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    間苯三酚的合成及工藝優(yōu)化

    2024-03-30 08:09:52劉曉蓮
    煤炭與化工 2024年2期
    關(guān)鍵詞:粗品苯三酚二氯

    劉曉蓮

    (河北冀衡藥業(yè)股份有限公司,河北 衡水 053400)

    0 引言

    間苯三酚,化學(xué)名1,3,5- 三羥基苯,屬于胃腸解痙藥,可作用于痙攣平滑肌,具有解痙攣的作用,可用于消化道系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛,急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛、婦科痙攣性疼痛、懷孕期間子宮收縮的輔助治療,常用劑型為注射劑。另外,間苯三酚也是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品,主要用于黃酮異黃酮類抗腫瘤藥物的合成、染料偶合劑、輪胎增粘劑、氮復(fù)合油墨原料等。目前歐洲等西方國(guó)家在此類藥物上已居世界領(lǐng)先水平,我國(guó)多處于研究階段,間苯三酚藥物的高效制備工藝已成為國(guó)內(nèi)眾多科研人員與醫(yī)藥工作者所關(guān)注的關(guān)鍵性問題之一。

    目前,間苯三酚化學(xué)合成有包括:①以TNT或苯的鹵化物為原料,經(jīng)胺化、水解制備,該方法原料價(jià)格相對(duì)較貴且不易獲得;②以1,3,5- 三溴苯或六氯苯為原料經(jīng)烷氧化、絡(luò)合、水解制備間苯三酚,該方法收率較低且后續(xù)產(chǎn)生大量算需要處理;③以苯與丙烯為起始原料進(jìn)行烷基化反應(yīng),生成TIP,經(jīng)氧化形成1,3,5- 三(2- 羥過氧基-2- 甲基乙基) 苯(THPO),然后THPO 在酸性條件下分解為間苯三酚,該方法副產(chǎn)有丙酮,不易處理,且反應(yīng)收率低,中間體易氧化;④以二羥基氯苯為原料,經(jīng)堿性水解后再酸化即得。該方法路線雖簡(jiǎn)單,但原料價(jià)格昂貴,不適合工業(yè)化生產(chǎn);⑤以2,6- 二氯苯酚經(jīng)消除、加成、酸化反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物;反應(yīng)過程中,反應(yīng)器內(nèi)需要充滿氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。

    本研究以2,6- 二氯苯酚為起始原料,以高沸點(diǎn)惰性溶劑1,2,4- 三甲基苯為分散劑,在氯化亞銅的催化劑作用下,與氫氧化鉀經(jīng)消去反應(yīng)、加成反應(yīng)、酸化反應(yīng)得到間苯三酚。該合成工藝起始原料及試劑易得,工藝路線簡(jiǎn)單易操作,各步驟均為常壓反應(yīng),溶劑損耗少,合成過程中毒性小,安全性能好,“三廢”處理簡(jiǎn)單,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠,非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

    主要實(shí)驗(yàn)儀器:UltiMate 3000 型高效液相色譜(賽默飛世爾科技(中國(guó)) 有限公司),PURELAB flex 型超純水儀(威立雅水處理技術(shù)(上海) 有限公司),BSA224S 型電子分析天平(賽多利斯科學(xué)儀器(北京) 有限公司),KQ-250DB 型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(上海耀裕儀器設(shè)備有限公司)、電子天平(上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司),加熱套(北京中興偉業(yè)儀器有限公司),循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司),旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)。

    主要實(shí)驗(yàn)試劑:2,6- 二氯苯酚(上海麥克林生化科技有限公司);氫氧化鉀(天津市大茂化學(xué)試劑廠);氯化亞銅(天津市大茂化學(xué)試劑廠);1,2,4- 三甲基苯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司);濃鹽酸(天津市大茂化學(xué)試劑廠);以上均為分析純?cè)噭A姿釟涠c(天津市大茂化學(xué)試劑廠),優(yōu)級(jí)純?cè)噭?;乙腈(美?guó)迪馬科技有限公司),色譜純?cè)噭?/p>

    2 實(shí)驗(yàn)方法

    2.1 間苯三酚粗品的合成

    2.1.1 間苯三酚合成方程式

    間苯三酚合成方程式如圖1 所示。

    圖1 間苯三酚合成方程式Fig.1 Synthesis equation of phloroglucinol

    2.1.2 合成過程

    依次將250 g(1.5 mo)l 原料2,6- 二氯苯酚,731.36 g(13 mo)l 氫氧化鉀、1.25 g 氯化亞銅和1 375 g 1,2,4- 三甲基苯加入裝有攪拌器、溫度計(jì)和回流裝置的5 000 mL 反應(yīng)釜中,攪拌加熱并保持溫度為170 ℃,混合攪拌反應(yīng),全程開啟氮?dú)獗Wo(hù),16 h 后停止反應(yīng),自然冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入分液漏斗,加入1 125.00g 水,靜止分層,分出上層溶劑,下層水相用36%的鹽酸調(diào)節(jié)pH 值為2.0,抽濾得間苯三酚濕品,濕品于50 ℃真空干燥2 h,得類白色固體間苯三酚粗品(152.43 g,收率78%)。

    2.2 間苯三酚粗品精制

    依次將上一步所得間苯三酚粗品152.43 g,10倍質(zhì)量比的水1 524.29 g 加入到裝有攪拌器、溫度計(jì)和回流裝置的2 500 mL 反應(yīng)釜中,升溫至80 ℃攪拌溶解完全,再加入0.1 倍質(zhì)量比的活性碳,繼續(xù)保溫?cái)嚢杳撋?0 min 后,過濾除去廢活性炭,母液開始重結(jié)晶,直至溫度降至0 ~5 ℃開始過濾,分離出母液,得類白色結(jié)晶,50 ℃減壓干燥2 h,粉碎即得間苯三酚成品(140.06 g,收率91.8%),純度99.80% [HPLC 歸一化法:色譜柱:Agilent Polaris 5 C18-A 柱(4.0 mm×250 mm,5 μm);流動(dòng)相A 為1.36 g/L 的磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至3.0),B 為乙腈,梯度洗脫(0 ~9 min,A 100%;9 ~15 min,A 100% ~50%;15 ~25 min,A 50%~20%;25 ~30 min,A 20%;30 ~35 min,A 20%~100%;35 ~45 min,A 100%);檢測(cè)波長(zhǎng)265 nm;流速1.0 mL/min;柱溫25 ℃;進(jìn)樣體積20 uL;保留時(shí)間9.593 min]。

    3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

    3.1 氫氧化鉀用量對(duì)間苯三酚粗品純度與收率的影響

    2,6- 二氯苯酚的消去反應(yīng)與氫氧化鉀的用量有很大關(guān)系,本研究首先考察了氫氧化鉀與2,6- 二氯苯酚不同物質(zhì)的量比對(duì)間苯三酚粗品純度、收率和色澤的影響,其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

    表1 不同氫氧化鉀用量對(duì)間苯三酚粗品純度和收率及色澤的影響Table 1 The effect of different dosages of potassium hydroxide on the purity and yield and color of crude phloroglucinol

    由表1 可知,當(dāng)氫氧化鉀用量增加時(shí),間苯三酚粗品的收率也就越高,但是物質(zhì)的量比過大,會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品的色澤,顏色加深,同時(shí)注意整個(gè)實(shí)驗(yàn)中保證充氮,避免與空氣接觸被氧化。另外,氫氧化鉀如果用量太多,后續(xù)36%的鹽酸處理時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的氯化鉀。因此經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論,最合適的物質(zhì)的量比n2,6- 二氯苯酚∶n 氫氧化鉀為1∶8.5。

    3.2 催化劑用量對(duì)間苯三酚粗品純度與收率的影響

    氯化亞銅是一種常見的過渡金屬鹽催化劑,具有廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。該催化劑由銅離子與氯離子構(gòu)成,常用于有機(jī)合成反應(yīng)中,催化活性高,可促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行,提高反應(yīng)速率和選擇性,降低反應(yīng)溫度和能量消耗,且該催化劑穩(wěn)定性高,在催化反應(yīng)進(jìn)行中不會(huì)發(fā)生分解或變質(zhì),易于回收再利用,因此本研究使用氯化亞銅為催化劑。

    考察了催化劑氯化亞銅用量(相對(duì)于2,6- 二氯苯酚質(zhì)量) 對(duì)產(chǎn)物純度、收率的影響,其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

    表2 不同氯化亞銅用量對(duì)間苯三酚粗品純度和收率的影響Table 2 The effect of different amounts of cuprous chloride on the purity and yield of crude phloroglucinol

    由表2 可知,催化劑氯化亞銅用量對(duì)對(duì)間苯三酚粗品純度的純度影響相對(duì)較小,但是對(duì)收率影響較大,原因是在相同的反應(yīng)時(shí)間條件下,不使用催化劑導(dǎo)致反應(yīng)進(jìn)程較慢,原料2,6- 二氯苯酚未反應(yīng)完全,導(dǎo)致收率較低,收率只有68.7%。當(dāng)氯化亞銅用量為2,6- 二氯苯酚質(zhì)量的0.5%與1.0%時(shí),粗品純度與收率差異不大,為了避免氯化亞銅的不必要浪費(fèi)。因此經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論,最合適的氯化亞銅用量為2,6- 二氯苯酚質(zhì)量的0.5%。

    3.3 1,2,4- 三甲基苯用量對(duì)間苯三酚粗品純度與收率的影響

    由于2,6- 二氯苯酚在強(qiáng)堿性條件下消去反應(yīng)要求的溫度較高,消除氯化氫的同時(shí)生成水,通過對(duì)生成水的量判斷反應(yīng)程度和終點(diǎn),故所選惰性溶劑必須是高沸點(diǎn)、與水不相容且能與水共沸分離的穩(wěn)定介質(zhì)。

    本研究使用的惰性溶劑為1,2,4- 三甲基苯,考察了1,2,4- 三甲基苯的用量對(duì)合成反應(yīng)的影響,其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

    表3 不同1,2,4- 三甲基苯用量對(duì)產(chǎn)物純度和收率的影響Table 3 The effect of different amounts of dosages of 1,2,4-Trimethylbenzene on the purity and yield of crude phloroglucinol

    由表3 可得,隨著惰性溶劑1,2,4- 三甲基苯用量的逐漸增加,在相同反應(yīng)時(shí)間內(nèi)最終得到的產(chǎn)物收率也越多。因此經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論,最合適1,2,4-三甲基苯的用量為5.5∶1 較為適宜,如若再進(jìn)一步增大1,2,4- 三甲基苯的用量,則會(huì)降低反應(yīng)器的有效利用率。

    3.4 活性炭用量對(duì)間苯三酚粗品重結(jié)晶的影響

    活性炭是一種重要的藥用輔料,由于具有極高的表面積和孔隙率,往往有很強(qiáng)的去除雜質(zhì)、毒性物質(zhì)、異味和色澤等作用,在原料藥粗品精制過程中往往能夠較大的提高藥品的純度和品質(zhì)。

    本研究通過改變活性碳的加入量,考察不同活性碳的加入量對(duì)間苯三酚粗品重結(jié)晶的影響,其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

    表4 不同1,2,4- 三甲基苯用量對(duì)產(chǎn)物純度和收率的影響Table 4 The effect of different activated carbon dosages on product purity,yield,and appearance

    由表4 可得,當(dāng)活性炭的用量n 活性碳∶n 間苯三酚為1∶10 時(shí),成品純度較高,總雜與單雜都相對(duì)較少,且活性炭也沒有過多的浪費(fèi)。

    4 結(jié)語

    以2,6- 二氯苯酚為起始原料,經(jīng)過消去反應(yīng)、加成反應(yīng)、酸化反應(yīng)、粗品重結(jié)晶得到間苯三酚成品,整個(gè)工藝過程收率達(dá)70%以上,純度高達(dá)99.83%,該合成工藝路線簡(jiǎn)單,后處理方便易操作,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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