藥物超敏反應(yīng)綜合征并人類免疫缺陷病毒感染1例及文獻復(fù)習(xí)

張靜，李軍友，黃蓉，駱志成

作者單位：蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，甘肅 蘭州 730030

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome， DIHS）又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種遺傳背景下，與病毒激活密切相關(guān)的由CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的針對藥物及其代謝產(chǎn)物的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、面部水腫、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞升高和至少1 個內(nèi)臟器官受累（特別是肝臟），尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白（Ig）是目前公認(rèn)最有效的治療方法。由于潛伏期長且臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，常造成誤診誤治?，F(xiàn)為提高對DIHS/DRESS 和人類免疫缺陷病毒（human immune deficiency virus，HIV）感染者/艾滋病病人藥疹的認(rèn)識，報告DIHS 并HIV 感染1 例。病人知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1 臨床資料

1.1 一般情況及病史男，54 歲，已婚，因“全身出紅斑伴癢20 d”于2021 年11 月入蘭州大學(xué)第二醫(yī)院。入院40 d 前病人因不明原因腹瀉、牙齦腫脹、頜下淋巴結(jié)腫大，于社區(qū)衛(wèi)生院、中醫(yī)院住院治療，考慮“胃腸炎、頜下淋巴結(jié)炎、腸易激綜合征”，住院期間肝酶升高，予以“左氧氟沙星、克林霉素、頭孢唑林、頭孢哌酮舒巴坦、雙環(huán)醇”等治療，腹瀉較前有所緩解。入院20 d 前雙下肢出紅斑，伴瘙癢，自行外用保濕霜，未見明顯好轉(zhuǎn)，后皮損累及全身，瘙癢明顯加重。入院10 d 前出現(xiàn)面部腫脹，且伴低熱、乏力，自覺吞咽困難，偶有咳嗽、咳痰，遂就診于我科門診，近1 月體質(zhì)量下降6 kg。既往甲狀腺功能亢進病史，曾行藥物治療，已遵醫(yī)囑停藥。否認(rèn)有肝炎及結(jié)核病史。否認(rèn)有外傷史及輸血史。否認(rèn)食物、藥物過敏史。否認(rèn)冶游史及吸毒史。

入院查體：生命體征平穩(wěn)。精神差，左側(cè)頜下淋巴結(jié)腫大。顏面部腫脹，以雙上眼瞼顯著，齒齦黏膜可見糜爛面。軀干、四肢可見散在分布的暗紅斑，融合成片，部分暗紅斑上可見糠狀脫屑；四肢遠(yuǎn)端可見密集分布的暗紫紅色瘀點、瘀斑，部分融合成片，境界清楚，壓之不褪色。心、肺檢查無異常。脾肋下可及。

1.2 相關(guān)檢查白細(xì)胞計數(shù)18.25×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)1.23×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)11.29×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)1.71×109/L；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶42 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶149 U/L，白蛋白26.7 g/L，球蛋白46.4 g/L；降鈣素原0.256 μg/L，白細(xì)胞介素-6 49.69 ng/L；C 反應(yīng)蛋白87.47 mg/L；三碘甲狀腺原氨酸0.70 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.41 pmol/L，甲狀腺球蛋白＜0.20 μg/L，甲狀腺球蛋白抗體＞500.00 U/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體＞1 300.00 U/mL，促甲狀腺素受體抗體5.38 IU/L；抗核抗體核顆粒型1∶80；EB 病毒核抗原IgG抗體陽性，EB病毒VCA抗體（IgA）陽性，EB病毒殼抗原（VCA）IgG 抗體陽性；總T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+/CD45+）95.20%，CD4+/CD8+0.06；外周血涂片分析：白細(xì)胞分類中性粒細(xì)胞約占12%，細(xì)胞質(zhì)可見中毒顆粒，淋巴細(xì)胞約占40%，可見三型異型淋巴細(xì)胞，約占白細(xì)胞總數(shù)的22%，單核細(xì)胞約占20%，形態(tài)正常；快速血漿反應(yīng)環(huán)狀卡片試驗陽性（1∶2），梅毒螺旋體顆粒凝集試驗陽性；HIV 抗體初篩陽性，并在蘭州市疾控中心確證實驗陽性；腹部彩超檢查示：脾大。再次追問病史，病人訴有男男性行為史。

1.3 診療經(jīng)過明確診斷：DIHS，HIV 感染，隱性梅毒。入院后立即停用抗生素，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg/d靜脈滴注，人Ig 20 g/d 靜脈滴注，更昔洛韋0.5 g/d靜脈滴注，依巴斯汀20 mg/d口服，3%硼酸溶液貼敷于面部，爐甘石外用于軀干四肢，治療5 d后皮損較前明顯消退，瘙癢緩解，但仍有腹瀉、發(fā)熱（不規(guī)則熱），病人及其近親屬要求轉(zhuǎn)至傳染病醫(yī)院進一步治療，遂于當(dāng)日出院。

2 結(jié)果

根據(jù)歐洲重癥藥疹研究組的評分系統(tǒng)：該例病人有發(fā)熱（0 分）、淋巴結(jié)腫大（1 分）、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)＞1.5×109/L（2 分）、異型淋巴細(xì)胞（1 分）、皮疹面積＞50%體表面積（1分）、肝酶異常（1分）、皮膚恢復(fù)期＞15 d（0分），總評分為6分，DIHS 診斷成立（＞5分即可確診）［1］。致敏藥物考慮為抗生素，但本研究病人用藥史復(fù)雜，尚不能確定具體藥物。本例病人入院后我們認(rèn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥亦不能排除。后經(jīng)全科討論：病人發(fā)病前3周有復(fù)雜的用藥史、特征性的面部水腫及起病后3 周病情仍在進展，更符合DIHS。大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人Ig 為主的治療有效，但病人及其近親屬要求轉(zhuǎn)院，因此無法評估病人的治療情況及預(yù)后。

3 討論

3.1 DIHS/DRESS 診療要點DIHS/DRESS 是一種少見且可危及生命的重癥藥疹，死亡率可達(dá)10%。不同于其他藥疹，本病涉及了病毒的激活，且后續(xù)可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，被認(rèn)為是遺傳背景下藥物、病毒和免疫系統(tǒng)共同作用的結(jié)果［2-3］。常見的致敏藥物包括芳香族抗癲癇藥（如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪）、別嘌呤醇、抗生素（如β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、萬古霉素、四環(huán)素）、非甾體類抗炎藥、抗病毒藥和抗結(jié)核藥等［4］。DIHS/DRESS 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，為藥物過敏和病毒感染的復(fù)合特征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、血液系統(tǒng)（白細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞增多、非典型淋巴細(xì)胞增多）和多種內(nèi)臟器官受累、面部水腫、長潛伏期（2～6周）、病程反復(fù)以及人皰疹病毒、EB 病毒、巨細(xì)胞病毒等病毒的激活等［2，5］。病程的反復(fù)與皰疹病毒按順序激活有關(guān)，常發(fā)生在起病時和發(fā)病后2～3 周。甚至在停藥幾周后，癥狀可能繼續(xù)惡化或反復(fù)多次出現(xiàn)［6］。但病毒激活是如何參與DIHS/DRESS 的發(fā)病和自身免疫病等后遺癥的具體機制尚不清楚。本病皮損無特異性，早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，對稱分布于軀干、四肢，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害。

DIHS/DRESS 的診斷尚無統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)，目前常用的有歐洲和日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐洲標(biāo)準(zhǔn)有詳細(xì)的評分系統(tǒng)根據(jù)得分將病人評定為排除、可疑、可能以及確診DIHS/DRESS，評估指標(biāo)包括①發(fā)熱；②淋巴結(jié)腫大；③嗜酸性粒細(xì)胞升高。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)＞0.7×109/L時累積1分，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×109/L 時累積2 分；④異型淋巴細(xì)胞；⑤皮疹受累面積＞50%體表面積；⑥皮疹提示DIHS/DRESS；⑦皮膚組織病理；⑧器官受累；⑨皮膚恢復(fù)期≥15 d 等［1］。不同于歐洲標(biāo)準(zhǔn)，日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)將人皰疹病毒6 再激活納入其中。值得注意的是，由于DIHS 可表現(xiàn)出一些病毒感染的癥狀，臨床上主要需與傳染性單核細(xì)胞增多癥、麻疹、柯薩奇病毒、登革熱病毒感染等鑒別。其中，面部水腫雖不是本病診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分，但可在75%以上的病人中存在，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［7］。

由于DIHS/DRESS 臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，缺乏像中毒性表皮壞死松解癥嚴(yán)重程度評分（SCORTEN）這樣能判斷Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評分系統(tǒng)，仍需進一步探討。

DIHS/DRESS 治療的重點在于早期診斷，識別致敏藥物并停用致敏藥物。急性期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人Ig 是當(dāng)前國內(nèi)外指南推薦的最有效治療方法，免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素以及生物制劑也有成功應(yīng)用到臨床的報道。為了防止病情反復(fù)，糖皮質(zhì)激素的給藥時間須延長至2～3個月，即使臨床癥狀消失，仍需逐步減少糖皮質(zhì)激素劑量。但對于HIV 感染者/艾滋病病人使用糖皮質(zhì)激素治療仍存在爭議［5，8］。

3.2 HIV 感染如何參與DIHS/DRESS 發(fā)病HIV感染可影響重癥藥疹的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)。對于HIV 陽性的重癥藥疹病人，CD4+T 細(xì)胞的減少、免疫紊亂和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等可使人皰疹病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒持續(xù)激活。另外，HIV 感染可使T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的功能異常，異常的Th1/Th2 和過度活化的CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，這些都增加了HIV感染者/艾滋病病人對藥物過敏的易感性［9-10］。

3.3 HIV/AIDS 病人藥疹特點HIV 感染者/艾滋病病人常合并各種機會性感染、惡性腫瘤、代謝紊亂等，用藥頻率增多，藥物代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，這些都使HIV 感染者/艾滋病病人藥疹的發(fā)病率增加，并且不同于HIV 陰性病人的常見致敏藥物（抗生素、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥），HIV 感染者/艾滋病病人常見的致敏藥物為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物、抗結(jié)核藥物和磺胺類藥物。因此對于無過敏史的HIV 感染者/艾滋病病人，在臨床選擇用藥時需警惕藥物不良反應(yīng)特別是重癥藥疹的發(fā)生［11］。張維等［12］報道HIV感染合并重癥藥疹者常發(fā)生多器官功能障礙，尤其是肝功能受累者可高達(dá)82.5%，明顯高于HIV 陰性病人。

4 小結(jié)

DIHS/DRESS 可使多系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，且潛伏期長，導(dǎo)致不易識別，臨床醫(yī)師需提高對DIHS 的認(rèn)識，做到早期診斷和治療對于本病的預(yù)后有顯著的影響。此外，在HIV 感染者/艾滋病病人臨床用藥時應(yīng)警惕藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)。本例也提示，對可疑病例應(yīng)詳細(xì)病史采集、追問性接觸史，及時行傳染病篩查。