血清STOX1 sFlt-1 TM對(duì)早發(fā)型重度子癇前期并發(fā)胎盤早剝的預(yù)測(cè)價(jià)值

顧玉嬋 賈麗華

子癇前期是常見(jiàn)的妊娠合并癥，其中早發(fā)型重度子癇前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）發(fā)病率可高達(dá)0.3%［1］。EOSP可并發(fā)胎盤早剝，導(dǎo)致死產(chǎn)［2］。目前臨床一般采用常規(guī)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、血常規(guī)、凝血功能檢查等預(yù)測(cè)EOSP并發(fā)胎盤早剝，但準(zhǔn)確度不高［3-5］。血清STOX1與絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲相關(guān)，影響胎盤早剝風(fēng)險(xiǎn)［6］。可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（soluble endothelial growth factor receptor 1，sFlt-1）可抑制胎盤血管生成［7］。于國(guó)新等［8］研究指出，子癇前期孕婦血清STOX1、sFlt-1水平升高，且與妊娠結(jié)局有關(guān)。血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）升高與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)，子癇前期胎盤早剝的TM水平高［9］。表明推測(cè)血清STOX1、sFlt-1、TM水平可能與EOSP并發(fā)癥及妊娠結(jié)局有關(guān)，但3者是否可預(yù)測(cè)EOSP并發(fā)胎盤早剝尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。因此，本研究選取343例EOSP患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，探討上述問(wèn)題，以期能夠?yàn)镋OSP患者胎盤早剝的預(yù)測(cè)提供一種高效準(zhǔn)確的手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2020年9月北京市通州區(qū)婦幼保健院收治的343例EOSP患者并于同期招募320例健康孕婦，分別記為疾病組和對(duì)照組。健康孕婦根據(jù)傾向性評(píng)分匹配原則招募，匹配參數(shù)包括年齡、分娩史、孕周，卡鉗值設(shè)為0.1。疾病組：年齡22～39歲，平均（29.00±4.32）歲；有分娩史（產(chǎn)次≥1次）163例；孕24～34周，平均（29.00±4.78）周；羊水過(guò)少16例；低妊娠增長(zhǎng)體質(zhì)量13例；貧血34例；臍帶過(guò)短10例。對(duì)照組：年齡23～38歲，平均（29.15±4.33）歲；有分娩史157例；孕25～34周，平均（29.25±4.52）周。兩組對(duì)象一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①疾病組患者符合子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為EOSP［9］；對(duì)照組為健康孕婦；②研究對(duì)象均擬在本院生產(chǎn)；③知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他孕期疾病者；②有高危妊娠情況，如合并心臟病者；③有傳染性疾病者；④有其他可能干擾結(jié)果的因素者，如藥物濫用史等。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測(cè) 于患者確診后開(kāi)始治療前清晨6∶00～8∶00、對(duì)照組納入本研究后次日清晨6∶00～8∶00空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑盒測(cè)定血清STOX1、sFlt-1、TM指標(biāo)水平，檢測(cè)儀器為美國(guó)伯樂(lè)Bio-rad Beckmark酶標(biāo)儀，試劑盒為該公司配套產(chǎn)品（批號(hào)：1704101和1905238、1703244和1902196、1703126和1902107）。

1.2.2 疾病組治療方法 臥床休息，解痙，25%硫酸鎂溶液（上海浦津林州制藥有限公司，批號(hào)：1701104和1812175）20 mL+10%葡萄糖（武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：1704103和1901118）20 mL，靜脈注射，15～20 min推注；收縮壓≥160 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）、舒張壓≥110 mmHg時(shí)，口服降壓藥（硝苯地平，浙江泰利森藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20170311和20190117），維持收縮壓在140～150 mmHg，舒張壓在90～100 mmHg。治療中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者自覺(jué)癥狀及胎兒宮內(nèi)狀況，適時(shí)終止妊娠［10-11］。

1.2.3 監(jiān)測(cè)內(nèi)容 關(guān)注患者自覺(jué)癥狀；血壓及尿蛋白變化；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)以及凝血功能檢測(cè)，1～2次/周；眼底檢查、心電圖、胎兒超聲心動(dòng)圖及必要時(shí)CT檢查。胎兒的監(jiān)測(cè)：每日的胎心率和胎動(dòng)；28～34周者每日1次的無(wú)負(fù)荷試驗(yàn)；每周1次超聲檢查。

1.2.4 胎盤早剝判斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《婦產(chǎn)科學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)診斷［12］，分為輕型、中型及重型3種。輕型胎盤早剝：以外出血為主，一般情況下不會(huì)危及母胎生命，胎心音正常。產(chǎn)后才能診斷，產(chǎn)后可發(fā)現(xiàn)胎盤有壓積凝血塊；中型胎盤早剝：孕婦出現(xiàn)腰酸脹痛，B超下可發(fā)現(xiàn)胎盤剝離面積，胎盤與宮壁間可能出現(xiàn)液性的暗區(qū)，子宮宮底發(fā)硬、子宮壓痛；重型胎盤早剝：孕婦可能出現(xiàn)面色蒼白、休克、出冷汗的情況。B超可發(fā)現(xiàn)胎盤與宮壁間出現(xiàn)大量液性暗區(qū)，胎盤有可能完全剝離。將疾病組中并發(fā)胎盤早剝的患者記為并發(fā)組，否則記為未并發(fā)組。

1.2.5 疾病組并發(fā)胎盤早剝的影響因素分析 調(diào)查患者一般資料，包括年齡、分娩史、孕周、初診時(shí)血清STOX1水平、初診時(shí)sFlt-1水平、初診時(shí)血清TM水平、羊水過(guò)少、低妊娠增長(zhǎng)體質(zhì)量、貧血、臍帶過(guò)短等，分析并發(fā)胎盤早剝的因素。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組對(duì)象初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平；分析疾病組胎盤早剝的影響因素；分析血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)疾病組胎盤早剝的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中任一項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)胎盤早剝發(fā)生即為聯(lián)合預(yù)測(cè)發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)。經(jīng)K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析探討EOSP并發(fā)胎盤早剝的危險(xiǎn)因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)價(jià)不同指標(biāo)或方法對(duì)不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較 疾病組初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組對(duì)象初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較（，pg/mL）

表1 兩組對(duì)象初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較（，pg/mL）

注：STOX1為storkhead box 1，sFlt-1為可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1，TM為血栓調(diào)節(jié)蛋白。

TM 23.85±3.78 15.21±1.68 37.571＜0.001組別疾病組對(duì)照組t值P值例數(shù)343 320 STOX1 67.11±10.41 40.37±7.12 38.339＜0.001 sFlt-1 818.19±157.36 204.73±35.47 68.138＜0.001

2.2 兩組對(duì)象胎盤早剝發(fā)生率比較 疾病組胎盤早剝發(fā)生率為19.53%（67/343），其中輕型胎盤早剝31例，中型胎盤早剝22例，重型胎盤早剝14例；對(duì)照組胎盤早剝發(fā)生率為1.56%（5/320），其中輕型胎盤早剝3例，中型胎盤早剝1例，重型胎盤早剝1例；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=55.231，P＜0.001）。

2.3 疾病組并發(fā)與未并發(fā)胎盤早剝患者一般資料比較 并發(fā)組與未并發(fā)組患者分娩史、羊水過(guò)少、低妊娠增長(zhǎng)體質(zhì)量、貧血、臍帶過(guò)短、初診時(shí)血清STOX1水平、初診時(shí)血清sFlt-1水平、初診時(shí)血清TM水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 并發(fā)組與未并發(fā)組患者一般資料比較

2.4 疾病組并發(fā)胎盤早剝的影響因素分析 將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素作為自變量，將是否發(fā)生胎盤早剝作為因變量（變量賦值見(jiàn)表3），采用逐步向前法進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示，分娩史、羊水過(guò)少、低妊娠增長(zhǎng)體質(zhì)量、貧血、臍帶過(guò)短、初診時(shí)血清STOX1水平、初診時(shí)血清sFlt-1、初診時(shí)血清TM水平均是疾病組并發(fā)胎盤早剝的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 變量賦值

表4 影響疾病組并發(fā)胎盤早剝的logistic回歸分析

2.5 初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨(dú)及3者聯(lián)合對(duì)疾病組胎盤早剝的預(yù)測(cè)價(jià)值分析 以初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平為檢驗(yàn)變量，以是否并發(fā)胎盤早剝?yōu)闋顟B(tài)變量，默認(rèn)狀態(tài)變量數(shù)值為1，將各指標(biāo)在各水平時(shí)預(yù)測(cè)疾病組并發(fā)胎盤早剝的靈敏度作為縱坐標(biāo)、100%-特異度作為橫坐標(biāo)繪制ROC曲線，約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的指標(biāo)水平即為截?cái)嘀怠３踉\時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平預(yù)測(cè)疾病組并發(fā)胎盤早剝的截?cái)帱c(diǎn)為76.51、868.97和28.04 pg/mL，靈敏度為73.13%、76.12%和71.64%，特異度為90.22%、88.41%和92.03%，AUC為0.877（95%CI：0.838～0.910）、0.811（95%CI：0.765～0.851）和0.863（95%CI：0.832～0.898），3者聯(lián)合預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度及AUC分別為94.03%、87.68%和0.965（95%CI：0.940～0.982），其靈敏度與AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨(dú)及3者聯(lián)合對(duì)疾病組胎盤早剝的預(yù)測(cè)ROC曲線

3 討論

胎盤早剝是EOSP常見(jiàn)并發(fā)癥［13-15］。本研究結(jié)果顯示，疾病組胎盤早剝發(fā)生率為19.53%，略高于楊楷等［16］研究結(jié)果，可能由所選對(duì)象病情存在個(gè)體差異性、機(jī)體損傷不同所致，但均表明EOSP有胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，探討其影響因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，疾病組血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于對(duì)照組，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平與EOSP相關(guān)；疾病組胎盤早剝發(fā)生者血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于未發(fā)生者，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平有可能與EOSP患者并發(fā)胎盤早剝有關(guān)。過(guò)度表達(dá)的STOX1可導(dǎo)致EOSP患者血管內(nèi)皮功能障礙［17-18］；sFlt-1可與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合阻礙其信號(hào)傳導(dǎo)，引發(fā)血管功能異常［19-20］；TM也是血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志［21-22］，在EOSP患者中其水平越高提示胎盤血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)越高，胎盤早剝的發(fā)生率也越高。本研究logistic回歸分析顯示，血清STOX1、sFlt-1、TM水平均是疾病組并發(fā)胎盤早剝的危險(xiǎn)因素，與上述分析相符。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清STOX1、sFlt-1、TM水平聯(lián)合預(yù)測(cè)疾病組并發(fā)胎盤早剝的靈敏度均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，靈敏度相當(dāng)，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平聯(lián)合預(yù)測(cè)EOSP并發(fā)胎盤早剝的效果更佳。sFlt-1與VEGF膜受體在正常機(jī)體中保持平衡狀態(tài)，組成血管生成的反饋機(jī)制，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)異常則這種動(dòng)態(tài)平衡即被打破［23］。TM主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，是一種蛋白輔助指標(biāo)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)大量釋放，且與損傷程度呈正相關(guān)［24］。3種血清細(xì)胞因子單獨(dú)預(yù)測(cè)EOSP并發(fā)胎盤早剝的靈敏度都較低，而3者聯(lián)合能夠從不同角度反映EOSP并發(fā)胎盤早剝的風(fēng)險(xiǎn)，因此可減少漏測(cè)、提高靈敏度和預(yù)測(cè)效能。

本研究發(fā)現(xiàn)，分娩史、羊水過(guò)少、低妊娠增長(zhǎng)體質(zhì)量、貧血、臍帶過(guò)短均可增加EOSP胎盤早剝的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，產(chǎn)次越多，胎盤早剝概率越大，這可能與分娩對(duì)女性生殖系統(tǒng)造成的不可逆損傷有關(guān)［25-26］?；颊哐蛩^(guò)少易缺氧，缺氧導(dǎo)致胎動(dòng)異常，而胎盤早剝后胎盤無(wú)法為胎兒提供營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致羊水循環(huán)中斷，羊水減少。低妊娠增長(zhǎng)體質(zhì)量孕婦營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳，子宮平滑肌收縮差，且容易發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限，免疫力與抵抗力低。貧血易影響胎盤氧分供給，減弱胎盤功能，減少胎兒營(yíng)養(yǎng)攝入并影響其發(fā)育。臍帶過(guò)短造成彈性空間狹窄，可導(dǎo)致胎盤早剝。

綜上所述，EOSP患者胎盤早剝發(fā)生率高，且患者初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于健康孕婦，分娩史、羊水過(guò)少、低妊娠增長(zhǎng)體質(zhì)量、貧血、臍帶過(guò)短、初診時(shí)血清STOX1、sFlt-1、TM水平均是其危險(xiǎn)因素，且3者聯(lián)合可預(yù)測(cè)EOSP并發(fā)胎盤早剝。但是對(duì)于篩查出的并發(fā)胎盤早剝高風(fēng)險(xiǎn)患者如何干預(yù)以降低該并發(fā)癥的發(fā)生率仍需進(jìn)一步研究，建議作為后期研究的方向以保障EOSP患者的母嬰安全。