慢性阻塞性肺疾病合并睡眠障礙的研究進(jìn)展

劉映，尹伶，榮爽

作者單位：1武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430064；2武漢科技大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430000；3武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，湖北 武漢 430000

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限持續(xù)存在為特征的可以防治的常見(jiàn)疾病，病程中有進(jìn)行性惡化等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響病人生命質(zhì)量［1］。COPD目前是全球主要的死亡原因，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年其負(fù)擔(dān)將增加［2］，關(guān)注COPD 人群的健康問(wèn)題十分必要。由于夜間癥狀和睡眠通氣改變COPD 病人容易發(fā)生睡眠障礙［3］，睡眠障礙在COPD病人中發(fā)生率超過(guò)50%［4］，主要表現(xiàn)為失眠、睡眠呼吸障礙和不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）［5］。睡眠障礙將嚴(yán)重影響COPD 病人的病情預(yù)后和生活質(zhì)量［6］。已有研究證明，COPD病人的睡眠障礙被列為僅次于呼吸困難和疲勞的第三大障礙［7］，其導(dǎo)致健康狀況較差［8］、疾病更嚴(yán)重［9］及日常生活活動(dòng)能力受損［10］，但目前臨床上關(guān)于COPD 的評(píng)估和管理主要集中在日間癥狀，忽略了對(duì)夜間睡眠障礙的重視和管理，認(rèn)識(shí)COPD 合并睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制及不良影響，并對(duì)睡眠障礙進(jìn)行綜合管理能夠改善COPD 病人生活質(zhì)量、提高生存率、降低疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。本綜述將從COPD 合并睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制、表現(xiàn)類型、不良影響、管理方案等方面闡述。

1 COPD相關(guān)的睡眠障礙

1.1 失眠失眠指入睡困難、難以保持睡眠、過(guò)早醒來(lái)或睡眠不足。失眠在COPD 病人中的患病率為27.3%，較前有所增加［11］。一方面，COPD 會(huì)通過(guò)多方面因素引起失眠，如睡眠期間低氧血癥和高碳酸血癥引起覺(jué)醒頻率增加［12］；充氣過(guò)度和原有的呼氣末正壓加大呼吸做功，以此刺激胸壁和下氣道的機(jī)械感受器引起覺(jué)醒；夜間呼吸系統(tǒng)癥狀、使用治療COPD 的常規(guī)藥物也會(huì)影響睡眠［13］；尼古丁的使用和戒除可能對(duì)睡眠有不利影響；合并焦慮、抑郁也會(huì)造成睡眠障礙。另一方面，失眠會(huì)造成COPD 病人生活質(zhì)量下降，影響機(jī)體功能、健康狀況、疾病進(jìn)程和生存情況。有研究證明，有失眠癥的COPD 病人比沒(méi)有失眠癥的COPD 病人更容易出現(xiàn)日間活動(dòng)障礙［11］和病情急性惡化［14］，改善COPD 病人的失眠癥狀可能提高這部分人群的生存率和生活質(zhì)量并降低疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 睡眠相關(guān)低氧血癥COPD病人夜間睡眠時(shí)通常有低氧血癥發(fā)生，尤其在快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）階段［12］。睡眠期間的低氧血癥甚至比運(yùn)動(dòng)期間的低氧血癥更嚴(yán)重［15］。研究表明COPD 病人發(fā)生夜間低氧血癥的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：通氣量下降、通氣/血流比例失調(diào)、呼吸驅(qū)動(dòng)降低、功能殘氣量降低［16］，其中通氣量下降可能是最主要的機(jī)制，睡眠期間動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）減少及動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）增加可引起夜間動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）顯著下降。夜間低氧血癥可能造成覺(jué)醒、睡眠碎片化等問(wèn)題；夜間SaO2急性下降可導(dǎo)致收縮壓和平均肺動(dòng)脈壓升高；反復(fù)和短暫發(fā)作的去飽和可導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，并可能導(dǎo)致夜間病死率高于預(yù)期。

1.3 睡眠相關(guān)通氣不足睡眠相關(guān)通氣不足指PaCO2增加至＞55 mmHg，持續(xù)時(shí)間≥10 min 或PaCO2增加超過(guò)清醒仰臥位值≥10 mmHg 至值超50 mmHg，時(shí)間≥10 min。睡眠相關(guān)通氣不足主要與通氣驅(qū)動(dòng)減少、上氣道阻力增加和過(guò)度充氣有關(guān)，化學(xué)敏感性減弱和補(bǔ)充氧療也會(huì)引起夜間通氣不足。身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和白天氧合是發(fā)生夜間通氣不足的最佳預(yù)測(cè)因子［13］。高碳酸血癥不僅會(huì)降低COPD 病人的睡眠質(zhì)量、導(dǎo)致心律失常，并且影響疾病預(yù)后、縮短預(yù)期壽命。改善睡眠中的通氣不足對(duì)COPD 病人具有重要意義。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用夜間間歇性正壓通氣（nocturnal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）和氧氣治療比單獨(dú)使用氧氣治療更能改善COPD 病人的睡眠質(zhì)量和減少睡眠相關(guān)的高碳酸血癥，盡管NIPPV 對(duì)第1 秒用力呼氣容積或PaCO2沒(méi)有顯著影響，但能提高COPD病人的生存率［17］。已有研究證明，控制模式的NIPPV 能改善晝夜PaCO2、肺活量和平均吸氣壓力［18］，高強(qiáng)度NIPPV（高壓和高備用率）能改善有高碳酸血癥的COPD 病人的氣體交換和病死率。平均容量保證壓力支持（average volume assured pressure support，AVAPS）和智能容量保證壓力支持（intelligent volume assured pressure support，IVAPS）是混合模式，它們使用專有算法分別計(jì)算以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)潮氣量或肺泡通氣所需的壓力支持，一項(xiàng)隨機(jī)交叉研究表明，合并慢性高碳酸血癥的COPD 病人采用IVAPS治療6周時(shí)降低夜間高碳酸血癥的作用強(qiáng)于高強(qiáng)度NIPPV，并有睡眠更安寧的趨勢(shì)［19］。

1.4 阻塞性睡眠呼吸暫停阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是常見(jiàn)的睡眠障礙［20］，在COPD病人中患病率明顯升高［21］。COPD和OSA 共存稱為“重疊綜合征”（overlap syndrome，OS）。OS 在一般人群中的患病率為1.0%～3.6%，在COPD 病人中為3%～66%［21］。COPD 合并OSA 主要有以下幾個(gè)危險(xiǎn)因素：肥胖是OSA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖引起頸部及上呼吸道的脂肪和軟組織聚集導(dǎo)致咽腔狹窄，并增加呼吸負(fù)荷使胸廓順應(yīng)性和呼吸肌張力降低［22］；長(zhǎng)期使用類固醇降低上呼吸道肌肉功能導(dǎo)致氣道狹窄和塌陷，同時(shí)導(dǎo)致中心性肥胖和水鈉潴留加重上呼吸道狹窄［23］；COPD 病人上呼吸道存在慢性炎癥，吸煙加重上呼吸道炎性水腫進(jìn)一步升高氣道阻力［23］；平躺時(shí)外周水腫液移位加重頸部液體潴留及咽腔狹窄［24］。對(duì)COPD 病人而言O(shè)S會(huì)造成更嚴(yán)重的低氧血癥和高碳酸血癥；更差的生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量［25］，出現(xiàn)延遲、碎片化睡眠［26］；更多臨床合并癥（心律失常、嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭）和更明顯的病情惡化率、住院率和病死率［21］。持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是OS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其能夠改善COPD病人的睡眠質(zhì)量及肺功能，減少與COPD相關(guān)的嚴(yán)重惡化和住院次數(shù)，但由于CPAP 不能提供吸氣輔助功能，因此，對(duì)緩解期高碳酸血癥的OS病人經(jīng)鼻/面罩雙水平氣道正壓通氣（Bi-Level positive airway pressure，BIPAP）模式更佳。平均容量保證壓力支持-自動(dòng)呼氣末正壓（average volume assured pressure support-automatic expiratory，AVAPSAE）是智能化通氣模式，能同時(shí)滿足合并高碳酸血癥的OS病人清醒和睡眠時(shí)段的通氣需求［21］，其不僅可以根據(jù)目標(biāo)潮氣量自動(dòng)調(diào)節(jié)吸氣氣道正壓水平，還可以根據(jù)監(jiān)測(cè)到的呼吸事件自動(dòng)調(diào)節(jié)呼氣氣道正壓水平，消除睡眠呼吸事件。

1.5 RLSRLS是COPD 合并睡眠障礙的表現(xiàn)類型之一，表現(xiàn)為病人夜間睡眠時(shí)不自主移動(dòng)雙腿或下地行走，導(dǎo)致嚴(yán)重睡眠運(yùn)動(dòng)障礙。RLS 在普通人群中的患病率為2%～15%［27］，在COPD 病人中的患病率高于普通人群［28］。目前認(rèn)為低氧血癥和或高碳酸血癥可能與RLS 的發(fā)病有關(guān)，另外，一些COPD 病人的低鐵蛋白可能導(dǎo)致RLS 發(fā)生。COPD 合并RLS不僅影響睡眠質(zhì)量，造成入睡障礙、睡眠保持困難和睡眠效率低下，還會(huì)引起生活質(zhì)量下降［27］和臨床不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 COPD相關(guān)睡眠障礙的管理方案

2.1 早期評(píng)估COPD病人睡眠評(píng)估的主要方式有睡眠史、睡眠評(píng)定量表、多導(dǎo)睡眠圖。夜間入睡時(shí)間＞30 min，覺(jué)醒次數(shù)＞2 次，總睡眠時(shí)間＜6 h 且伴有日間功能障礙符合失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。睡眠質(zhì)量評(píng)定量表是診斷睡眠障礙的重要工具，各種類型的睡眠質(zhì)量評(píng)定量表診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，其中阿森斯失眠量表總分＞6 分診斷失眠。診斷不明確或有睡眠呼吸障礙癥狀時(shí)采用睡眠結(jié)構(gòu)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠圖評(píng)估［29］，多導(dǎo)睡眠圖睡眠階段N1 期＞30 min 診斷入睡困難，睡眠效率＜80%診斷睡眠維持困難，REM＜70 min 或＞120 min 診斷睡眠障礙；呼吸暫停低通氣指數(shù)＞5 診斷睡眠呼吸暫停；夜間平均SaO2＜95%或最低SaO2＜90%診斷夜間低氧血癥；成人周期性腿動(dòng)指數(shù)＞15診斷周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙。

2.2 氧療氧療有助于改善患有夜間低氧血癥的COPD 病人的睡眠質(zhì)量，在COPD 惡化期間，合理控制氧療能夠降低嚴(yán)重二氧化碳潴留的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)去夸大了低氧合并高碳酸血癥的COPD 病人氧療時(shí)發(fā)生二氧化碳潴留的風(fēng)險(xiǎn)，有證據(jù)表明，在氧療過(guò)程中發(fā)生的二氧化碳潴留通常是適當(dāng)和非進(jìn)行性的［30］。

2.3 藥物治療

2.3.1 改善睡眠呼吸障礙的藥物異丙托溴銨能夠改善COPD 病人睡眠時(shí)的氣體交換和睡眠質(zhì)量，噻托溴銨能夠改善夜間SaO2水平，尤其在REM 階段，β 受體激動(dòng)劑改善睡眠相關(guān)呼吸異常的數(shù)據(jù)不足，然而，有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠期間使用長(zhǎng)效β 受體激動(dòng)劑（沙美特羅）改善氣體交換的作用與噻托溴銨類似［31］。睡眠期間使用茶堿作為支氣管擴(kuò)張劑的同時(shí)還能加強(qiáng)中樞呼吸刺激和膈肌收縮力，有證據(jù)表明，茶堿對(duì)OSA 的治療有益?？诜惞檀寄軌蚋纳品€(wěn)定期COPD 病人的總睡眠時(shí)間和睡眠期間的氧合，但存在失眠在內(nèi)的許多潛在副作用。

2.3.2 改善睡眠運(yùn)動(dòng)障礙的藥物多巴胺能藥物是治療COPD 合并RLS的主要藥物。α2-δ鈣通道配體［32］（加巴噴丁、普瑞巴林）在內(nèi)的其他幾種藥物也可有效治療RLS。阿片類藥物和苯二氮?類藥物已用于治療特發(fā)性RLS，療效不同。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，口服鐵替代物可改善低血清鐵蛋白（15～75 μg/L）RLS病人的癥狀［33］。

2.3.3 改善睡眠的藥物非苯二氮?類和苯二氮?類催眠藥物可改善睡眠潛伏期、降低喚醒頻率和提升睡眠效率。但這些藥物不僅會(huì)影響通氣，造成通氣不足與低氧血癥和高碳酸血癥，并且會(huì)降低對(duì)高碳酸血癥的喚醒反應(yīng)和增加呼吸暫停頻率［34］。因此，盡管有證據(jù)表明某些催眠藥（如唑吡坦）可用于改善輕中度COPD 病人的睡眠障礙，并且對(duì)氣體交換無(wú)明顯不良影響，但仍然應(yīng)避免在重度COPD病人中使用這些藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素和多塞平能夠改善睡眠質(zhì)量［13］。

2.4 無(wú)創(chuàng)壓力支持藥物治療效果不佳且合并呼吸功能不全時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行輔助通氣。夜間無(wú)創(chuàng)通氣（non-invasive ventilation，NIV）不僅可以使清醒期間的氣體交換得到改善，還能改善呼吸肌力量和耐力。與單獨(dú)氧療相比，NIV 加氧療的方式改善睡眠質(zhì)量和晝夜PaO2和PaCO2水平的作用更明顯。NIV是睡眠通氣不足和OS的主要治療方式，相關(guān)的治療模式已分別在上文闡述。

2.5 中醫(yī)治療有小型研究證明針灸［35］、氣壓壓縮裝置［36］、近紅外光治療［37］、按摩和溫水?。?8］等療法能夠改善COPD 合并RLS 病人的睡眠質(zhì)量。有研究指出針灸、太極拳及一些運(yùn)動(dòng)療法可能對(duì)COPD 合并睡眠障礙的病人有益。

2.6 其他療法綜合性護(hù)理干預(yù)（疾病常規(guī)護(hù)理、心理護(hù)理、睡眠護(hù)理）有利于改善睡眠障礙［39］；肺康復(fù)鍛煉能夠提高睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量［40］；COPD 病人失眠認(rèn)知行為療法能夠產(chǎn)生積極的睡眠和疲勞效果，肺減容手術(shù)可改善睡眠質(zhì)量和夜間氧合。減重和戒煙可能能夠改善睡眠質(zhì)量。

3 展望

睡眠障礙在COPD 病人中十分普遍，其會(huì)惡化生活質(zhì)量，影響疾病預(yù)后［41］并導(dǎo)致不良結(jié)局發(fā)生，包括更高的病死率。認(rèn)識(shí)并管理COPD 病人的睡眠障礙十分必要，但目前關(guān)于COPD 合并睡眠障礙的研究仍然存在不足，發(fā)生機(jī)制、不良影響及管理方案仍然有待更新和完善，期望在未來(lái)能有更多研究關(guān)注COPD 病人的睡眠障礙以完善相關(guān)發(fā)生機(jī)制及不良影響，并探索出更安全、全面、高效的睡眠管理方案，期望在臨床工作中有更多臨床醫(yī)生重視COPD 病人的睡眠問(wèn)題，能夠早期發(fā)現(xiàn)睡眠障礙，然后根據(jù)病人的差異化癥狀進(jìn)行關(guān)于睡眠障礙的個(gè)體化綜合管理，以此降低與睡眠障礙相關(guān)的不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)并提高生活質(zhì)量和生存率。