高壓氧對急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人認知功能及炎性因子的影響

楊曉玲 戎天藝 魏珍玉 陳雷 陳淼 沈佐廷

摘要 目的：觀察高壓氧對急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人認知功能及炎性因子的影響。方法：將95例急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人隨機分為對照組及高壓氧組，對照組按照相關指南給予常規(guī)治療，高壓氧組在常規(guī)治療組的基礎上給予高壓氧治療。采用簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA），分別在兩組病人治療前、治療后和隨訪6個月不同時間點進行認知功能的評定。同時檢測兩組治療前后血清中白細胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）含量。結果：高壓氧組經過10次高壓氧治療，與對照組比較，MMSE及MoCA評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；隨訪6個月時，高壓氧組的MMSE評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＝ 0.05），但有升高趨勢，而MoCA評分則明顯高于對照組（P＜0.05）。治療后，高壓氧組病人血清IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A明顯低于對照組（P＜0.05）；IL-4、IL-10明顯高于對照組（P＜0.05）。結論：急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人在發(fā)病早期反復多次給予高壓氧治療，能夠提高病人遠期的MoCA評分。其機制可能是高壓氧下調促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達，減輕炎癥損傷，上調抗炎因子IL-4、IL-10的表達，保護神經元，減少了缺血后神經元的損傷，提高了病人遠期的MoCA評分。

關鍵詞 急性腦梗死；認知功能障礙；高壓氧；炎性因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.030

基金項目 上海市衛(wèi)生健康委員會科研項目（No.201940155）

作者單位 1.上海理工大學附屬市東醫(yī)院（上海200438）；2.海南醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

通訊作者 沈佐廷，E-mail：gdzeroxx@sina.com

引用信息 楊曉玲，戎天藝，魏珍玉，等.高壓氧對急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人認知功能及炎性因子的影響［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（3）：557-560.

認知功能障礙是腦卒中病人常見的臨床癥狀之一。隨著人口的老齡化，腦卒中后認知障礙的發(fā)病率正在上升，有50%～70%的腦卒中病人并發(fā)認知功能障礙^［1］。認知障礙不僅會導致病人的死亡率增加，還會影響病人治療的依從性，從而影響腦卒中病人運動功能及語言功能的康復^［2］。所以了解腦梗死病人并發(fā)認知功能障礙發(fā)生發(fā)展的潛在機制，并在早期尋找有效的治療方案引起了人們越來越多的關注。

高壓氧治療具有神經保護作用，在國外腦外傷的動物實驗及臨床研究中均得到了充分的證實^［3］。國內學者曾報道早期高壓氧輔助治療重型顱腦損傷去骨瓣術后病人，可提高療效，改善預后，其機制可能是高壓氧通過降低C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-1及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子的水平，從而修復神經細胞^［4］，提示高壓氧對炎性因子的調控可能影響了疾病的轉歸。有研究認為急性腦梗死病人連續(xù)多次給予高壓氧治療，可以激活內源性修復系統(tǒng)，縮小梗死面積，改善神經功能缺損^［5］。迄今為止高壓氧在腦梗死合并認知功能障礙病人中的作用效果及其機制的研究鮮有報道。本研究選取49例急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人為研究對象，觀察早期高壓氧治療對其認知功能及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年1月—2022年10月上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經內科收治的95例急性起病的腦梗死并發(fā)認知障礙病人作為研究對象，隨機分為兩組，常規(guī)藥物治療組（對照組）46例，高壓氧治療組（高壓氧組）49例。排除標準：出血性腦卒中；伴有意識障礙；合并精神障礙；其他原因所致認知障礙；語言障礙、聽力障礙導致無法進行認知量表的評估；合并急慢性感染、炎癥性疾病及自身免疫性疾病；合并嚴重的全身性疾??；合并高壓氧禁忌證。納入標準：符合《2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南》中的診斷標準^［6］，并經頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查明確診斷為腦梗死；入院后進行簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）的認知功能評估，MMSE≤26分且MoCA＜26分；發(fā)病7 d 內入院；年齡60～80歲；自愿參加本研究，簽署知情同意書。兩組病人在性別、年齡、受教育程度、病情等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究經過上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

兩組病人均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》^［6］給予急性期規(guī)范治療，并給予多奈哌齊改善認知功能。高壓氧組于入院72 h內在常規(guī)治療的基礎上加用高壓氧治療。本研究采用中國宏遠GY3200D1-C6型氧艙，病人入艙后給予面罩吸氧，治療壓力2.2 ata，升壓15 min，穩(wěn)壓吸氧60 min，中間休息1次5 min，減壓20 min，高壓氧治療總時程100 min，每日1次，連續(xù)治療10次為1個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能評估

由經過專項培訓合格的工作人員采用MMSE和MoCA量表，分別在兩組病人治療前后和隨訪6個月不同時間點進行認知功能的評定。MMSE量表包含5大項：定向力（10分）、即時記憶力（3分）、注意力和計算力（5分）、延遲回憶力（3分）、語言能力（9分），滿分30分，＞26分屬于為正常。MoCA量表包含：視覺空間和執(zhí)行能力（5分）、命名能力（3分）、記憶和注意力（6分）、語言（3分）、抽象（2分）、延遲回憶（5分）和定向（6分）?？偡譃?0分，如果受教育年限≤12年則加1分，≥26分屬于正常。

1.3.2 炎性因子檢測

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法測定病人治療前和治療后血清中的白細胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFNγ）含量。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數±標準差（x^-±s）表示，組間比較采取獨立樣本t檢驗，組內比較采取配對樣本t檢驗；定性資料采用例數、百分比（%）表示，比較采取χ²檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組病人不同時間點MMSE和MoCA評分比較

兩組病人在治療前基線水平MMSE和MoCA評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。高壓氧組經過10次高壓氧治療，與對照組比較，MMSE及MoCA評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。6個月隨訪，高壓氧組MMSE評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.05），但有升高趨勢，而MoCA評分則明顯高于對照組（P＜0.01）。組內比較，兩組治療后及隨訪6個月的MMSE、MoCA評分均較治療前明顯提高（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組治療前后炎性因子水平比較

兩組治療前基線炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，高壓氧組血清IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A水平明顯低于對照組（P＜0.01）；IL-4、IL-10明顯高于對照組（P＜0.01）。組內比較，兩組各項炎性因子治療前后相比差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

3 討 論

血管性認知障礙成為繼阿爾茨海默病之后引起認知損害的第二大疾病，是少數可以在早期進行防治的認知障礙類型。腦梗死急性期梗死血管支配區(qū)域的腦組織喪失了血液供應，血氧水平快速降低，在此缺血-缺氧基礎上，一系列炎癥細胞因子呈瀑布式的激活和釋放，介導梗死后的炎癥損傷和卒中進展。臨床上如果能盡早改善供血或者增加供氧，則能減輕繼發(fā)的炎癥損傷，促進腦卒中病人包括認知功能在內的神經功能的恢復。

高壓氧是在高于正常大氣壓力下給予純氧，提高血液和組織中的氧分壓、氧含量及氧彌散距離，使得5～10倍以上的氧氣進入血漿，彌散至常壓下無法到達的缺氧的組織，改善組織供氧。Mijajlovic等^［7-8］發(fā)現急性腦梗死病人給予高壓氧治療后，出現正常血管收縮，而缺血區(qū)血管擴張的“反盜血”現象，提示高壓氧治療能夠改善缺血半暗帶區(qū)的血流再灌注。Golan等^［9］通過SPECT掃描也觀察到同樣的效果。高壓氧不但可以增加全腦的血氧含量，還能依靠改善缺血半暗帶區(qū)域的灌注來提高病變組織的氧合，減輕缺血缺氧后繼發(fā)的腦損傷。

本研究中，治療前兩組病人的MMSE和MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。入院后，對照組病人給予常規(guī)治療，高壓氧組在常規(guī)治療的基礎上給予高壓氧，經過10次高壓氧治療后，對兩組病人進行MMSE及MoCA評估，發(fā)現兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。隨訪6個月時，高壓氧組MMSE評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.05），但有升高趨勢，而MoCA評分則明顯高于對照組（P＜0.05）。提示高壓氧治療能夠提高急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人遠期的MoCA評分，推測高壓氧可能改善病人的認知功能。國外也有類似研究表明，高壓氧治療對腦卒中后認知功能障礙病人的多個認知域有改善作用^［10-11］。

在高壓氧處理的動物中發(fā)現了缺血區(qū)域內白細胞的聚集被抑制，炎癥趨化因子水平降低^［12］。神經炎癥通過一系列炎性級聯(lián)反應誘導神經元損傷和突觸丟失，是急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙發(fā)生和發(fā)展的關鍵因素^［13］。多項臨床研究已經表明IL-6、TNF-α、IL-10等炎性因子參與了腦卒中后認知障礙的發(fā)生發(fā)展^［14］。本研究中高壓氧治療提高了急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人6個月后的MoCA評分，其機制與炎癥分子是否有關呢？對兩組病人治療前、治療后血清中的部分炎性因子進行檢測，結果發(fā)現治療前兩組病人的血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α和IFN-γ水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，組內比較，兩組病人血清的促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ含量降低（P＜0.05），而抗炎因子IL-4、IL-10的含量則升高（P＜0.05）。提示經過急性期的治療，常規(guī)治療及高壓氧治療均減輕了炎癥反應。進一步組間比較，發(fā)現高壓氧組血清中的促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的含量較對照組降低更明顯（P＜0.05），而抗炎因子IL-4、IL-10的含量較對照組升高更明顯（P＜0.05）。提示高壓氧治療可降低促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達，上調抗炎因子IL-4、IL-10的表達，減輕神經炎癥損傷，保護神經元，繼而提高了高壓氧組病人遠期的MoCA評分。動物實驗也有與本研究類似的結果，Gottfried 等^［15］報道在創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型中，給予高壓氧治療后大鼠血清促炎因子IL-6、TNF-α的表達降低，而抗炎因子IL-4、IL-10的表達增多，推測高壓氧能夠調節(jié)免疫炎癥反應，減輕神經元炎癥損傷，改善大鼠的學習記憶能力。

急性腦梗死的病理特征是血管突然閉塞，在這種突發(fā)的缺血缺氧環(huán)境下小膠質細胞/巨噬細胞M1被激活，釋放促炎因子如 TNF-α、IL-6等，繼之觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應，大量的炎性因子IL-2、IL-17A和IFN-γ等均釋放入血，作用于神經元或少突膠質細胞上的相應受體產生炎性損傷作用，神經元凋亡，神經軸突脫髓鞘，加重包括認知在內的神經損傷^［16］。有報道顯示，血漿中IL-6的水平越高，海馬灰質的體積就越小，IL-6還可以上調β-分泌酶的表達，使Aβ淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，引起認知功能的下降^［17］。高壓氧治療后，一方面，小膠質細胞/巨噬細胞M1被抑制，下調了促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達，減輕缺血后的炎性損傷，保護神經元。同時小膠質細胞/巨噬細胞M2被激活，抗炎因子IL-4、IL-10的表達上調^［16］。IL-4可以促進大腦的學習和記憶，動物實驗證實向腦室內注射IL-4，可以改善卒中后大鼠的認知功能^［18］。IL-10是抗炎因子，其表達升高本身就可以抑制炎性因子的合成，減輕炎癥損傷，促進白質髓鞘的修復，從而改善腦卒中后認知損害。

急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙的病人在急性期反復多次給予高壓氧治療，一方面改善了缺血腦組織的氧合，抑制小膠質細胞/巨噬細胞M1表型，下調促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達，減輕炎癥損傷；另一方面，高壓氧激活小膠質細胞/巨噬細胞M2表型，上調抗炎因子IL-4、IL-10的表達，起到神經保護的作用。高壓氧可能通過調節(jié)缺血后的免疫炎癥反應，減少神經元的損傷，提高急性腦梗死并發(fā)認知功能障礙病人遠期的MoCA評分，推測高壓氧對認知功能有一定的改善作用。

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（收稿日期2023-09-13）

（本文編輯 王雅潔）