口服降糖藥物對(duì)糖尿病患者骨代謝影響的研究進(jìn)展

何小龍，胡鑫鑫

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 甘肅省人民醫(yī)院心血管外科；3 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；4 甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，其最嚴(yán)重的后果是骨質(zhì)疏松性骨折。隨著我國(guó)人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率不斷上升，已成為嚴(yán)重影響老年人群健康的慢病之一。研究表明，2 型糖尿?。═2DM）患者骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，然而T2DM 增加骨骼脆性的機(jī)制尚不清楚。目前骨質(zhì)疏松的臨床診斷和評(píng)估主要基于骨密度測(cè)量，但由于T2DM 主要引起骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，而不是以骨量減少為表現(xiàn)，因此在T2DM 患者中，即使骨密度正常或升高，仍存在骨質(zhì)疏松及脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。此外，老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加、晚期糖基化終產(chǎn)物積累、低骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)、肥胖和胰島素抵抗等進(jìn)一步影響了骨代謝。除了糖尿病本身，糖尿病治療藥物也會(huì)不同程度地影響骨代謝。近年來(lái)，大量降糖藥物通過(guò)不同生物學(xué)途徑治療糖尿病，然而這些藥物可能對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。現(xiàn)將雙胍類、二肽基轉(zhuǎn)移酶4（DPP-4）抑制劑、噻唑烷二酮類（TDZ）、鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、磺酰脲類、胰高血糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）等口服降糖藥對(duì)2型糖尿病患者骨代謝的影響研究進(jìn)展綜述如下。

1 雙胍類降糖藥物對(duì)T2DM患者骨代謝的影響

二甲雙胍是雙胍類降糖藥物的典型代表，已廣泛用于治療T2DM。研究表明，二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化從而促進(jìn)骨形成，在成骨過(guò)程中發(fā)揮有益作用［1］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予T2DM 大鼠二甲雙胍治療20 周可顯著減輕其骨質(zhì)減少，改善骨微結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)干細(xì)胞的成骨分化［2］。一些臨床研究也證實(shí)了雙胍類降糖藥物對(duì)骨代謝的影響。SUN 等［3］報(bào)道，與未接受二甲雙胍治療的T2DM 患者相比，接受二甲雙胍治療后T2DM患者腰椎、股骨頸、全髖關(guān)節(jié)骨密度增高，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率降低，并且該關(guān)聯(lián)與性別、年齡、BMI 等因素?zé)o關(guān)。BROGES 等［4］報(bào)道，對(duì)T2DM 患者分別采用二甲雙胍單藥治療、羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療，觀察兩組長(zhǎng)期（80 周）用藥對(duì)骨密度的影響，結(jié)果顯示二甲雙胍組骨密度增加，而羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍組骨密度降低。目前多數(shù)研究表明，二甲雙胍對(duì)糖尿病患者骨代謝具有積極作用，在臨床應(yīng)用中不會(huì)額外增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2 DPP-4抑制劑對(duì)T2DM患者骨代謝的影響

DPP-4 抑制劑是一種廣泛用于臨床治療的新型抗糖尿病藥物，其治療骨質(zhì)疏松癥的潛在作用也備受關(guān)注。DPP-4 抑制劑可提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）水平，而GLP-1 能夠誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化并抑制破骨細(xì)胞活性［5-6］。西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀等多種DPP-4 抑制劑目前已被批準(zhǔn)用于糖尿病的治療，然而其對(duì)骨代謝（包括骨密度、骨質(zhì)以及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)）的影響在以往研究中并不一致。一些臨床前研究表明，DPP-4 抑制劑可能通過(guò)改善骨密度和骨質(zhì)來(lái)有效治療骨質(zhì)疏松癥及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。NIRWAN 等［7］報(bào)道，高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠小梁和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)受損、骨密度降低，經(jīng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療后，上述損傷顯著逆轉(zhuǎn)，骨形成生物標(biāo)志物BMP-2、ALP、骨鈣素水平升高，而二甲雙胍單藥治療的糖尿病大鼠沒(méi)有任何改善。一項(xiàng)橫斷面研究表明，接受DPP-4 抑制劑治療的T2DM 患者血清25 羥維生素D3［25-（OH）D3］水平升高，而維生素D可以調(diào)節(jié)血液中鈣和磷酸鹽濃度，從而促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)和重塑［8］?；?38 例T2DM 患者的隊(duì)列研究表明，西格列汀與T2DM 骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)［9］；而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，曲格列汀增加了T2DM 骨折風(fēng)險(xiǎn)［10］。這表明DPP-4 抑制劑對(duì)T2DM 骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響可能與藥物種類有關(guān)。一項(xiàng)納入了75 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的網(wǎng)狀薈萃分析表明，不同的DPP-4 抑制劑在降低T2DM 骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面的作用不完全相同，與安慰劑相比，阿格列汀所致骨折風(fēng)險(xiǎn)降低；與利格列汀、沙格列汀相比，阿格列汀所致骨折風(fēng)險(xiǎn)更低；但與西格列汀和磺脲類相比，沙格列汀所致骨折風(fēng)險(xiǎn)升高［11］。然而一項(xiàng)樣本量更大、納入研究更多的薈萃分析中，對(duì)藥物種類（西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和維格列?。┖碗S訪持續(xù)時(shí)間（＜52 周、52～104 周、105～156 周、＞156 周）進(jìn)行亞組分析后，認(rèn)為DPP-4抑制劑并不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［12］。

3 TDZ對(duì)T2DM患者骨代謝的影響

TDZ 是具有胰島素增敏特性的口服降糖藥，能激活過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（PPARγ），該受體可直接調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂肪生成通路相關(guān)基因，其中PPARγ2 亞型在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用［13］。臨床上常見(jiàn)的TDZ 包括羅格列酮、吡格列酮等。臨床研究表明，TDZ 可導(dǎo)致T2DM 骨質(zhì)流失并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受TZD 治療的糖尿病女性，肢體遠(yuǎn)端骨折風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～2.0 倍；女性和男性使用TZD 均會(huì)增加中軸骨骼骨折的風(fēng)險(xiǎn)［14］。HIDAYAT 等［15］對(duì)糖尿病患者應(yīng)用降糖藥物的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，顯示吡格列酮和羅格列酮均與骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。LIM 等［16］對(duì)170 例T2DM 患者進(jìn)行為期52周的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，分別給予羅格列酮0.5 mg/d 或安慰劑治療，結(jié)果顯示兩組股骨頸、全髖部BMD 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SCHWARTZ等［17］研究發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病患者吡格列酮或羅格列酮會(huì)增加女性患者非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)，但與男性患者無(wú)關(guān)；當(dāng)女性患者停藥后，其骨折風(fēng)險(xiǎn)降低。以上研究表明，性別、年齡與骨密度下降有很強(qiáng)的相關(guān)性，骨骼對(duì)TDZ 的反應(yīng)可能由激素和代謝狀態(tài)決定。TDZ 使骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，在應(yīng)用TDZ 治療時(shí)可與其他抗糖尿病藥物或抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用，以最大限度地減少藥物對(duì)骨骼的負(fù)面影響。

4 SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者骨代謝的影響

近年來(lái)，一種新型的口服降糖藥SGLT2 抑制劑在國(guó)內(nèi)上市，包括恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈。這些藥物通過(guò)抑制SGLT2，促進(jìn)腎臟對(duì)葡萄糖的排泄，達(dá)到降血糖的目的。然而對(duì)于SGLT2 抑制劑是否影響T2DM 骨折風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭(zhēng)議。丹麥一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究比較了在T2DM 患者中使用SGLT2 抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑后發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明，與GLP-1 受體激動(dòng)劑相比，SGLT2 抑制劑對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響［18］。SONG 等［19］比較了3 種不同的SGLT2 抑制劑卡格列凈、恩格列凈和達(dá)格列凈對(duì)T2DM 小鼠骨代謝的影響，結(jié)果顯示，卡格列凈可增加T2DM 小鼠的骨密度并改善骨微結(jié)構(gòu)，而恩格列凈和達(dá)格列凈卻無(wú)此作用。進(jìn)一步研究表明，卡格列凈這一有益作用是通過(guò)激活A(yù)MPK/RUNX2信號(hào)通路、促進(jìn)成骨細(xì)胞分化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括骨吸收標(biāo)志物CTX、TRAP5b 等和骨形成標(biāo)志物PINP、ALP 等，在臨床上主要用于評(píng)估骨代謝狀態(tài)和骨質(zhì)量。研究顯示，T2DM 患者服用卡格列凈后可導(dǎo)致Ⅰ型膠原C-末端肽（CTX）水平升高，使得全髖關(guān)節(jié)骨密度加速喪失［20］。然而最新的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，SGLT2 抑制劑的使用與骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)升高之間沒(méi)有顯著相關(guān)性，對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物CTX、PINP、PTH、鈣和磷酸鹽等也沒(méi)有顯著影響［21］。這種差異表明臨床醫(yī)生應(yīng)考慮單個(gè)藥物背景下對(duì)骨脆性的潛在影響，而不是作為一種藥物類別。

5 磺酰脲類降糖藥物對(duì)T2DM患者骨代謝的影響

磺酰脲類是應(yīng)用最早、品種最多、臨床應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥。臨床前研究表明，在卵巢切除大鼠中，磺酰脲類可改善由雌激素缺乏引起的骨量減少及骨密度降低［22］。同樣，另一項(xiàng)研究表明，磺酰脲類可通過(guò)PI3K/AKT 信號(hào)通路激活內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS），促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞分化［23］。然而，關(guān)于磺酰脲類藥物對(duì)骨代謝影響的臨床研究結(jié)果并不一致。CHEN 等［24］報(bào)道，糖尿病患者給予格列美脲聯(lián)合重組人胰島素注射液治療后，骨吸收標(biāo)志物抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP-5b）水平顯著降低，骨質(zhì)疏松發(fā)病率降低。另外一項(xiàng)前瞻性、多中心、開放試驗(yàn)在264 例糖尿病患者中比較了不同降糖藥對(duì)骨代謝的影響，結(jié)果表明，與TDZ、DPP-4 抑制劑及SGLT2相比，噻唑烷二酮治療與股骨頸和全髖關(guān)節(jié)的骨質(zhì)流失顯著有關(guān)［25］。韓國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，使用格列本脲可增加T2DM 骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［26］。基礎(chǔ)研究表明，磺酰脲類對(duì)骨代謝并無(wú)消極作用，然而仍缺乏大型的臨床研究來(lái)證明磺酰脲類藥物能否降低糖尿病患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。

6 GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)T2DM患者骨代謝的影響

GLP-1 是一種主要由腸道L 細(xì)胞產(chǎn)生的激素，GLP-1 受體激動(dòng)劑可促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，從而達(dá)到降低血糖的目的。目前，臨床上常見(jiàn)的GLP-1 受體激動(dòng)劑包括利拉魯肽、度拉糖肽等。研究顯示，利拉魯肽與GLP-1 受體結(jié)合后，激活PI3K/AKT 和cAMP/PKA信號(hào)通路，作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨形成［27］。此外，利拉魯肽可在細(xì)胞水平上抑制骨吸收和破骨細(xì)胞分化，這種抑制作用是通過(guò)MAPK 和NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的。利拉魯肽在抑制破骨細(xì)胞分化的過(guò)程中增加了GLP-1 受體的表達(dá)，在RAW264.7細(xì)胞中，敲低GLP-1受體表達(dá)可逆轉(zhuǎn)利拉魯肽對(duì)MAPK 和NF-κB 信號(hào)通路的抑制作用［28］。WEN等［29］對(duì)鏈脲菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和（或）雙側(cè)卵巢切除術(shù)（OVX）后大鼠給予利拉魯肽治療8周，結(jié)果顯示，利拉魯肽顯著降低了OVX和STZ+OVX 大鼠血清CTX-1水平和破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制了股骨骨密度的減少和骨微結(jié)構(gòu)的破壞，緩解了STZ+OVX 誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)退化和骨質(zhì)流失。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究利拉魯肽和格列美脲單藥治療T2DM 的療效，發(fā)現(xiàn)在52 周和104 周接受骨密度檢查時(shí)，患者的骨密度與基線水平并無(wú)差異，說(shuō)明利拉魯肽單藥治療對(duì)骨密度無(wú)影響［30］。然而一項(xiàng)包含了54項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的網(wǎng)狀薈萃分析表明，與其他抗糖尿病藥物或安慰劑相比，GLP-1 受體激動(dòng)劑與T2DM 骨折風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，其中艾塞那肽是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的最佳選擇［31］。另一項(xiàng)納入38 項(xiàng)研究的薈萃分析對(duì)藥物種類和治療時(shí)間進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，利拉魯肽與利西拉肽治療與骨折風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，然而其他GLP-1 受體激動(dòng)劑并未顯示出優(yōu)于安慰劑或其他抗糖尿病藥物的效果；并且這些有益效果取決于治療的持續(xù)時(shí)間，當(dāng)治療超過(guò)52周時(shí)即可顯著降低T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)［32］。因此認(rèn)為，GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)骨代謝有潛在的有益作用。

降糖藥物對(duì)糖尿病患者骨代謝具有不同的影響，其中二甲雙胍顯現(xiàn)出積極的作用；DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑、GLP1 受體激動(dòng)劑對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響與藥物種類有關(guān)，應(yīng)考慮單個(gè)藥物背景下對(duì)骨脆性的潛在影響；噻唑烷二酮類使骨質(zhì)流失并導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，與其他降糖藥物或抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合可減少其對(duì)骨骼的負(fù)面影響；關(guān)于磺酰脲類藥物對(duì)骨骼影響的大型臨床研究目前仍缺乏，尚需更多的數(shù)據(jù)支持。因此，臨床醫(yī)生在糖尿病患者用藥過(guò)程中不僅要考慮藥物的降糖效果，還要考慮藥物對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，防止嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。