中國不同地域中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的用藥共性及差異研究

吳小文，唐允婷，姚宇劍，程亞偉*

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬海南中醫(yī)院，海南 ?？?570000；2.海南省中醫(yī)院治未病中心，海南 ?？?570000；3.海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570000）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除了酒精和其他明確的肝損害因素，由其他原因引起的臨床病理綜合征，其特點是肝細(xì)胞中的脂肪過量堆積。NAFLD 是代謝綜合征的一種，可從良性的單純性脂肪變性發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最終可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，NAFLD 在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率高達25%[1]，而在我國則高達29.2%[2]，隨著飲食結(jié)構(gòu)、生活方式、經(jīng)濟環(huán)境的改變，NAFLD 的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，對群眾的身心健康和生活品質(zhì)造成了極大的危害[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對NAFLD 的治療主要是通過生活干預(yù)、藥物治療、減肥手術(shù)等方法，但減肥手術(shù)創(chuàng)傷較大，且易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥；藥物治療存在副作用，如降脂藥會引起橫紋肌溶解[1，4]。中醫(yī)在治療非酒精性脂肪肝方面存在優(yōu)勢。探索中醫(yī)治療非酒精性脂肪肝的用藥規(guī)律，對指導(dǎo)臨床用藥有重要意義。本文借助“中醫(yī)傳承計算平臺V3.0”收集現(xiàn)代文獻中治療非酒精性脂肪肝的方劑，以期明確不同地域治療NAFLD 的用藥差別，為指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）中分別以“非酒精性脂肪肝”“非酒精性脂肪性肝病”為主題詞與“中醫(yī)”“中藥”“醫(yī)案”等主題詞搭配進行精確檢索，經(jīng)篩選后共得到NAFLD 相關(guān)方劑285 首。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇含有內(nèi)服方劑治療NAFLD 的相關(guān)文獻，包括中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的相關(guān)臨床經(jīng)驗及醫(yī)案。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

同一地區(qū)重復(fù)文獻，外用方劑，組成未明確方劑，動物實驗文獻。

1.2.3 中藥和地域名稱的規(guī)范

中藥名稱按照2015 年出版的《中國藥典》[5]與《中藥學(xué)》[6]進行規(guī)范，如北柴胡規(guī)范為柴胡等。

按照我國四大地理區(qū)域劃分，將收集的方劑歸為四個地域：南方地區(qū)、北方地區(qū)、西北地區(qū)、青藏地區(qū)（因數(shù)據(jù)缺乏本研究未納入）。

1.2.4 方劑錄入與核對

將上述篩選出的方劑由兩人核對，分別錄入到Microsoft EXCEL 2019 軟件及導(dǎo)入中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 中。

1.2.5 數(shù)據(jù)分析

在中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 中，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等，比較出NAFLD 不同地域之間的用藥差別、不同地域用藥的顯性及隱性規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD 不同地域方劑的用藥四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計。詳見表1、表2。

表1 四氣、五味統(tǒng)計（次）

表2 歸經(jīng)統(tǒng)計（次）

2.2 NAFLD 不同地域方劑的用藥頻次、功效統(tǒng)計。詳見表3、表4。

表3 用藥頻次統(tǒng)計（次）

表4 功效統(tǒng)計（次）

2.3 高頻配伍分析

將支持度個數(shù)設(shè)為21，置信度為0.7，得到北方地區(qū)、南方地區(qū)高頻藥對配伍前10 位，將支持度個數(shù)設(shè)為6，置信度為0.7，得到西北地區(qū)高頻藥對配伍前10 位。詳見表5。

表5 常用藥物組合（次）

2.4 聚類分析

北方地區(qū)、南方地區(qū)、西北地區(qū)均將聚類個數(shù)設(shè)置為4，各自得到4種NAFLD聚類分析核心組合。詳見表6。

表6 核心組合（次）

3 討論

3.1 四氣、五味、歸經(jīng)分析

中國幅員遼闊，地理位置和氣候條件非常復(fù)雜，各個地區(qū)的生活習(xí)俗都存在著不同，這些因素對人類的生理功能、機體代謝產(chǎn)生了不同的影響，導(dǎo)致了各個地區(qū)的疾病證候類型存在著不同，因此，治療用藥也存在著不同。

中醫(yī)典籍中未見與非酒精性脂肪肝有關(guān)的病名。《難經(jīng)·五十六難》云：“肝之積名曰肥氣”，目前根據(jù)其右脅脹痛或走竄、或脹悶、或刺痛的臨床表現(xiàn)，在辨證上可歸于“肝癖”“積聚”“脅痛”等范疇。本病病位在脾，涉及肝腎諸臟。通過對藥物的四氣、五味、歸經(jīng)的分析，可以發(fā)現(xiàn)北方地區(qū)、南方地區(qū)、西北地區(qū)用藥的共同點是：在藥物歸經(jīng)方面，都重視歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)的運用；在藥物四氣上都以寒藥、溫藥 為主；藥物五味上都以苦、甘、辛為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“飲食自倍，腸胃乃傷”，由于過食肥甘厚膩，導(dǎo)致機體脾胃失于健運，不能正常存蓄、輸布、傳導(dǎo)水谷精微。《脾胃論》云：“脾為生痰之源”，脾運不足，機體津液輸布不暢，津液由“痰”變?yōu)椤帮嫛?，再加上痰飲濕困于肝，肝膽功能失常，肝氣郁結(jié)化火，形成火熱癥，而痰濕得不到及時的輸泄，長期下來，形成痰瘀互結(jié)，肝體內(nèi)蘊，就會出現(xiàn)肝癖。所以多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病的病理主要以痰、濕、瘀為主，通過分析發(fā)現(xiàn)三個地域都重視苦寒藥物的使用，因苦寒能清熱燥濕，辛溫能行氣散瘀，都很好地針對了痰濕瘀的病理特點。

張景岳在《景岳全書》中言：“凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛不滯，虛則無有不滯者”，“若陽氣虛則氣不能行，陰虛則血不能行?！?北方、西北地區(qū)因氣候嚴(yán)寒，陽氣最易受傷，從而導(dǎo)致血瘀，在藥物歸經(jīng)上重視歸肝經(jīng)藥的使用，因肝主疏泄，肝藏血，可調(diào)節(jié)血量，疏通周身氣機，使全身的津血津液運行舒暢，對血液的運行有著重要的作用。南方地區(qū)因天氣炎熱，濕邪較重，再加之南方地區(qū)飲食多喜吃補氣健脾的藥膳，濕邪易于傷脾胃、易于化熱，故南方地區(qū)在用藥上重視歸脾胃經(jīng)的使用。

3.2 常用中藥、常用配伍、藥物關(guān)聯(lián)、聚類分析

從藥物功效統(tǒng)計看出北方地區(qū)、南方地區(qū)、西北地區(qū)常用的中藥類別大致相同，補虛藥、利水滲濕藥、化瘀藥占的比例排在前三位。但每個地域藥物種類占比有所差別，結(jié)合常用藥來看，北方地區(qū)補虛藥占的比例最多，以白術(shù)、白芍、炙甘草、黃芪、當(dāng)歸為主，南方地區(qū)利水滲濕藥占的比例最多，以茵陳、薏苡仁、虎杖、蒼術(shù)為主，西北地區(qū)活血化瘀藥占的比例最多，以丹參，赤芍，桃仁，郁金為主?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏摗费裕骸皷|方之域，天地之所始生也。魚鹽之地，海濱傍水，其民食魚而嗜咸，皆安其處，美其食。 魚者使人熱中，鹽者勝血……北方者，天地所閉藏之域也。其地高陵居， 風(fēng)寒冰冽，其民樂野處而乳食，臟寒生滿病……南方者，天地所長養(yǎng)，陽之所盛處也，其地下，水土弱，霧露之所聚也……中央者，其地平以濕，天地所以生萬物也眾?！北狈降貐^(qū)因寒冷天氣時間長，易于傷陽氣，加之為了抵御嚴(yán)寒多食肥甘厚味，易于損傷脾胃，常導(dǎo)致氣虛或者陽虛，故常用補虛藥，佐以利水滲濕藥和活血化瘀藥。南方地區(qū)因環(huán)境原因，使霧露之濕作用于脾土，導(dǎo)致脾土運化津液失司，痰濕積聚，故以利水滲濕藥為主，佐以補虛藥和活血化瘀藥。西北地區(qū)天氣干燥，燥熱之邪氣易傷機體，耗傷津液，津液不足，久而成瘀[7]，加之氣候凜寒，血脈易于凝滯，導(dǎo)致加重血瘀的發(fā)生，故在用藥上以活血化瘀藥為主，佐以補虛藥和利水滲濕藥。

李軍祥提出，肝郁脾虛為非酒精性脂肪肝的病機之本[8]，濕熱、痰濁、血瘀為重要的病理因素[9]。從方劑常用藥物組合可以看出，北方地區(qū)、南方地區(qū)、西北地區(qū)都有山楂-澤瀉、山楂-柴胡、山楂-茯苓、山楂-丹參四種常用藥對，柴胡可疏肝理氣，茯苓健脾，山楂、丹參可活血化瘀，澤瀉利濕。三個地區(qū)都包含了疏肝健脾、利濕、活血化瘀的基本治法?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言：“柴胡味苦平，主心腹，去腸中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新 ?！庇形墨I報道柴胡皂苷可以通過發(fā)揮抗炎、改善脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗等作用減輕非酒精性脂肪肝的脂肪變性和炎癥反應(yīng)[10]。山楂味甘酸，微溫，具有消食化積、活血化瘀的功效；丹參味苦，微寒，具有涼血化瘀的功效?，F(xiàn)代研究表明山楂丹參復(fù)方可以通過抗氧化作用改善非酒精性脂肪肝小鼠的肝細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，實現(xiàn)對非酒精性脂肪肝的治療[11]。澤瀉除水濕，消痰濁，澤瀉提取物對脂肪病變的大鼠肝臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有抑制作用，其作用機制可能與其對JNK 信號通路和代謝酶的調(diào)控有關(guān)，從而達到了對非酒精性脂肪肝的治療效果[12]。

在非酒精性脂肪肝中醫(yī)證型分布的文獻統(tǒng)計中痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、肝腎不足的頻次最多[13]。以方測證，從聚類分析結(jié)果顯示北方地區(qū)、南方地區(qū)、西北地區(qū)的核心組合方劑里都有治療肝郁脾虛、痰濕、濕熱、血瘀的中藥，但每個地區(qū)的核心組合方劑類型不同。北方地區(qū)出現(xiàn)最多的是核心組合1（見文中表6），以疏肝理氣健脾的柴胡、白術(shù)、茯苓、為主，類似于逍遙散中的藥物組合。核心組合2、3、4 中也有疏肝理氣健脾的柴胡、白術(shù)、茯苓，可見，北方地區(qū)主要以肝郁脾虛證型為主，兼血瘀、痰濕。喬會秀等通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)逍遙散聯(lián)合調(diào)脂方可改善肝郁脾虛型非酒精性脂肪肝患者的糖脂代謝和肝功能[14]。在南方地區(qū)以核心組合2 的方劑為主，清熱利濕藥和活血化瘀藥組合，可看作是瘀熱互結(jié)證。南方地區(qū)因氣候潮濕，人們飲食清涼，易傷脾胃，濕邪內(nèi)生，加上天氣炎熱，外濕與內(nèi)濕膠結(jié)化熱，濕熱內(nèi)生，阻礙氣血運行，瘀熱互結(jié)而成病。葉天士的《臨證指南醫(yī)案》中提出：“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)，以經(jīng)主氣，絡(luò)主血”，魯玉輝等指出“濕熱”“血瘀”“絡(luò)病”是非酒精性脂肪肝發(fā)病中的關(guān)鍵病機轉(zhuǎn)變，清熱活血祛濕法是治療非酒精性脂肪肝的重要方法[15]。 劉旭東通過動物實驗發(fā)現(xiàn)清熱活血祛瘀法能明顯減輕NAFLD 大鼠的體重和肝臟指數(shù)及明顯改善肝組織損害[16]。西北地區(qū)以活血化瘀藥的核心組合2 占比最多，以血瘀證為主。西北地區(qū)在飲食上主要以牛羊等辛燥之物為主食，結(jié)合高頻藥物，西北地區(qū)在活血化瘀藥的運用上，主要以丹參、赤芍、桃仁、郁金等辛涼藥物為主，而非川芎等辛燥之物，印證了西北人燥熱兼血瘀的體質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)自擬活血化瘀方能通過抑制HIF-1α 的表達，上調(diào)PPARα 表達從而下調(diào)NF-κB 信號，減少非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化的發(fā)生[17]。

綜上所述，中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝上重視苦、甘、辛藥物的使用，在臟腑上注重調(diào)理肝脾胃，在治療上以疏肝健脾、清熱利濕、活血化瘀為原則，每個地域在用藥上有不同的側(cè)重點。程亞偉教授在治病過程中傳承王琦院士“辨體質(zhì)、辨病、辨證”三辨理論[18，19]，結(jié)合海南地域特點，臨床發(fā)現(xiàn)海南地區(qū)脂肪肝患者痰濕質(zhì)或濕熱質(zhì)患者占近90%[20]，研發(fā)鷓鴣降脂顆粒用于濕熱內(nèi)蘊、濕濁中阻的NAFLD 的治療[21]，與本文數(shù)據(jù)分析結(jié)果一致，并在臨床上取得確切療效，已取得專利證書并申報院內(nèi)制劑。

本文通過對三個地區(qū)非酒精性脂肪肝的中醫(yī)藥用藥對比分析，對指導(dǎo)臨床提供了依據(jù)，但仍需臨床上擴大樣本量進一步驗證，且需加強實驗客觀化研究。