非酒精性脂肪肝病和心力衰竭：臨床證據(jù)和病理生理學(xué)機(jī)制

鄭焱華，盧俊會(huì)，陳星

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，山西 太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，a消化內(nèi)科，b胃腸外科，山西 太原 030012

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，并和代謝綜合征具有密切的雙向關(guān)聯(lián)。生活方式改變，尤其是肥胖和糖尿病等代謝性疾病的流行，中國(guó)NAFLD 的患病率急劇升高至29.2%［1］。NAFLD代表著從單純脂肪肝到壞死性炎癥和纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化的疾病連續(xù)體［2］。由于其高患病率，NAFLD 正成為肝硬化、原發(fā)性肝癌和肝移植的重要原因［2］。

NAFLD 的主要驅(qū)動(dòng)因素是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，這導(dǎo)致肝臟脂肪和異位脂肪的積累［2］。內(nèi)臟脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)產(chǎn)生促炎因子和胰島素抵抗。胰島素抵抗可引起肝臟脂質(zhì)代謝的紊亂。脂質(zhì)代謝的不平衡導(dǎo)致脂毒性脂質(zhì)的形成，這些脂質(zhì)有助于氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，炎性小體活化和細(xì)胞凋亡，以及刺激炎癥、組織再生和纖維化的發(fā)生。

NAFLD 與心力衰竭（心衰）的聯(lián)系緊密。心衰是眾多心血管疾病的嚴(yán)重階段，是重大的公共健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，至少影響著2 300 萬(wàn)病人［3］。NAFLD可以通過(guò)冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、心房顫動(dòng)、心肌病等心血管疾病影響心臟的功能和結(jié)構(gòu)，間接或直接促進(jìn)心衰的發(fā)生發(fā)展［4-5］。NAFLD 和心衰共同的病理生理學(xué)機(jī)制包括胰島素抵抗、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)）的激活、全身炎癥、氧化應(yīng)激、腸道菌群失調(diào)和擴(kuò)張的異位脂肪等［6］。本綜述概述了NAFLD 與心衰之間密切關(guān)聯(lián)的臨床證據(jù)，并討論了這兩種疾病共同的病理生理學(xué)機(jī)制和可能的管理和治療。

1 NAFLD與心衰的臨床關(guān)聯(lián)

1.1 與心衰間接關(guān)聯(lián)NAFLD 與促進(jìn)心衰發(fā)生發(fā)展的心血管疾病之間存在明確關(guān)聯(lián)。心血管死亡是NAFLD 的主要死亡原因之一。NAFLD 發(fā)生心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，直接或間接增加了心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4-5，7］。Ekstedt 等［8］隨訪33 年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的肝臟纖維化水平與肝臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)密切關(guān)聯(lián)，其死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，有薈萃分析表明NAFLD與心血管疾病事件的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=1.45，95%置信區(qū)間（CI）：（1.31，1.61）］，并隨著肝臟纖維化水平的增加而增加［9］。

1.1.1 冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)NAFLD 是冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素。NAFLD 較高的肝纖維化評(píng)分和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平增加了亞臨床頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入85 395 例NAFLD 的薈萃分析顯示，NAFLD 與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)［比值比（OR）=1.60，95%CI：（1.45，1.78）］［10］。而在既往沒(méi)有冠狀動(dòng)脈疾病的人群中，NAFLD 與冠狀動(dòng)脈“易損斑塊”的獨(dú)立相關(guān)，并增加了病人突發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［11］。

1.1.2 心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)NAFLD 和心房顫動(dòng)聯(lián)系密切，并可能引起室性心律失常。一項(xiàng)包括5 項(xiàng)橫斷面研究的薈萃分析顯示，NAFLD 的心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍［OR=2.07，95%CI：（1.38，3.10）］，并且在合并2 型糖尿病的病人中風(fēng)險(xiǎn)更高［12］。同樣，在健康人群和年輕人中，也發(fā)現(xiàn)使用脂肪肝指數(shù)評(píng)估的NAFLD 與心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［13］。NAFLD 與心房顫動(dòng)兩者之間關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度可能與共同的心臟代謝危險(xiǎn)因素有關(guān)［12］。但Rotterdam 研究表明NAFLD與心房顫動(dòng)無(wú)關(guān)，而肝臟僵硬度與心房顫動(dòng)顯著相關(guān)，特別是在無(wú)NAFLD 人群中［14］。NAFLD 與心房顫動(dòng)的關(guān)聯(lián)存在互相矛盾的結(jié)果，仍需要有力證據(jù)來(lái)證實(shí)兩者之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。

1.1.3 高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高血壓在 NAFLD 病人中非常普遍，NAFLD 的高血壓患病率估計(jì)為39.34%［15］。NAFLD 可能是高血壓發(fā)生和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和重要驅(qū)動(dòng)力?；仡櫺躁?duì)列研究表明，即使在調(diào)整了其他代謝性混雜因素和身體質(zhì)量指數(shù)的變化后，脂肪肝的發(fā)生與高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［OR=1.36，95%CI：（1.10，1.67），P=0.004］［16］。另外，NAFLD 的程度與高血壓前期和高血壓之間存在關(guān)聯(lián)，高血壓發(fā)病率隨NAFLD 程度的增加（正常：14.4%，輕度：21.8%，中重度：30.1%，P＜0.001）而增加［17］。

1.1.4 心肌病的風(fēng)險(xiǎn)即使在無(wú)心血管疾病的情況下，NAFLD 的心臟結(jié)構(gòu)和功能可能已有明顯的改變。有研究發(fā)現(xiàn)NAFLD 的心臟幾何形態(tài)改變和舒張功能障礙與肝纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)，并獨(dú)立于心臟代謝因素［18］。與非NAFLD 相比，NAFLD 的左心室重量指數(shù)、左心室舒張末內(nèi)徑、左心房容積指數(shù)、左心室充盈壓增加。薈萃分析進(jìn)一步表明，影像學(xué)診斷的NAFLD 與心肌結(jié)構(gòu)改變和心功能障礙有關(guān)［19］。此外，NAFLD 與5 年內(nèi)發(fā)生左心室功能和結(jié)構(gòu)異常存在聯(lián)系［20］。

1.2 與心衰直接關(guān)聯(lián)NAFLD和心衰經(jīng)常共存，兩者常合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等共同的代謝危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)在102例射血分?jǐn)?shù)降低的心衰病人中，超聲檢查確診了37例NAFLD，超過(guò)1/3的慢性心衰合并NAFLD，并且與左心室纖維化程度相關(guān)［21］。而在射血分?jǐn)?shù)保留的心衰中NAFLD 的患病率可達(dá)50%，NAFLD被認(rèn)為是心衰的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素［22］。

Roh 等［23］報(bào)告稱，在308 578 例韓國(guó)健康人群中，與較低的脂肪肝指數(shù)相比，較高的脂肪肝指數(shù)人群的新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［HR=2.709，95%CI：（2.380，3.085），P＜0.001］，脂肪肝指數(shù)與新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。而且NAFLD 發(fā)生射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的風(fēng)險(xiǎn)似乎高于射血分?jǐn)?shù)降低心衰。一項(xiàng)包括10 422 例活檢確診為NAFLD 且無(wú)心血管疾病的瑞典隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在所有NAFLD 組織學(xué)類別中主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)均增加，其慢性心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加75%［HR=1.75，95%CI：（1.63，1.87）］，并且隨著NAFLD 嚴(yán)重程度的惡化而升高［7］。對(duì)1 100 萬(wàn)NAFLD 病人的薈萃分析表明，無(wú)論是否存在糖尿病、高血壓和其他常見(jiàn)的代謝相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素，NAFLD 與新發(fā)心衰長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)高1.5 倍相關(guān)［HR=1.50，95%CI：（1.34，1.67），P＜0.000 1］［24］，提示代謝綜合征不能完全解釋NAFLD與新發(fā)心衰的關(guān)聯(lián)，兩者可能存在其他的相關(guān)機(jī)制。

此外，與沒(méi)有NAFLD 相比，NAFLD 的肝纖維化嚴(yán)重程度與心衰病人更差的臨床結(jié)局相關(guān)，其死亡率增加約1 倍［25-26］。在急性心衰病人中也觀察到，NAFLD 及其肝纖維化嚴(yán)重程度與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［HR=1.82，95%CI：（1.22，2.81），P＜0.005］［27］?？傊?，NAFLD 是心衰常見(jiàn)合并癥，肝臟纖維化程度與心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良相關(guān)，需要進(jìn)一步研究提供NAFLD 與心衰發(fā)生和進(jìn)展關(guān)聯(lián)的臨床證據(jù)和可能的發(fā)病機(jī)制。

2 NAFLD與心衰共同的病理生理學(xué)機(jī)制

NAFLD 與心衰相關(guān)的病理生理學(xué)尚不完全清楚，心臟重塑被認(rèn)為是心衰發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵過(guò)程，NAFLD 可能通過(guò)多種病理生理學(xué)機(jī)制促進(jìn)心臟重塑和心衰的發(fā)生和發(fā)展。

2.1 胰島素抵抗肝臟可通過(guò)增加外周游離脂肪酸和降低葡萄糖的攝取來(lái)升高血糖。胰島素水平的升高會(huì)影響肝臟脂肪酸分解和糖異生，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)堆積并進(jìn)一步增加胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可以通過(guò)心肌胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損，線粒體功能障礙等機(jī)制引起心臟舒張功能障礙［28］。胰島素抵抗可增加心肌中脂肪酸的β-氧化，并通過(guò)損害PGC-1α/腺苷—磷酸（AMP）激活的蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)和誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生而導(dǎo)致線粒體功能障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致心臟纖維化和舒張功能障礙［28］。此外，高血糖毒性所致的蛋白質(zhì)糖基化產(chǎn)物的蓄積也在其中起著重要作用［28］。

2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活在代謝性疾病和心臟重塑中的調(diào)節(jié)作用已得到證實(shí)。血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過(guò)增加肝臟脂肪變性、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等多個(gè)途徑參與NAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展［29］。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ和其受體通路的激活及兒茶酚胺濃度的增加可加劇肝臟纖維化［29］。血管緊張素Ⅱ受體的激活還可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生和激活核因子-κB（NF-κB）/c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-JNK）通路促進(jìn)心臟重塑［30］。而交感神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)激活可通過(guò)心臟的炎癥反應(yīng)和β-腎上腺素能受體的脫敏，加劇心臟纖維化和心臟重塑。

2.3 全身炎癥炎癥是NAFLD/NASH 的標(biāo)志之一，肝臟的Kupffer細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞通過(guò)啟動(dòng)炎癥細(xì)胞間的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與和促進(jìn)了炎癥［31］。Wong 等［32］發(fā)現(xiàn)心臟巨噬細(xì)胞與鄰近的心肌細(xì)胞相互作用，并通過(guò)表達(dá)TRPV4 機(jī)制調(diào)節(jié)心臟的適應(yīng)性重塑。此外，白細(xì)胞介素（IL）-6 水平升高可刺激心臟成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 的產(chǎn)生與Sma 和Mad 相關(guān)蛋白（Smad）3 磷酸化導(dǎo)致左心室重塑［6］。全身炎癥反應(yīng)在心肌病和心衰的發(fā)展中具有重要作用［33］。炎癥標(biāo)志物還可以通過(guò)心肌纖維化加重心肌結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，導(dǎo)致心功能不全和左心室肥大［33］?？傊?，全身炎癥與NAFLD 和心衰聯(lián)系緊密，NAFLD可通過(guò)全身炎癥機(jī)制促進(jìn)心衰的進(jìn)展。

2.4 氧化應(yīng)激線粒體的氧化應(yīng)激期間可產(chǎn)生過(guò)量的活性氧。而過(guò)量的外周游離脂肪酸可損害線粒體中的電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，并有助于肝細(xì)胞產(chǎn)生活性氧?；钚匝跛缴邥?huì)刺激肝臟產(chǎn)生炎癥、細(xì)胞凋亡和肝纖維化［34］。過(guò)量的活性氧進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)可造成直接和不可逆的氧化損傷，破壞氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡和壞死。此外，活性氧可以通過(guò)影響心肌細(xì)胞線粒體肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子攝取和釋放，干擾心肌興奮-收縮耦聯(lián)過(guò)程，進(jìn)一步加重心臟重塑。最近研究表明，心肌氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的產(chǎn)物還可以通過(guò)激活CD4+T 細(xì)胞受體來(lái)促進(jìn)心衰的進(jìn)展［35］。通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化能力和調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)源性活性氧的產(chǎn)生可能是心衰有希望的治療靶點(diǎn)。

2.5 腸道菌群失調(diào)腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為在NAFLD 和心衰的進(jìn)展和預(yù)后中具有重要作用［5］。腸道菌群失調(diào)和全身炎癥具有顯著相關(guān)性。腸道菌群可以通過(guò)激活肝內(nèi)B細(xì)胞啟動(dòng)先天性和適應(yīng)性免疫機(jī)制導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化。三甲胺和三甲胺N-氧化物等腸道菌群代謝產(chǎn)物通過(guò)肝臟損傷和纖維化參與了NAFLD 和心衰的發(fā)生和進(jìn)展［36］。使用三甲胺N-氧化物喂食12 周的小鼠心臟功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變，其左心室射血分?jǐn)?shù)降低、利鈉肽升高、心肌纖維化增多和心臟顯著擴(kuò)大，提示三甲胺N-氧化物途徑有助于增加心衰的易感性［37］。此外，三甲胺N-氧化物可增加巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞壞死和凋亡，并激活心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 的表達(dá)和Smad2 磷酸化加速心肌纖維化［38］。針對(duì)腸道菌群的代謝途徑，以及改變腸道菌群的新型治療策略是否可以調(diào)節(jié)心衰的易感性和進(jìn)展仍有待進(jìn)一步確定。

2.6 擴(kuò)張的異位脂肪擴(kuò)張或功能失調(diào)的異位脂肪組織作為一個(gè)活躍的內(nèi)分泌、旁分泌器官，通過(guò)分泌促炎癥細(xì)胞因子的增加和血漿脂聯(lián)素濃度降低不僅可以影響葡萄糖和脂質(zhì)代謝或胰島素抵抗而促進(jìn)NAFLD的發(fā)展和進(jìn)展，而且還可能對(duì)心肌和冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生不利影響并最終導(dǎo)致心衰風(fēng)險(xiǎn)增加［39］。擴(kuò)張的異位脂肪，如心外膜脂肪的增加可能導(dǎo)致發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是射血分?jǐn)?shù)保留的心衰風(fēng)險(xiǎn)［40］。射血分?jǐn)?shù)保留的心衰病人心外膜脂肪增加預(yù)后不佳，可能與較差的左心房和左心室功能相關(guān)［41］。MESA 研究提示，心外膜脂肪與較差的心血管預(yù)后和心臟重塑相關(guān)，并獨(dú)立于胰島素抵抗、炎癥和肝臟脂肪［42］。目前，尚不清楚減少異位脂肪組織是否有益于NAFLD或心衰的風(fēng)險(xiǎn)。

3 NAFLD與心衰可能的管理和治療

NAFLD 治療的基石是生活方式的改變，迄今為止尚未批準(zhǔn)治療NAFLD的特定藥物。改善飲食、減輕體質(zhì)量、增加鍛煉、避免飲酒和減少代謝性危險(xiǎn)因素都可以對(duì)NAFLD 和心衰產(chǎn)生有益的影響。減重5%～10%可改善肝脂肪變性和壞死性炎癥，而減重10%可進(jìn)一步改善NASH 的纖維化［43］。然而，目前仍缺乏長(zhǎng)期生活方式干預(yù)對(duì)減輕體質(zhì)量的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。生活方式干預(yù)需要NAFLD 病人的積極配合，有必要組織專門的團(tuán)隊(duì)提供支持和管理，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)為覆蓋更多的高危病人群體提供了可能［44］。減肥手術(shù)是晚期NAFLD 合并病態(tài)肥胖的有效方法，并且也可考慮用于治療晚期心衰的病態(tài)肥胖病人，從而能夠成功進(jìn)行心臟移植。

在NAFLD 或NASH 病人中使用吡格列酮與組織學(xué)特征改善有關(guān)，而不會(huì)引起纖維化的惡化，但吡格列酮可引起體質(zhì)量增加和外周水腫，而被禁用于心衰病人［45］。胰高血糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）可改善血糖和胰島素抵抗，促進(jìn)體質(zhì)量減輕，已獲批用于治療2 型糖尿病病人。兩項(xiàng)2 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用利拉魯肽或司美格魯肽每天一次皮下注射可提高經(jīng)活檢確診的NASH 病人組織學(xué)改善的百分比，但未顯示出對(duì)肝纖維化的改善。此外，GLP-1RA 在2 型糖尿病病人中還顯示出心血管獲益。納入8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（60 080 例糖尿病病人）的薈萃分析表明，GLP-1RA 顯著降低了全因死亡率、心血管死亡率以及心衰住院率［46］。同樣，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑通過(guò)抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2，從而防止葡萄糖的重吸收并促進(jìn)其在尿液中的排泄。已有數(shù)據(jù)顯示SGLT-2 抑制劑可改善2 型糖尿病病人血清肝酶和肝臟脂肪含量［47］，但由于缺乏肝臟組織學(xué)終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，SGLT-2 抑制劑NAFLD 在使用中仍為時(shí)過(guò)早。對(duì)于心衰病人而言，SGLT-2抑制劑已證明在不同射血分?jǐn)?shù)中的心衰中均能降低心血管死亡率和心衰再住院，無(wú)論是否合并糖尿病［48］。因此，對(duì)于伴或不伴有心衰的 NAFLD 病人，SGLT-2 抑制劑是一種有吸引力的治療選擇。維生素E和奧貝膽酸等眾多可能對(duì)NAFLD 有效的藥物仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中。由于復(fù)雜的病理生理學(xué)和疾病表型的顯著異質(zhì)性，許多 NAFLD 病人可能需要聯(lián)合治療。

4 結(jié)論

NAFLD 和心衰之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著NAFLD 嚴(yán)重程度及其纖維化水平增加而增加。NAFLD 通過(guò)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)間接或直接促進(jìn)心衰的發(fā)生和進(jìn)展。NAFLD 和心衰通過(guò)眾多共同的病理生理學(xué)機(jī)制緊密聯(lián)系在一起。未來(lái)需進(jìn)一步探索NAFLD 對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，以及和心衰相互關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)機(jī)制，并闡明改善NAFLD 纖維化的嚴(yán)重程度是否可以預(yù)防或減緩心衰的發(fā)生和進(jìn)展。健康的生活方式和減輕體質(zhì)量對(duì)于 NAFLD 的預(yù)防和治療仍然至關(guān)重要。