左旋多巴聯(lián)合醒腦開竅針刺法治療帕金森病患者的療效

張 靜 張永智 張新慶 梁建芳 李 陽 史志剛

衡水市中醫(yī)醫(yī)院，河北 衡水 053000

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為不自知性震顫、肌張力升高、運動減退、步態(tài)異常，因其具有較高致殘率，臨床亟待有效治療方法［1-2］。研究報道，PD患者體內(nèi)會發(fā)生以紋狀體多巴胺（dopamine，DA）水平下降、黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元凋亡為主的病理特征［3］，因此，目前臨床對PD 患者常予以左旋多巴藥物治療，其為DA 前體物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA 的作用，雖能暫時緩解臨床癥狀，但會引發(fā)不良反應，降低治療效果［4-5］。PD在中醫(yī)理論中屬“顫證、痙證”范疇，肝腎主筋骨，其隨年齡增長而逐漸衰弱，致陰液不足而肝腎陰虛，無法制陽，引起肝陽內(nèi)動而化風于經(jīng)絡竄動，致筋骨顫動，而肝腎之陰不足，精血失養(yǎng)而使五臟失和，經(jīng)絡循行力弱而無法匯于腦海，產(chǎn)生認知障礙、精神紊亂，故以醒腦開竅為治標之法，滋肝補腎為治本之則［6-7］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺法具有保護多巴胺能神經(jīng)元的作用，同時能抑制黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡［8-9］，由此可見，針刺法能有效緩解PD 患者體內(nèi)因DA 缺失而引發(fā)的病理變化，改善PD 臨床癥狀，因此本次研究選用醒腦開竅針刺法，觀察其聯(lián)合左旋多巴治療PD患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020-01—2022-11 衡水市中醫(yī)醫(yī)院收治的PD 患者138 例，采用隨機抽簽法分為對照組和實驗組各69 例。納入標準：（1）符合PD 的診斷標準［10］；（2）符合“顫證”診斷標準［11］：主癥見頭、肢體無法自制抖動，四肢拘急，項背僵直；次癥見面容呆滯，前傾體位，四肢關(guān)節(jié)不協(xié)調(diào)，記憶力等減退等；（3）具有良好依從性，理解并配合研究，且已簽署知情同意書。排除標準：（1）伴甲狀腺功能亢進、特發(fā)性震顫等既往史者；（2）合并腦血管疾病等引起繼發(fā)性PD 者；（3）伴嚴重肝、腎功能障礙者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）入組前2 周內(nèi)接受其他相關(guān)PD 治療者。2 組Webster 帕金森病評分、性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 治療方法對照組采用口服左旋多巴片（廣西梧州制藥股份有限公司，250 mg，H45020201）治療，250 mg/次，3次/d，服用2個月。實驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦開竅針法治療。選穴：內(nèi)關(guān)、人中、三陰交、極泉、尺澤、委中、風池、完骨、百會?；颊吲P位，針刺部位消毒后選用0.3 mm×25 mm無菌針，以提插捻轉(zhuǎn)瀉法于內(nèi)關(guān)1 min，雀啄瀉法于人中1 min，提插補法于三陰交1 min，以肢體抽動3次為度，提插瀉法于極泉、尺澤、委中三穴1 min，捻轉(zhuǎn)補法于風池、完骨、百會三穴1 min，以肢體抽動3次為度，1次/d，共治療2個月。

1.3 評價指標

1.3.1 中醫(yī)證候積分：于治療前及治療2個月后依據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準》［11］對“顫證”患者主、次癥進行評分。主癥：頭、肢體無法自制抖動，四肢拘急，項背僵直，按嚴重程度由輕至重依次賦值0、2、4、6 分；次癥：見面容呆滯，前傾體位，四肢關(guān)節(jié)不協(xié)調(diào)，記憶力等減退，按嚴重程度由輕至重依次賦值0、1、2、3 分。主、次癥分別以和計分，分數(shù)越高表明中醫(yī)證候越嚴重。

1.3.2 神經(jīng)指標：治療前及治療后2個月，取患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 600 r/min，離心半徑10 cm）15 min后取血清于-80 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清5-羥色胺（5-hydroxyteyptamine，5-HT）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及DA水平。

1.3.3 血清同型半胱氨酸、白介素-1β水平：治療前及治療后2 個月取患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 600 r/min，離心半徑10 cm）15 min 后取血清于-80 ℃冰箱保存，采用ELISA 法檢測血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、白介素（interleukin，IL）-1β水平。

1.3.4 記憶功能：于治療前及治療2個月后對患者前瞻性記憶（prospective memory，PM）與情緒記憶進行評價，PM 評價方法［12］基于事件的PM（event-based prospective memory，EBPM）與 基 于 時 間 的PM（time-based prospective memory，TBPM）兩 方 面，EBPM 總分8 分，TBPM 總分6 分，分值越高表明PM功能越好。

1.3.5 認知及運動能力：于治療前及治療2個月后采用帕金森病統(tǒng)一評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）［13］評價患者認知及運動能力。該量表包括精神行為（UPDRS-Ⅰ）、情緒（UPDRS-Ⅱ）、運動功能（UPDRS-Ⅲ）及并發(fā)癥（UPDRS-Ⅳ）4個維度，包含智力、思維、言語、書寫、穿衣、行走等17項，每項按嚴重程度以0～5分賦值，分值越高表明PD癥狀越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)分析應用SPSS 19.0軟件，以n（%）形式表示計數(shù)資料，采取χ2檢驗，等級資料分析采用Mann-Whitney U檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準誤（±s）的形式表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間對比，配對樣本t檢驗進行同組治療前后對比，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療2個月后2組患者各項中醫(yī)證候積分均降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組上述積分降幅高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）Table 2 Comparison of TCM syndromes scores between the two groups before and after treatment （points，±s）

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）Table 2 Comparison of TCM syndromes scores between the two groups before and after treatment （points，±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別實驗組t值P值對照組t值P值次證6.15±2.88 3.38±1.07*7.489＜0.001 6.47±3.01 5.33±1.95 2.640 0.009 n 69時間治療前治療2個月后69治療前治療2個月后主證14.45±3.25 7.14±2.09*15.715＜0.001 13.97±3.63 12.17±3.17 3.102 0.002

2.2 2 組患者治療前后血清神經(jīng)指標水平比較治療2 個月后2 組患者血清BDNF、DA、5-HT 水平均升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組上述指標水平升幅均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者治療前后血清神經(jīng)指標水平比較（μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum neurological indicators between the two groups before and after treatment（μg/L，±s）

表3 2組患者治療前后血清神經(jīng)指標水平比較（μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum neurological indicators between the two groups before and after treatment（μg/L，±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別n實驗組69時間治療前治療2個月后t值P值對照組69治療前治療2個月后t值P值BDNF 11.17±3.17 17.63±2.79*12.707＜0.001 12.04±2.77 13.25±2.54 2.674 0.008 DA 418.27±121.35 541.93±114.41*6.159＜0.001 431.68±105.83 479.39±123.66 2.435 0.016 5-HT 177.25±71.54 312.42±48.38*13.001＜0.001 165.36±66.67 194.33±58.64 2.710 0.008

2.3 2 組患者治療前后血清Hcy、IL-1β水平比較治療2 個月后2 組患者血清Hcy、IL-1β水平水平均降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組各指標水平降幅均高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者治療前后血清Hcy、IL-1β水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum Hcy and IL-1β levels between the two groups before and after treatment（±s）

表4 2組患者治療前后血清Hcy、IL-1β水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum Hcy and IL-1β levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別實驗組t值P值對照組t值P值n 69時間治療前治療2個月后69治療前治療2個月后Hcy/（μmol/L）30.24±5.83 12.53±2.77*22.792＜0.001 29.81±6.21 27.58±4.81 2.358 0.020 IL-1β/（ng/L）15.93±3.12 9.13±2.21*14.773＜0.001 15.68±2.83 14.43±2.66 2.673 0.008

2.4 2 組患者治療前后記憶功能比較治療2 個月后2 組EBPM、TBPM 評分均升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組各指標水平降幅均高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 2組患者治療前后記憶功能比較（分，±s）Table 5 Comparison of memory function between the two groups before and after treatment （points，±s）

表5 2組患者治療前后記憶功能比較（分，±s）Table 5 Comparison of memory function between the two groups before and after treatment （points，±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別實驗組t值P值對照組t值P值n 69時間治療前治療2個月后69治療前治療2個月后EBPM 3.91±1.87 5.75±2.13*5.392＜0.001 3.89±1.96 4.57±1.64 2.210 0.029 TBPM 3.47±1.43 5.17±1.34*7.282＜0.001 3.52±1.61 4.08±1.52 2.101 0.037

2.5 2組患者治療前后認知及運動能力比較治療2 個月后2 組患者UPDRS-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ評分均降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組各指標水平降幅均高于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 2組患者治療前后認知及運動能力比較（分，±s）Table 6 Comparison of cognitive ability and motor ability between the two groups before and after treatment （points，±s）

表6 2組患者治療前后認知及運動能力比較（分，±s）Table 6 Comparison of cognitive ability and motor ability between the two groups before and after treatment （points，±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別實驗組t值P值對照組t值P值UPDRS-Ⅳ17.66±2.35 8.89±1.23*27.465＜0.001 17.34±2.65 14.25±2.18 7.480＜0.001 n 69時間治療前治療2個月后69治療前治療2個月后UPDRS-Ⅰ14.42±2.53 6.45±0.77*25.034＜0.001 14.46±2.79 9.64±1.49 12.658＜0.001 UPDRS-Ⅱ31.93±5.57 15.45±2.63*22.224＜0.001 32.98±6.03 27.42±5.47 6.153＜0.001 UPDRS-Ⅲ35.34±5.15 16.73±2.17*27.661＜0.001 36.33±5.32 27.98±3.53 10.864＜0.001

3 討論

PD在中醫(yī)理論中屬本虛標實證，以肝腎之陰虛弱為本病之實，致肝風內(nèi)動、亂筋骨、擾心神，為本病之標，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究，PD 患者兼具顫動等運動癥狀及抑郁、認知減退等非運動癥狀［14］。因肝風竄動于經(jīng)絡，且肝主筋而引發(fā)顫動之證，因精血同源，肝腎陰血虛弱，致五臟失和、擾亂情志、心神不寧，引發(fā)抑郁、認知減退之證，因此，針對PD 患者需以“醒腦開竅、滋肝補腎”為主要治則［15-16］。

醒腦開竅針刺法以內(nèi)關(guān)、人中、三陰交為主穴，內(nèi)關(guān)具安神之效，人中為督脈經(jīng)穴，具醒神開竅、息風之效，三陰交為足三陰經(jīng)之交會穴，有調(diào)補肝、脾、腎血之效，三者以安神、醒腦、開竅、息風緩和PD 之標證，加以滋補肝腎之陰，改善PD之實證。以極泉、尺澤、委中為輔穴，極泉可寬胸寧神，尺澤具寧心之效，同時可緩解腰脊強痛，委中可緩解背部之疼痛，三者既能促進主穴安神之功，同時能緩解背部強痛；配穴風池為風邪之入口，亦為祛風之要穴，具有緩解頭目神昏之效，百會為百脈之交匯處，與完骨主司五官、情志，可緩解面容呆滯、抑郁情志等［17］。結(jié)合本研究結(jié)果，治療后2 組患者頭、肢體無法自制抖動等證候均有改善，實驗組改善效果優(yōu)于對照組，提示醒腦開竅針刺法聯(lián)合左旋多巴能有效緩解PD 患者臨床癥狀。

BDNF 因具有增強神經(jīng)元活性的功能，可通過促進其表達增強機體認知功能。PD 患者出現(xiàn)認知低下情況，有研究報道血清BDNF 水平與PD 患者病情嚴重程度呈負相關(guān)關(guān)系［18-19］，由此可將BDNF水平作為反映PD 患者認知功能的指標。5-HT 是一種對DA 生成具有抑制作用的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，PD 患者DA水平降低，可通過觀察DA與5-HT水平的變化分析PD 患者的病情［20-21］。本研究顯示，治療后PD 患者血清BDNF、DA 及5-HT 水平均顯著升高，實驗組顯著高于對照組。分析其原因，針刺法可通過上調(diào)BDNF 的表達而實現(xiàn)對神經(jīng)退行性病變的抑制作用，其機制主要為通過激活刺激點局部ATP 活性促進BDNF 的表達［22］，同時動物實驗研究證實，針刺后缺血缺氧大鼠的行為功能及學習記憶能力均有顯著改善，其機制可能與抑制大鼠海馬細胞凋亡而上調(diào)BDNF水平相關(guān)［23］。臨床研究報道，針刺腦出血急性期患者可顯著促進BDNF 表達，改善意識水平［24］，針刺法還可通過促進腦脊液及血液DA水平的升高，導致5-HT 水平升高［25-27］。由此可見，醒腦開竅針刺法可通過刺激機體上調(diào)BDNF、DA 的表達，改善PD 患者認知低下癥狀，同時緩解病情。

研究報道，血漿Hcy水平的變化與血小板損傷情況及血管平滑肌細胞增殖相關(guān)，其水平升高嚴重破壞血管內(nèi)皮，進而危及腦部血管，致認知功能障礙［28-29］。IL-1β是一種在腦脊液、黑質(zhì)膽堿能神經(jīng)元處分泌的炎性產(chǎn)物，已被證實其水平在PD患者體內(nèi)升高，表明PD患者腦部存在神經(jīng)炎癥，提示IL-1β與神經(jīng)功能缺損存在相關(guān)性［30-31］。PM主要指對未來時間內(nèi)計劃與意圖的記憶，是人體生活重要的記憶形式之一。大腦前額葉功能在PM中起重要作用，研究顯示PD患者多巴胺能神經(jīng)元變性致紋狀體DA消耗殆盡，造成額葉功能障礙，降低PM能力［32-33］。本研究顯示，治療后PD患者血清Hcy、IL-1β水平均降低，實驗組較對照組更低，2組患者EBPM、TBPM得分均較治療前升高，實驗組較對照組更高。分析其原因，針刺可通過降低Hcy水平實現(xiàn)保護心肌細胞功能，同時抑制Hcy高表達，緩解神經(jīng)毒性作用對腦組織的損傷［34-35］。針刺還可抑制PD 大鼠中樞神經(jīng)IL-1β、IL-6 等炎性因子釋放，進而緩解血-腦屏障受損程度，保護黑質(zhì)膽堿能神經(jīng)元，促進DA分泌［36］。DA水平上調(diào)可有效促進額葉功能恢復，加之多巴胺替代治療，雖會造成PD患者編碼功能受損，但PM等認知功能得以改善［37-39］。由此可見，醒腦開竅針刺法可通過抑制IL-1β炎性表達減弱Hcy神經(jīng)毒性，有效促進PD患者DA水平升高，提升患者PM功能，緩解PD臨床癥狀，同時促進記憶、認知功能提高。2組患者UPDRS評分均較治療前顯著改善，實驗組改善更顯著，說明醒腦開竅針刺法可有效改善PD患者認知功能，同時提高生活質(zhì)量。

醒腦開竅針刺法聯(lián)合左旋多巴治療PD患者，可通過上調(diào)BDNF、DA 表達，抑制IL-1β、Hcy 表達，改善肢體顫抖、認知低下等癥狀，進而促使患者預后得以提升。