代謝性腦血管病的“多系統(tǒng)對(duì)話”與“多學(xué)科共管”

許杰，王擁軍

腦血管病具有致殘率及致死率高的特點(diǎn)，給全世界人民帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，而我國的腦血管病患病率居全球首位。代謝性疾病是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，根據(jù)《中國卒中報(bào)告2020（中文版）（1）》，我國代謝性疾病患病率近年來居高不下[1]。鑒于代謝危險(xiǎn)因素對(duì)腦血管病的重要影響，近期代謝性腦血管病（cerebro-metabolic disease）的概念被提出。代謝性腦血管病是指由傳統(tǒng)代謝危險(xiǎn)因素和殘余代謝危險(xiǎn)因素引起的腦血管損害，以血管結(jié)構(gòu)受損及功能障礙為主要病理生理學(xué)表現(xiàn)，以缺血性腦血管病、出血性腦血管病、腦小血管病等為主要結(jié)局，干預(yù)代謝危險(xiǎn)因素可有效改善其預(yù)后的一種臨床綜合征[2]。

2023年12月，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)科技教育司發(fā)布的“科技創(chuàng)新2030-‘癌癥、心腦血管、呼吸和代謝性疾病防治研究’重大項(xiàng)目”申報(bào)指南，在“心腦血管疾病危險(xiǎn)因素共病共管模式的應(yīng)用及評(píng)價(jià)”“降低心腦血管病糖尿病共患病人群血管風(fēng)險(xiǎn)研究”“基于組學(xué)技術(shù)的代謝性疾病新標(biāo)志物鑒定及機(jī)制研究”“基于組學(xué)技術(shù)的器官代謝時(shí)空特征及機(jī)制研究”以及“代謝綜合征的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)管理方案優(yōu)化研究”等方面做出了重要部署。通過多學(xué)科協(xié)作共管，在多器官水平研究代謝性腦血管病的共同機(jī)制和生物標(biāo)志物，是代謝性腦血管病未來的發(fā)展方向。

世界衛(wèi)生組織在1988年首次提出了定義代謝綜合征的4項(xiàng)重要指標(biāo)：脂代謝異常、糖代謝異常、高血壓和肥胖[3]。這些傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素在代謝性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。強(qiáng)化對(duì)生活方式的干預(yù)在改善代謝綜合征和預(yù)防腦血管病方面表現(xiàn)出長期有效性[4]。采取限制進(jìn)食時(shí)間等措施能夠有效改善代謝綜合征患者的血壓、血脂及體重水平[5]。除了對(duì)生活方式的干預(yù)，降脂、降糖和降壓治療均可有效降低代謝異?；颊叩哪X血管病首次發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6]。除此之外，高炎癥水平、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥及腸道菌群紊亂等殘余代謝危險(xiǎn)因素在近年來也引起了研究者的廣泛關(guān)注。

人體代謝是靠腦、心臟、肝臟、腎臟和腸道等多個(gè)器官相互交織而成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來精密運(yùn)作的。這些器官之間的代謝途徑不是獨(dú)立存在，而是緊密相連，相互影響，共同協(xié)作。代謝性腦血管病的發(fā)病基礎(chǔ)與代謝網(wǎng)絡(luò)的紊亂密切相關(guān)。

一種代謝因素的紊亂往往會(huì)對(duì)其他代謝因素造成影響。游離脂肪酸水平升高除導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂外，亦可影響肌肉和肝臟中的葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[7]。胰島素抵抗可增加肝臟對(duì)膽固醇的吸收以及提高血清膽固醇水平，從而加重脂質(zhì)代謝紊亂[8]。胰島素抵抗還可通過興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，增厚血管壁，抑制血管舒張，以及增強(qiáng)腎臟對(duì)鈉的重吸收等機(jī)制導(dǎo)致高血壓的發(fā)生和發(fā)展[9]。

在分子水平上，代謝紊亂通常伴隨著細(xì)胞因子、CRP、尿酸和Hcy等生物標(biāo)志物的變化，這些生物標(biāo)志物水平的增加提示機(jī)體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激的發(fā)生。而長期保持較低的炎癥水平，可以通過多種途徑調(diào)節(jié)代謝，如延緩肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[10]，從而減少包括代謝性腦血管病在內(nèi)的一系列動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生。傳統(tǒng)的心血管疾病二級(jí)預(yù)防藥物主要包括抗血小板、降脂、降糖和降壓藥物。盡管已有多個(gè)殘余代謝危險(xiǎn)因素（如高炎癥水平、高同型半胱氨酸血癥等）被證明與心腦血管疾病患者不良預(yù)后相關(guān)，但此前相關(guān)的干預(yù)性研究并未得到明確的陽性結(jié)論。卡那單抗抗炎治療血栓形成結(jié)局研究（canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）顯示，IL-1β單克隆抗體卡那單抗可顯著降低合并高炎癥殘余風(fēng)險(xiǎn)的心肌梗死患者的hs-CRP水平并降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，此結(jié)果對(duì)抗炎治療可通過改善殘余代謝危險(xiǎn)因素來降低動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)提出了支持[11]。近年來腸道菌群與各器官系統(tǒng)的相關(guān)研究逐漸增多，研究證據(jù)顯示，腸道菌群可以作用于多種代謝途徑，在體重、脂肪組織和低水平慢性炎癥的調(diào)節(jié)中均發(fā)揮出重要作用，可能是干預(yù)代謝危險(xiǎn)因素的新靶點(diǎn)[12]。

積極開展危險(xiǎn)因素的早期篩查并進(jìn)行干預(yù)是預(yù)防代謝性腦血管病的有效手段。隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，探索代謝性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，尋找新的生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，以及對(duì)早期綜合風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測將會(huì)成為未來研究的重點(diǎn)。

代謝性腦血管病患者往往同時(shí)存在多個(gè)代謝危險(xiǎn)因素，針對(duì)導(dǎo)致代謝失衡共同通路的干預(yù)是未來代謝性腦血管病的重要研究方向之一。新型代謝藥物在臨床應(yīng)用中的重要性日益凸顯。司美格魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑，除具有降糖、減重、降壓、改善血脂譜等對(duì)傳統(tǒng)代謝危險(xiǎn)因素的改善作用外，還可能通過抑制炎癥反應(yīng)等機(jī)制糾正殘余代謝危險(xiǎn)因素。司美格魯肽是目前代謝性腦血管病治療管理中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充足的藥物，無論患者是否合并糖尿病，該藥物在降低腦血管病的發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、主要不良心血管事件發(fā)生率及全因死亡率方面均具有顯著療效[13-16]。近期，美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，A DA）發(fā)布了202 4 年版糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)：StandardsofCareinDiabetes—2024，其中更新指出，在需要接受注射治療或超重/肥胖的糖尿病患者中，GLP-1受體激動(dòng)劑均為A類推薦[17]。這使得GLP-1受體激動(dòng)劑的地位進(jìn)一步提高。此外，還有很多其他新型代謝藥物正在進(jìn)入大家的視野，如剛剛完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新型降脂藥物——本貝多酸，可以靶向干預(yù)ATP-檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）。ACLY作為三大營養(yǎng)物質(zhì)共同通路的三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵樞紐，是連接糖代謝和脂代謝的核心代謝酶。本貝多酸同樣具有降脂和抑制體內(nèi)炎癥水平等多重作用[18-20]。

“一專多能”的新型代謝藥物具有多重代謝獲益，與代謝性腦血管病的治療需求相契合。從整體水平糾正代謝危險(xiǎn)因素有望成為未來代謝性腦血管病藥物研發(fā)的新方向。

此外，代謝危險(xiǎn)因素的存在能夠同時(shí)造成多個(gè)靶器官損害。共病通常被定義為個(gè)體同時(shí)罹患2種或2種以上的慢性疾病[21]。來自流行病學(xué)和臨床研究的大量證據(jù)證實(shí)，代謝性疾?。ㄈ缣悄虿?、高脂血癥）、心腦血管疾病和慢性腎病具有多種共同危險(xiǎn)因素，且通過胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和慢性炎癥等病理生理機(jī)制相互影響和促進(jìn)，這使得代謝性疾病、心腦血管疾病和慢性腎病往往共存，進(jìn)一步增加了疾病負(fù)擔(dān)[22]。在對(duì)代謝性腦血管病患者進(jìn)行長期管理時(shí)，尤其是在心腦血管代謝性共病患者的防治過程中，需要加強(qiáng)多學(xué)科間的協(xié)助合作。一項(xiàng)基于中國慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）隊(duì)列的研究探索了50萬中國人的共病率及共病模式[21]。該研究將代謝性心血管共病定義為患有糖尿病、冠心病、卒中和高血壓中至少2種疾病，結(jié)果顯示，全人群代謝性心血管共病率為6.0%（30 868/512 723），且共病率隨年齡增長而提高；通過10余年的隨訪發(fā)現(xiàn)，與沒有共病或其他共病模式的患者相比，代謝性心血管共病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高（HR2.20，95%CI2.14～2.26）[21]。基于CKB隊(duì)列的另一項(xiàng)研究表明，隨著病程的延長，缺血性心臟病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，而腦血管病患者仍長期面臨較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)存在代謝性心血管共病時(shí)，上述變化模式近似，但相同患病年數(shù)對(duì)應(yīng)的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[23]。

在代謝性心血管共病的管理方面，近期國內(nèi)外分別發(fā)布了《心血管病合并糖代謝異?；颊咝难茱L(fēng)險(xiǎn)綜合管理中國專家共識(shí)》和2023版歐洲心臟病學(xué)會(huì)糖尿病患者心血管疾病管理指南，均提出根據(jù)危險(xiǎn)分層為共病患者提供個(gè)體化的臨床指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)在心血管疾病人群中早期篩查糖代謝異常并評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要性，以期實(shí)現(xiàn)“糖心共治”的規(guī)范化綜合管理[24-25]。目前，腦血管病領(lǐng)域尚未出臺(tái)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，腦血管病合并糖尿病、高血壓、高脂血癥等其他代謝疾病常以推薦意見的形式在專病指南的部分模塊中分別出現(xiàn)，亟待更具有針對(duì)性的文件來指導(dǎo)其臨床實(shí)踐。

綜上所述，代謝性腦血管病與多種傳統(tǒng)和殘余代謝危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，而代謝紊亂又和心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)等其他器官和系統(tǒng)的疾病通過多種病理生理過程相互影響。因此，對(duì)患者進(jìn)行多學(xué)科管理至關(guān)重要。對(duì)于神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師而言，早期篩查并識(shí)別代謝危險(xiǎn)因素及其他器官的合并癥對(duì)疾病的長期管理具有重要意義，及早進(jìn)行預(yù)防和治療能夠?qū)颊呓】诞a(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而有效降低共病的發(fā)病率和患病率，顯著改善預(yù)后[26]。對(duì)于代謝性腦血管病這一新近被提出的概念，仍需更多的研究探索其中代謝危險(xiǎn)因素的相互作用機(jī)制，同時(shí)也需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來促進(jìn)這一疾病的綜合有效管理。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。