；诖x組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)評(píng)估代謝性腦血管病的代謝危險(xiǎn)因素，建立代謝性腦血管病的代謝譜，探索代謝性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，從而使患者實(shí)現(xiàn)早診早治和科學(xué)管理，是未來(lái)代謝性腦血管病領(lǐng)域的重要研究方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。