肥胖相關性心力衰竭的研究進展

安琪爾 陳燕燕

心力衰竭（心衰）是21 世紀最嚴重的全球公共衛(wèi)生問題之一。盡管過去數十年在心衰治療方面已取得長足進步，但心衰的住院率、死亡率仍居高不下。肥胖是心衰重要的危險因素,也是心衰患者最常見的合并癥之一。肥胖不僅通過影響血液動力學、心臟重構等導致心臟收縮、舒張功能障礙，促進心衰的發(fā)生和進展，也通過多種代謝紊亂促進冠心病、心肌梗死的發(fā)生，從而增加心衰發(fā)生風險。本文旨在闡述肥胖引起心衰的分子機制和病理生理學改變，探討肥胖悖論及其影響因素，以及減重和不同減重方式在心衰合并肥胖患者中的應用價值。

1 定義及流行病學

1.1 肥胖與心力衰竭的定義及分類

肥胖是由遺傳、環(huán)境等多種因素引起，以體內脂肪組織堆積過多或分泌異常為特點的慢性代謝性疾病。2013 年美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心臟病學會（ACC）、肥胖學會（TOS）等機構共同頒布的成人超重和肥胖管理指南使用WHO 標準將超重定義為體重指數（BMI）≥25 kg/m2，肥胖定義為BMI ≥30 kg/m2[1]。針對亞洲人群，建議將超重定義為BMI ≥24 kg/m2，肥胖定義為BMI ≥28 kg/m2[2]。根據BMI 數值，肥胖被進一步劃分為：1 級肥胖：30.0～34.9 kg/m2，2級肥胖：35.0～39.9 kg/m2，3級肥胖：≥40 kg/m2。

心衰是指心臟結構或功能異常導致心室收縮或充盈障礙，繼而引起癥狀和體征的復雜臨床綜合征[3]。2022 年ACC、AHA 和美國心衰學會（HFSA）聯(lián)合更新了心衰管理指南，將左心室射血分數（LVEF）≤40%的心衰稱為射血分數降低的心衰（HFrEF），將LVEF ≥50% 的心衰稱為射血分數保留的心衰（HFpEF），介于二者之間的心衰定義為射血分數輕度降低的心衰（HFmrEF），將既往LVEF ≤40%而隨訪期間LVEF 升高至＞40% 的心衰定義為射血分數改善的心衰（HFimpEF）[3]。

1.2 流行病學數據

2016 年AHA 發(fā)布的關于慢性心衰合并肥胖的管理及分攤風險的科學聲明中表明，根據近期的研究結果，心衰患者中29%～40%超重，30%～49%肥胖，與HFrEF 患者相比，HFpEF 患者的肥胖患病率明顯更高[4]。Framingham 心臟研究發(fā)現肥胖患者的心衰風險增加了一倍；BMI 每增加1 kg/m2，男性心衰風險增加5%，女性增加7%[5]。一項Meta 分析表明，與正常體重者相比，超重和1 級肥胖者HFpEF 風險分別增高38%和56%[6]。

2 肥胖導致心衰的分子機制

2.1 脂肪因子與心衰

肥胖相關心衰以醛固酮分泌過多和鈉水潴留為特征，脂肪因子在其中亦起重要作用，包括瘦素受體信號傳導途徑增加以及內源性尿鈉肽相對缺乏導致腦啡肽酶過多和脂聯(lián)素基因表達及信號轉導下降，炎癥因子增加等。

脂肪細胞在被脂質過度填充時會釋放瘦素。瘦素可以促進交感神經系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，并可以直接刺激醛固酮的分泌。此外，瘦素還可以促進炎癥、微循環(huán)異常、損害心肌舒張、導致心臟病理性肥厚和纖維化[7]。腦啡肽酶負責降解內源性尿鈉肽，肥胖、腎交感神經的激活、瘦素和醛固酮的過度分泌可增加循環(huán)中的腦啡肽酶水平。腦啡肽酶還可以通過降解B 型利鈉肽來促進脂肪生成和脂肪細胞功能障礙，從而形成正反饋回路，使腦啡肽酶水平進一步增加。腦啡肽酶分泌增多可導致尿鈉肽的缺乏，對醛固酮抑制作用減弱，從而促進血容量的增加和心肌的炎癥及纖維化[8]。脂聯(lián)素可以抑制心肌肥厚、炎癥和纖維化，拮抗內源性血管收縮物質的活性（包括腎交感神經的活性）并抑制醛固酮的分泌[9]。脂聯(lián)素還可以提高心臟承受壓力過高或容量過載的能力，并保護心臟免受缺血損傷和氧化應激[10]。肥胖一方面導致脂聯(lián)素基因表達降低，加重了壓力過載時的心臟重構[11]，加劇了心衰的發(fā)生與發(fā)展；另一方面干擾脂聯(lián)素信號轉導，加劇了尿鈉肽作用的失衡。除瘦素外，脂肪細胞還分泌其他具有促炎作用的細胞因子（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-1β 和抵抗素），并可導致實驗模型發(fā)生心肌纖維化和心臟收縮功能障礙[12]。這些促炎細胞因子也可能參與肥胖患者腎臟對過度激活的神經內分泌系統(tǒng)的應答，并通過增強脂肪細胞的生物活性促進瘦素的釋放[13]。

2.2 胰島素抵抗

肥胖通過脂肪毒性、線粒體功能障礙、內質網應激、氧化應激、炎癥反應等機制導致胰島素抵抗的發(fā)生。有研究表明，心臟對全身胰島素抵抗的早期適應可使葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）表達和葡萄糖轉運受到抑制；胰島素刺激心臟會激活蛋白激酶B（PKB）從而促進心肌細胞病理性肥大[14]。此外，PKB的短期激活促進了以糖酵解增加為特征的代謝轉換，同時損害了線粒體脂肪酸的氧化。然而，從長遠來看，線粒體能力受損與PKB 介導的心臟肥大對能量需求的增加之間的不匹配會加速心衰的發(fā)展[15]。

2.3 心外膜脂肪組織

心外膜脂肪組織的積累在心臟炎癥和重構的發(fā)展中起著重要作用。在局部水平上，具有生物活性的心外膜脂肪組織釋放促炎性脂肪因子，對下層心肌的結構和功能產生不利影響[16]。心外膜脂肪組織還可作為間充質干細胞的儲庫，遷移至鄰近心肌組織并轉化為纖維母細胞[17]。心外膜脂肪組織的數量和生物學活性可能是瘦素-醛固酮-腦啡肽酶軸激活的決定因素。

2.4 其他心血管疾病與心衰

瘦素水平升高與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度、范圍和病變復雜性有關；也與冠心病患者心原性死亡、急性冠狀動脈綜合征、非致死性心肌梗死的風險增加顯著相關[18]。交感神經及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、腦啡肽酶分泌增多所導致的尿鈉肽缺乏均可導致循環(huán)血量增加引起鈉水潴留，參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。此外，醛固酮可增加動脈粥樣硬化的風險[19]，也可通過影響心房的結構重構和電重構引起心律失常[20]。臨床觀察表明，循環(huán)中脂聯(lián)素水平與心肌梗死風險呈負相關[21]；較低的脂聯(lián)素水平也被認為是高血壓的風險預測因子[22]。目前認為，胰島素抵抗可造成繼發(fā)性高胰島素血癥，引起腎臟水鈉重吸收增強，進一步激活交感神經系統(tǒng)，增加外周血管阻力，從而升高血壓[23]。胰島素抵抗也可促進動脈粥樣硬化病變的進展，主要機制與氧化應激有關[24]。增加的心外膜脂肪組織可通過釋放促炎因子促進動脈粥樣硬化[25]、心房顫動[26]及高血壓[27]的發(fā)生發(fā)展。長期的高血壓、冠心病、心律失常、代謝綜合征等心血管疾病，最終都將發(fā)展為心衰。

3 肥胖導致心衰的病理生理學改變

肥胖患者代謝需求和水鈉潴留使循環(huán)血量增加，從而導致舒張期室壁應力增加和心室重塑，心肌肌節(jié)串聯(lián)性增生，心腔擴大。而心腔擴大又進一步增加收縮期室壁應力，刺激心肌并聯(lián)性增生，室壁增厚，呈離心性肥大。隨著循環(huán)血量增加，室內壓增大，心室舒張期充盈量減低。此外，血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素和醛固酮等都可促進非心肌細胞活化或增殖，分泌大量不同類型的膠原等細胞外基質，使室壁的順應性降低，僵硬度增加，進而發(fā)生舒張功能障礙。肥胖患者左心室舒張功能障礙的患病率為23%～75%[28]，通常早于收縮功能障礙。當室壁增厚不足以代償增加的室壁應力時，每搏輸出量下降，出現收縮功能障礙。研究發(fā)現，盡管在肥胖患者中LVEF 通常是保留的，但當使用敏感的心臟成像測量指標（如心肌應變）時，則出現亞臨床心肌功能障礙。有報告顯示肥胖患者亞臨床心肌功能異?；疾÷蕿?7%～54%[29]。

4 肥胖悖論

4.1 肥胖悖論的定義及流行病學證據

肥胖是心衰的獨立危險因素，然而，在心衰患者中，超重和肥胖患者與正常或低BMI 患者相比，具有生存率更高、死亡率更低的優(yōu)勢，這一現象被稱為肥胖悖論。由Horwichet 等[30]于2001 年首次提出，后續(xù)一些研究支持此觀點。如一項Meta 分析的結果表明，低BMI（＜20 kg/m2）與慢性心衰患者不良事件發(fā)生風險升高相關，包括增加總死亡風險，心血管死亡風險和再住院風險；而超重可降低心血管死亡危險和再住院風險；肥胖則降低心血管死亡危險[31]。

4.2 影響肥胖悖論出現的可能原因

來自克利夫蘭診所的研究顯示，肥胖悖論在男性心衰患者中消失，超重和肥胖男性與正常體重男性相比，調整后的死亡風險更高；相反，超重女性的死亡風險最低[32]。Peterson 等[33]發(fā)現女性與更高的心肌脂肪酸攝入和更低的心肌葡萄糖利用率獨立相關，這表明女性比男性的心臟更依賴脂肪酸來產生能量。

肥胖悖論可能部分歸因于BMI 作為肥胖診斷標準的內在局限性，BMI 無法適當反映機體的重要組成成分，并且不能合理地解釋機體成分與健康預后的關系。De Schutter 等[34]發(fā)現，與體脂較高者相比，瘦體重、骨骼肌含量較高的HFpEF 患者死亡率降低了29%。Clark 等[35]根據BMI 和最大攝氧量（PKVO2）對1 675 例HFrEF 患者進行了分層分析；在高PKVO2組中，BMI 與患者生存率間無相關性。該研究結果提示心肺適應性的提高可能會減弱肥胖悖論的影響。低BMI 組患者多為老年女性、更多存在急性心衰住院病史，更易合并心臟瓣膜病、貧血和慢性阻塞性肺?。–OPD）[36]。該研究提示，急性心衰患者肥胖悖論受到是否存在高血壓、COPD 和低鈉血癥等合并癥的影響。在終末期心衰患者中觀察到心臟惡病質與脂肪質量的減少以及瘦體重的減少有關，心衰患者的低瘦素水平可能反映了由于惡病質導致的脂肪組織損失。有研究顯示，心衰患者瘦素水平與全因死亡率呈負相關[37]。當早期發(fā)現疾病與延長生存期混淆時，就會出現提前期偏差。超重或肥胖患者比正常體重患者可能更早接受心血管方面的檢查，從而改善心衰預后。相比之下，體重正常/不足的個體可能具有較低的心血管疾病風險而忽略了早期篩查，從而導致了更差的總體預后。

5 減重治療

盡管目前幾乎尚無證據表明體重減輕可直接改善心衰患者的臨床結局及提高生存率，但減重在肥胖人群心血管疾病的預防和管理中發(fā)揮著不可或缺的作用。減重會減輕心衰癥狀，改善生活質量和合并癥，預防甚至逆轉肥胖相關的心臟重構和功能障礙[38]。具有循證證據的有效減重策略主要包括生活方式干預、藥物治療和減肥手術。

5.1 生活方式干預

生活方式干預通常被推薦為肥胖管理的第一選擇。2013 年AHA/ACC/TOS 聯(lián)合頒布的成人超重與肥胖管理指南建議女性攝入熱量1 200～1 500 千卡/d，男性攝入熱量1 500～1 800 千卡/d，目標每周減重1～2 磅（1 磅=0.45 kg），建議采用個性化方法和專業(yè)營養(yǎng)咨詢[1]。動物實驗表明，肥胖心衰小鼠從高脂肪飲食轉變?yōu)榈椭撅嬍澈?，體重顯著減輕，并且心臟胰島素敏感性和舒張功能得到了改善，延緩了心室重構[39]。對于心衰患者，適宜強度的體育活動是決定預后的主要因素。有規(guī)律的身體活動有助于維持細胞穩(wěn)態(tài)，減輕全身和心臟炎癥[40]。Serrano-Ferrer 等[41]研究表明，3 個月的體育鍛煉可以改善肥胖合并心衰患者右心室整體縱向應變和舒張早期應變率。

5.2 藥物治療

迄今為止，美國FDA 已批準了五種治療肥胖的藥物，包括三種單一療法（奧利司他、氯卡色林、利拉魯肽/司美格魯肽）和兩種聯(lián)合療法（芬特明聯(lián)合托吡酯、納曲酮聯(lián)合安非他酮）。中國國家藥品監(jiān)督管理局僅批準了奧利司他用于單純減重治療。這些藥物都能在一年內使體重平均減輕5%以上；其中，芬特明聯(lián)合托吡酯和利拉魯肽/司美格魯肽的減肥效果最好。奧利司他作為胰脂肪酶抑制劑，在一項試點試驗中已證明對心衰患者有減重效果；盡管安全性良好，但胃腸道不耐受較為常見[42]。氯卡色林是一種作用于中樞的選擇性5-羥色胺（5-HT2B）受體激動劑，可促進飽腹感；5HT2B 受體可能在心衰患者中過表達，因此建議在該人群中謹慎使用[43]，但最新的氯卡色林心血管安全性研究報告顯示，在肥胖合并心血管疾病或危險因素的患者中使用氯卡色林，未增加心衰發(fā)生率[44]。利拉魯肽和司美格魯肽尚無用于心衰患者的減重適應證，但CVOT 研究結果表明，胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑可降低9%心衰住院率[45]。納曲酮聯(lián)合安非他酮的心血管安全性研究提前終止，未報告心衰相關結果[46]。替爾泊肽作為葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體和胰高血糖素樣肽-1 受體雙重激動劑，其減重的適應證已被FDA 批準進入快速通道審批程序。SURMOUNT-2 研究中，替爾泊肽可幫助肥胖或超重的糖尿病患者減掉15.7%的體重[47]。

5.3 手術治療

減重手術長期以來被認為是一種更有效、更持久的減重和緩解心血管風險的干預措施。對HFrEF患者的減重手術結果進行的最大規(guī)模的回顧性分析表明，HFrEF 患者術后1 年LVEF 改善率為5.1%，其中11 例LVEF 改善＞10%，而非手術肥胖患者僅為6 例[48]。Martin 等[49]報告稱，LVEF 保留并出現一定程度左心室舒張功能障礙的患者接受膽胰分流并十二指腸轉位術后，N 末端B 型利鈉肽原（NTproBNP）增加并伴有左心室舒張功能改善。此外，研究表明，減重手術可降低HFrEF 和HFpEF 患者心衰發(fā)展的風險和因心衰住院的風險[50]；并且，術后患者左心室質量有所減低，在一定程度上改善了左心室重構[51]。

6 結論

肥胖是心衰的獨立危險因素，通過胰島素抵抗、多種激素分泌增加及激素間相互作用和心外膜脂肪組織積累等多方面引起血液動力學、心臟結構與功能的改變。近年來有研究顯示，在心衰患者中，超重和肥胖的患者有相對高的生存率，但結果可能受性別、肥胖診斷標準、心肺適應性、合并癥、營養(yǎng)狀態(tài)和提前期偏差等因素影響，存在較大的異質性。雖然目前缺乏在心衰患者中通過減重帶來心功能改善的大規(guī)模臨床研究證據，但通過生活方式干預、應用有減重作用的藥物或選擇減重手術可以改善患者體重和癥狀，預防心衰發(fā)生及發(fā)展。期待今后有更多更大樣本的相關臨床試驗，為心衰合并肥胖患者的治療提供更多的循證證據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突