重視低位直腸癌保肛策略規(guī)劃

徐璽謨，馮波*

1上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院普外科，上海 200025；2上海市微創(chuàng)外科臨床研究中心，上海 200025

直腸癌是消化道最為常見的惡性腫瘤之一，我國直腸癌發(fā)病率和死亡率分別居全球惡性腫瘤第4、5位，且呈現(xiàn)年輕化和發(fā)病率上升的趨勢[1]。醫(yī)學上通常將距肛緣5 cm以內(nèi)的直腸癌歸類為低位直腸癌[2]。由于低位直腸癌保肛手術存在較高的復雜性和挑戰(zhàn)性，對其策略規(guī)劃的研究一直備受關注。然而，隨著直腸癌術前分期評估方法的改進、新輔助治療模式的不斷優(yōu)化以及多種低位直腸癌保肛手術的廣泛應用，低位直腸癌保肛率已經(jīng)逐漸增高，目前已達到50%～79%[3‐6]。因此，低位直腸癌保肛的綜合治療需得到充分的關注，對低位直腸癌保肛的策略規(guī)劃也亟需統(tǒng)一。本文全面總結低位直腸癌保肛策略規(guī)劃的現(xiàn)狀，著重探討新輔助治療模式的優(yōu)化、“觀察等待”策略以及保肛技術的發(fā)展，以期為低位直腸癌患者保肛方案的選擇提供借鑒。

1 低位直腸癌新輔助治療

近年來，隨著多學科團隊(multi‐disciplinary team，MDT)在結直腸癌綜合診斷和治療方面的努力，直腸癌的治療水平不斷提升。局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)局部復發(fā)和遠處轉移的發(fā)生率較高，是MDT診治的重點和難點。新輔助治療可顯著提高手術切除率，提供保肛機會，甚至達到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)或臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)，降低局部復發(fā)率，是LARC治療的重大突破[7]。因此亟需結合國內(nèi)外先進經(jīng)驗，對新輔助治療模式進行優(yōu)化和探索，以提高國內(nèi)低位直腸癌保肛治療的綜合水準。

1.1 短程放療vs.長程放療 目前針對LARC 治療的主流模式，通常是長程放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(total mesorectal excision，TME)，術后輔助為期3～6個月的化療[8‐9]。這一治療模式雖然顯著提高了R0切除率，降低了局部復發(fā)風險并增加了保肛機會，但其缺點也逐漸顯現(xiàn)：(1)長程放化療耗時5周，部分患者因不良反應較大而難以耐受，且pCR率僅為10%～20%，僅能降低局部復發(fā)率，無法改善生存；(2)放化療后6～8周才可達到顯著的腫瘤退縮，從發(fā)病至手術的時間間隔超過3個月，未能及時進行全身化療，對于部分患者有導致腫瘤復發(fā)的風險；(3)手術并發(fā)癥較多，常需行保護性造口，且需于輔助化療結束后方可行造口回納；(4)由于手術并發(fā)癥和患者體力等因素，輔助化療往往不能及時開展，增加了腫瘤復發(fā)轉移的風險。相比之下，歐洲各國一直將術前短程放療(5 Gy×5)作為直腸癌術前放化療的標準模式之一，其優(yōu)勢在于顯著縮短了放療時間，局部控制及總生存期(overall survival，OS)均與長程同步放化療無明顯差異[8‐9]，但放療后1周即進行手術治療，此時原發(fā)腫瘤尚未明顯退縮，pCR 率較低。而長程放化療6～8 周后進行手術，在5‐氟尿嘧啶(5‐fluorouracil，5‐FU)/卡培他濱協(xié)同增敏的情況下，可充分展現(xiàn)放療對局部晚期直腸癌縮瘤降期的效果，pCR率常達10%以上，并可改善R0切除率和保肛率[10]。

為提高低位直腸癌的治療效果，國內(nèi)外學者不斷對短程放療進行探索優(yōu)化。由于延長放療與手術的間隔期可提高pCR率，StockholmⅢ臨床研究對短程放化療后立即手術與延期6～8周手術的療效進行對比，結果顯示，后者的pCR率由0.5%提高至12.5%，兩組具有相似的局部復發(fā)率、遠處生存率和總生存率[11]。STELLAR試驗也探討了LARC短程放療的療效：研究組(n=298)首先行短程放療(25 Gy/5Fx)，后行CAPOX方案化療4個周期；對照組行長程同步放化療(50 Gy/25Fx)同步卡培他濱，放療后6～8 周進行手術，兩組術后再分別給予2 或6 個周期CAPOX 化療。結果顯示，研究組3 年無病生存率為64.5%，非劣效于對照組的62.3%(P＜0.001)。進一步亞組分析顯示，研究組的(pCR+cCR)率、3 年總生存率均明顯高于對照組(22.5%vs.12.6%，P=0.001；86.5%vs.75.1%，P=0.001)[12]。以上研究結果表明，短程放化療聯(lián)合其他治療方式，可作為低位直腸癌的有效治療策略之一，為臨床治療提供了新的思路和選擇。

1.2 化療±靶向/免疫治療的發(fā)展 長期以來，直腸癌手術前同步放化療的首選藥物為5‐FU 或卡培他濱[13]，相較于單純放療，這些藥物可顯著增強放療的敏感性，降低局部復發(fā)率及腫瘤臨床分期，但無法延長OS。為進一步提高治療效果，一些Ⅲ期臨床研究在卡培他濱的基礎上，每周同步加用奧沙利鉑[14‐19]或伊立替康[20]增敏。盡管有部分研究發(fā)現(xiàn)pCR率有所提高，但多數(shù)研究未能復制這些結果。因此，目前在長期同步放化療中，5‐FU或卡培他濱仍是放療增敏的“最佳搭檔”。

隨著MDT模式的發(fā)展，結直腸癌的治療策略逐漸向個性化治療轉變。為了提高術前治療效果，降低術后復發(fā)率和提高保肛率，越來越多的靶向藥物和免疫藥物被應用于直腸癌新輔助放化療。表皮生長因子單克隆抗體西妥昔單抗與其配體結合后可阻斷RAS/RAF/MAPK通路的活化，從而抑制腫瘤生長?；熉?lián)合西妥昔單抗可進一步提高療效，多項研究表明，新輔助放化療聯(lián)合西妥昔單抗可明顯提高RAS野生型局部晚期直腸癌患者的pCR率和局部控制率[21‐22]。貝伐珠單抗是一種針對人血管內(nèi)皮細胞生長因子的單克隆抗體，可抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。此外，貝伐珠單抗還可改善腫瘤組織毛細血管通透性，重塑血管床，促進化療藥物對腫瘤組織的滲透。貝伐珠單抗聯(lián)合化療是RAS突變型轉移性結直腸癌的一線用藥。Dutch‐M1研究表明，進展期直腸癌采用貝伐珠單抗聯(lián)合新輔助放化療治療的cCR率和準pCR率分別達到26%和16%，2年生存率可達到80%，提示在新輔助治療背景下，聯(lián)合使用貝伐珠單抗和化療可顯著提高治療效果，為低位直腸癌患者的保肛提供了可能[23]。近年來，免疫檢查點阻斷治療(immune checkpoint blockage，ICB)在結直腸癌治療中顯示出巨大的潛力，針對程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD‐1)及其配體(programmed cell death 1 ligand 1，PD‐L1)的治療在一系列臨床試驗中展現(xiàn)出較好的效果。多項研究證實，抗PD‐1 治療可使31.1%～71.0%的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability‐high，MSI‐H)或錯配修復缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)直腸癌患者達到CR或PR[24‐26]，這為低位直腸癌患者提供了潛在的保肛可能。

1.3 全新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT) 隨著多學科治療模式的發(fā)展，為促進直腸癌的腫瘤退縮，提高pCR 率和R0 切除率，以及降低遠處轉移的風險，當前有趨勢將直腸癌的輔助化療完全提至術前，即TNT。TNT主要分為鞏固化療和誘導化療，分別是在同步放化療后在TME前或同步放化療前進行。

部分研究表明，鞏固化療可進一步提高直腸癌患者的pCR率和無病生存率，從而降低腫瘤復發(fā)的風險。如Marco等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在同步放化療后進行0、2、4和6個周期的mFOLFOX6方案鞏固化療的4組直腸癌患者的pCR率分別為20%、23%、26%和37%，不同治療組間的無病生存率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)；而誘導化療則可提高直腸癌患者的pCR率、無病生存率和無遠處轉移生存率，從而進一步降低腫瘤復發(fā)和遠處轉移的風險。如PRODIGE 23 試驗評估了誘導化療對LARC 的作用，該研究試驗組采用mFOLFIRINOX(CF/5‐FU+伊立替康+奧沙利鉑三藥聯(lián)合)方案化療6次后，行TME及長程同步放化療，對照組先接受同步長程放化療，然后在TME術后進行輔助化療，輔助化療時間試驗組為3個月，對照組為6個月，結果顯示，試驗組的pCR率(27.8%vs.12.1%，P＜0.001)、無病生存率(75.7%vs.68.5%，P=0.034)和無遠處轉移生存率(78.8%vs.71.7%，P=0.017)均明顯高于對照組，從另一方面驗證了TNT模式的療效[28]。綜上，TNT治療直腸癌療效顯著，對提高直腸癌患者的pCR率以及降低復發(fā)和遠處轉移風險具有重要意義。

為達到盡可能高的病理有效應答率或保肛率，筆者認為，現(xiàn)階段的新輔助治療策略應有如下要求：(1)靈活運用短程放療，提高pCR率。(2)隨著化療±靶向/免疫治療的發(fā)展，有充分依據(jù)將其用于圍放療期，以進一步提高放療療效。(3)盡量采用TNT，一方面實現(xiàn)最大程度的縮瘤降期，提高R0切除率和保肛率；另一方面可避免因手術并發(fā)癥或體力虛弱所導致的輔助化療的延誤，還能盡早回納造口，提高患者生活質(zhì)量。

2 “觀察等待”方案

對于接受新輔助治療后達到cCR的患者，根治性切除術可能導致過度醫(yī)療。在保證根治的前提下，最大限度地減少對肛門功能的影響，提高患者生活質(zhì)量，是目前直腸癌治療追求的目標，因此，基本不影響功能的“觀察等待”策略受到越來越多的關注和重視，目前的理念也逐漸從傳統(tǒng)的“一刀切”轉變?yōu)椤安婚_刀”。

“觀察等待”方案是一種非標準的治療方案，但隨著TNT的提出，其在新輔助治療后獲得cCR的直腸癌患者中得到了廣泛的應用。該方案是指在術前或新輔助治療后出現(xiàn)完全緩解時不立即進行手術，而是選擇觀察和等待。2004年Habr‐Gama等[29]開創(chuàng)性地提出了這一方案，研究發(fā)現(xiàn)，接受“觀察等待”方案的cCR直腸癌患者是安全有效的，5年總生存率達到100%，5年無病生存率為92%[30]。同時，一項前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，“觀察等待”策略可在不影響生存率的情況下更好地保留患者的肛門(2年無病生存率＞70%，器官保留率＞40%)，提高患者的生活質(zhì)量[31]。據(jù)報道，97%接受“觀察等待”方案的患者局部復發(fā)發(fā)生于cCR的前2年，且局限于腸壁[32]。對于發(fā)生腫瘤再生的患者，83.8%～95.4%的復發(fā)患者仍可行挽救手術[33‐34]，且82.0%～92.0%的患者可保留肛門，其生活質(zhì)量不受影響[35‐36]。然而，目前缺乏高質(zhì)量的前瞻性數(shù)據(jù)來評估“觀察等待”方案對患者遠期生存的影響。有研究報道，在接受新輔助放化療的488 例直腸癌患者中，術前19%被診斷為cCR，但術后僅有10%的患者最終診斷為pCR[37]，提示“觀察等待”方案存在潛在的較高的復發(fā)率和轉移率。因此對于“觀察等待”方案，密切隨訪必不可少。

基于以上研究，筆者認為，對新輔助治療后達到cCR的患者可在充分知情同意和密切隨訪的前提下，對部分患者嘗試“觀察等待”方案，從而最大程度地保留肛門功能。

3 低位直腸癌保肛手術

TME是直腸癌的標準術式，但對于低位直腸癌，TME術式由于骨盆本身的解剖結構以及腔鏡的剛性結構而存在一定的技術難度[38]。隨著解剖學、醫(yī)學影像學的發(fā)展，外科醫(yī)師對盆腔結構的理解逐漸加深，近年來直腸癌保肛手術治療策略發(fā)生了變化，更多的經(jīng)肛手術應用于臨床，低位直腸癌患者精準保肛乃至極限保肛成為可能。

3.1 經(jīng)肛腔鏡局部切除術 經(jīng)肛腔鏡局部切除術包括經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術(transanal endoscopic microsurgery，TEM)和經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(transanal minimally invasive surgery，TAMIS)[39‐40]。經(jīng)肛腔鏡局部切除術是早期直腸癌(T1期)的適應證[41‐43]。隨著直腸癌多學科治療模式的建立，術前新輔助放化療成為治療進展期直腸癌的重要策略之一。經(jīng)過新輔助放化療后，低位直腸癌患者出現(xiàn)顯著降期，甚至達到cCR，為腫瘤局限于腸壁的患者提供了“以點代面”的局部切除治療方案，如經(jīng)肛腔鏡局部切除術。González等[44]認為，對于新輔助放化療后ypT0‐1的進展期直腸癌患者，選擇經(jīng)肛腔鏡局部切除術可達到與根治性手術相似的腫瘤學療效。Borschitz等[45]的研究顯示，ypT0(局部復發(fā)率0%)和ypT1(局部復發(fā)率2%)是直腸癌預后的保護因素，而ypT2患者術后局部復發(fā)率明顯增高(6%～20%)。直腸腫瘤TAMIS術后的局部復發(fā)率為2.7%，而TEM術后為2%～16%，兩種手術方式的遠期療效相似，且在低位直腸癌患者中安全可行[9,42‐43,46]。

筆者根據(jù)本中心的經(jīng)驗及國外的研究報道，認為針對接受新輔助治療后達到y(tǒng)pT0‐1且有保肛意愿的低位直腸癌患者，可考慮作為擴大經(jīng)肛腔鏡局部切除術的適應證[47]。

3.2 經(jīng)括約肌間切除術(intersphincteric resection，ISR) ISR 是一種針對極低位直腸癌的保肛手術，可部分或完全切除內(nèi)括約肌及直腸縱肌，實現(xiàn)拓展直腸遠端切緣至肛緣，并以手工吻合或器械吻合形式行結肛吻合。自1994年提出以來，ISR被認為是極限保肛的“最后一道防線”[48]。隨著新輔助治療的廣泛應用和微創(chuàng)技術的發(fā)展，ISR在臨床上的應用策略也發(fā)生了改變。有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療后，ISR組(經(jīng)過傾向性評分匹配)與腹會陰切除術(abdominoperineal resection，APR)組5 年總生存率(89.5%vs.76.7%，P=0.056)、5 年無病生存率(76.3%vs.57.8%，P=0.080)和5年無局部復發(fā)生存率(90.8%vs.79.2%，P=0.103)差異無統(tǒng)計學意義[49]，提示新輔助治療后行ISR的患者腫瘤學結局與行APR的患者無明顯差異，且ISR能夠保留肛門，保證患者的生活質(zhì)量。但ISR術后患者具有短期較重的肛門功能障礙。一項系統(tǒng)性綜述顯示，ISR術后出現(xiàn)大便失禁、排氣失禁、排便急迫癥狀者分別占29.1%、23.8%、18.6%[50]。然而多數(shù)低位直腸癌患者ISR術后肛門功能可在6～12個月逐漸改善，最后趨于穩(wěn)定[51‐52]。因此，筆者認為，即使將手術適應證擴大到T3－T4期低位直腸癌，對新輔助治療反應較好的低位直腸癌患者行ISR仍是安全的，可獲得良好的腫瘤學結局和功能學結局。

3.3 經(jīng)肛全直腸系膜切除術(transanal total mesorectal excision，TaTME) TaTME是一種針對低位直腸癌的新興技術，自2010 年提出以來備受關注[53]，該技術可實現(xiàn)精準保肛，且“自下而上”的獨特入路尤其適用于肥胖、低位及超低位直腸癌、狹窄骨盆等困難病例。作為一項新興技術，TaTME的近遠期療效亟待證實。目前多項研究已確定TaTME 術式的近期療效。Yao 等[54]的全國TaTME 多中心登記注冊研究結果顯示，1283 例TaTME 患者術中中轉率為2.4%，術后并發(fā)癥發(fā)生率為18.4%，吻合口漏發(fā)生率為5.8%。同樣，Liu 等[55]的TaLaR 研究結果顯示，TaTME組與腹腔鏡TME組的近期療效無明顯差異。上述研究結果提示，TaTME術式應用于低位直腸癌的治療安全可靠，其近期療效與腹腔鏡TME相當。但需要注意的是，由于對“自下而上”入路經(jīng)驗的缺乏和較長的學習曲線，一些不良事件的發(fā)生風險較高[56‐58]。一項多中心回顧性研究結果顯示，接受結構化培訓后，前10 例TaTME 術后并發(fā)癥尤其是吻合口漏發(fā)生率較后10 例高，且病理結果較后10 例差[59]，提示目前的結構化培訓仍需精進。目前尚缺乏TaTME術式的遠期結局研究，且由于荷包縫合過程中可能導致腫瘤細胞泄漏，該技術存在一定的局部復發(fā)風險。例如，挪威、荷蘭等國均報道TaTME術后較多患者發(fā)生多灶性局部復發(fā)，并暫停了TaTME技術的應用，這為外科醫(yī)師敲響了警鐘[60‐61]。而國際性前瞻性隨機對照研究COLORⅢ及TaLaR研究正在進行中。筆者認為，雖然經(jīng)歷了10多年的曲折發(fā)展，目前的研究表明TaTME術式是安全有效的，對于肥胖、低位和超低位直腸癌、狹窄骨盆等患者可能獲益更多。外科醫(yī)師需接受規(guī)范的結構化培訓，熟練掌握TaTME 技術后謹慎開展。相信隨著高質(zhì)量前瞻性對照研究的開展，TaTME的療效將進一步得到證實，使更多低位直腸癌患者免受永久性造口的痛苦。

綜上，隨著新輔助治療的發(fā)展，目前對于低位直腸癌保肛手術的策略有較大變化，從傳統(tǒng)的Dixon術式或Hartman二期手術逐漸轉變?yōu)椤安婚_刀”“開小刀”及“經(jīng)肛開”。對于新輔助治療后達到cCR的患者，若保肛意愿極為強烈，可在密切隨訪下采用“觀察等待”策略；對于ypT0‐1期及“觀察等待”后腫瘤復發(fā)的患者，可采取經(jīng)肛腔鏡局部切除術；對于腫瘤位置極低伴狹窄骨盆的患者，可采取ISR 或TaTME 術式精準保肛。

4 術后保肛策略

隨著新輔助放療和保肛手術的發(fā)展，術后保肛策略愈加重要。放療可導致盆腔神經(jīng)損傷和盆腔組織纖維化，已被確認為低位直腸癌術后低位前切除綜合征(low anterior resection syndrome，LARS)的獨立危險因素[62‐63]。由于腫瘤位置低，預防性回腸造口在術中越來越常見，然而預防性回腸造口后吻合口長期沒有糞便通過，回納后易發(fā)生LARS甚至吻合口廢用性狹窄[64‐65]。因此，外科醫(yī)師不僅要對低位直腸癌患者術前以及手術做好安排，術后更要統(tǒng)籌兼顧，以免前功盡棄。目前認為，術后應盡早、規(guī)范開始肛門功能康復鍛煉，如提肛運動等。一項多中心隨機對照試驗顯示，直腸癌保肛術后患者進行12周的盆底肌肉訓練后，術后第4、6個月LARS癥狀分級較未訓練組輕[66]。此外，造口回納時間也與術后LARS的發(fā)生有關。研究發(fā)現(xiàn)，術后6個月是患者的窗口期，在此期間回納造口有利于肛門功能恢復，可降低LARS的嚴重程度[67]。

5 總結與展望

伴隨著新輔助治療模式、手術方式的不斷優(yōu)化，低位直腸癌精準保肛乃至極限保肛已成為可能。外科醫(yī)師應對低位直腸癌患者術前、術中、術后的保肛策略進行統(tǒng)籌規(guī)劃。然而目前低位直腸癌保肛綜合治療在實踐上仍屬于探索階段，部分新興術式的腫瘤學等臨床證據(jù)尚不充分。未來期待開展更多相關的臨床研究以獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，使更多的低位直腸癌患者獲益。