補(bǔ)腎活血膏方對(duì)腎虛血瘀證強(qiáng)直性脊柱炎患者的臨床療效

楊曄穎，何東儀，薛 鸞，于盈盈，程 鵬，孫 宇，蘇 勵(lì)?

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032； 2.上海光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200030； 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437； 4.青浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201700）

強(qiáng)直性脊柱炎是一種以骶髂關(guān)節(jié)、脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要癥狀的常見(jiàn)慢性炎癥性疾病，好發(fā)于青壯年，發(fā)病率為0.1% ～1.6%，本病病程長(zhǎng)，目前仍無(wú)根治辦法，多數(shù)患者需長(zhǎng)期治療，嚴(yán)重影響其身心健康，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一［1-2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等治療強(qiáng)直性脊柱炎，但療效有限，而且存在不良反應(yīng)多、價(jià)格昂貴等諸多缺點(diǎn)［3］。

中醫(yī)認(rèn)為，強(qiáng)直性脊柱炎屬于“痹病” 范疇，乃腎督虧虛，風(fēng)、寒、濕、熱之邪趁虛侵入腎督，深入骨骱，滯留于脊柱而形成本病［4］，相關(guān)治療手段豐富，如中藥內(nèi)服、中藥外治 （熏洗、貼敷）、中藥離子導(dǎo)入、針刺、灸法、推拿等等，聯(lián)合常規(guī)治療可減輕疼痛，降低急性時(shí)相炎癥指標(biāo)，提高療效，減少西藥副作用［5］。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院陳湘君、施杞等教授長(zhǎng)期從事強(qiáng)直性脊柱炎研究，認(rèn)為其病機(jī)關(guān)鍵在于腎虛督寒、痰瘀阻絡(luò)，并以溫腎強(qiáng)督、活血通絡(luò)等法進(jìn)行治療，收到了顯著效果［6-7］。

膏方治療有較好的理論基礎(chǔ)和臨床優(yōu)勢(shì)，能有效緩解強(qiáng)直性脊柱炎患者僵直疼痛、神疲乏力等問(wèn)題，有助于改善整體臨床癥狀，也可提升生活質(zhì)量［8-9］，但鮮有關(guān)于膏方治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床報(bào)道，大部分僅局限于用藥經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道，缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)［8］。課題組前期以益腎溫督膏方、補(bǔ)腎活血膏方（由陽(yáng)和湯、獨(dú)活寄生湯等方加減而成） 治療強(qiáng)直性脊柱炎，顯示了較好的療效和安全性［10-11］，而本研究考察補(bǔ)腎活血膏方對(duì)腎虛血瘀證強(qiáng)直性脊柱炎患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年7 月至2019 年3 月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科門(mén)診及病房住院的183 例強(qiáng)直性脊柱炎患者，其間失訪(fǎng)、脫落16 例，最終完成全部治療和隨訪(fǎng)觀察的共167 例（3 家醫(yī)院患者分別為72、40、55例），以是否接受補(bǔ)腎活血湯或補(bǔ)腎活血膏方為暴露因素形成隊(duì)列，分為對(duì)照組（55 例），年齡最小23 歲，最大64 歲； 暴露組54 例，年齡最小21歲，最大61 歲； 高暴露組58 例，年齡最小18 歲，最大63 歲，3 組其他一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（BF.20160401502）。

表1 3 組一般資料比較（±s）Tab.1 Comparison of general data among the three groups （±s）

表1 3 組一般資料比較（±s）Tab.1 Comparison of general data among the three groups （±s）

項(xiàng)目對(duì)照組（55 例）暴露組（54 例）高暴露組（58 例）性別/［例（%）］男35（63.64）48（75.00）32（55.17）女20（36.36）16（25.00）26（44.83）平均年齡/歲41.95±12.4840.19±12.2440.66±10.65平均病程/年8.47±6.326.95±6.147.91±6.70用藥情況/［例（%）］生物制劑10（18.18）10（18.52）12（20.69）非甾體抗炎藥8（14.54）3（5.56）5（8.62）抗風(fēng)濕藥9（16.36）5（9.26）4（6.89）HLA-B27 陽(yáng)性/［例（%）］49（89.09）49（90.74）51（87.93）有家族史/［例（%）］7（12.73）9（16.67）11（18.97）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（強(qiáng)直性脊柱炎） 參照1984 年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)［12］，根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)（腎虛血瘀證） 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五” 重點(diǎn)專(zhuān)科協(xié)作組大僂（強(qiáng)直性脊柱炎） 診療方案［13］，主證①腰背刺痛，部位固定；②腰背僵硬，晨起活動(dòng)不利，次證①神疲乏力；②腰膝酸軟，耳鳴； ③面色少華； 舌質(zhì)淡或紫，苔薄或少苔，脈沉細(xì)或沉弦或澀。主證符合2 條，次證符合2 條或2 條以上，兼見(jiàn)相應(yīng)舌脈者即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)提示骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ級(jí)或III 級(jí)； ②年齡18 ～65 歲，性別不限； ③患者簽署知情同意書(shū)，并遵守相關(guān)要求。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①晚期脊柱強(qiáng)直、脊柱關(guān)節(jié)僵直畸形，影像學(xué)提示為Ⅳ級(jí)或Ⅳ級(jí)以上； ②合并其他嚴(yán)重的活動(dòng)性炎癥性疾??； ③合并其他風(fēng)濕免疫性疾?。?④妊娠期或哺乳期婦女； ⑤擬進(jìn)行強(qiáng)直性脊柱炎手術(shù)、針灸等其他措施； ⑥合并嚴(yán)重心腦血管、腎臟病、肝腎功能不全等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎哂芯癫?、腫瘤或溝通認(rèn)知功能障礙； ⑧嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏； ⑨同期已參加其他臨床試驗(yàn)。

1.5 治療手段

1.5.1 對(duì)照組 采用常規(guī)治療，包括非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、生物制劑等，但不進(jìn)行手術(shù)，療程2 年。

1.5.2 暴露組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎活血湯劑，組方藥材補(bǔ)骨脂15 g、骨碎補(bǔ)15 g、仙靈脾15 g、狗脊10 g、桑寄生30 g、熟地30 g、川牛膝15 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、紅花5 g，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中藥房提供，處方由中級(jí)以上高年資中醫(yī)師開(kāi)處，隨癥加減，每年至少服用8 個(gè)月，療程2 年。

1.5.3 高暴露組 在暴露組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎活血膏方，組方藥材熟地黃、雞血藤、阿膠、鹿角膠、龜甲膠、鱉甲膠、補(bǔ)骨脂、狗脊、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、仙靈脾、桑寄生、杜仲、巴戟肉、黃芪、生地黃、女貞子、當(dāng)歸、旱蓮草、川芎、忍冬藤、獨(dú)活、僵蠶、三棱、莪術(shù)、紅花、三七、延胡索、丹參、土鱉蟲(chóng)、炮穿山甲、全蝎、蜈蚣、雞內(nèi)金、谷芽、焦山楂、陳皮、砂仁等，隨癥加減，一人一方，以木糖醇為矯味劑，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院制劑室制成膏方，分為120 個(gè)小包裝，每天早晚各1包，可烊化開(kāi)水沖服或嚼服，用藥時(shí)間冬至到立春，約45～60 d，療程2 年。

1.6 指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1 疾病活動(dòng)度 采用強(qiáng)直性脊柱炎國(guó)際評(píng)估工作組（ASAS） 制定的巴氏強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI） 和強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分-C 反應(yīng)蛋白 （ASDAS-CRP），其中前者是對(duì)疲乏、中軸、外周關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、觸痛或壓痛的評(píng)分，總分10 分，得分越高，疾病活動(dòng)度越高，＜4 分為輕度活動(dòng)，4 ～6 分為中度活動(dòng)，＞6 分為重度活動(dòng)；后者計(jì)算公式為ASDAS-CRP ＝0.121×背痛＋0.058×晨僵持續(xù)時(shí)間＋0.11×患者總體評(píng)估＋0.073×外周關(guān)節(jié)腫脹或壓痛＋0.579×ln （CRP＋1），判斷標(biāo)準(zhǔn)［13-14］為不活動(dòng)，ASDAS-CRP ＜1.3； 中疾病活動(dòng)，1.3≤ASDAS-CRP＜2.1； 高疾病活動(dòng)，2.1≤ASDAS-CRP＜3.5； 極高疾病活動(dòng)，ASDAS-CRP≥3.5。

1.6.2 功能評(píng)價(jià) 采用ASAS 推薦的巴氏強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、脊柱痛、患者總體評(píng)價(jià)評(píng)分 （PGA） 和巴氏強(qiáng)直性脊柱炎度量指數(shù)（BASMI）［9-10，13］，其中BASFI 采用VAS 法，共10個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題0～10 分，取平均分； BASMI 包括測(cè)量耳緣到墻的距離、腰部彎曲、頸部旋轉(zhuǎn)、腰部側(cè)彎、踝間距，根據(jù)其程度評(píng)分0 ～2 分； 脊柱痛、患者總體評(píng)價(jià)評(píng)分（PGA） 均采用VAS 法，評(píng)分范圍均為0～10 分，得分越高，癥狀越重，功能越差。

1.6.3 影像學(xué)評(píng)價(jià) 采用GE Discovery MR750 掃描儀進(jìn)行磁共振成像檢查，在骶髂關(guān)節(jié)斜冠狀位進(jìn)行加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì) （SPARCC） 評(píng)分［15］，包括骨髓水腫累及范圍、水腫強(qiáng)度和水腫深度，滿(mǎn)分72 分，得分越高，骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫程度越重。

1.6.4 生活質(zhì)量 采用強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷（ASQoL）［16］，總分0 ～18 分，得分越高，生存質(zhì)量越差。

1.6.5 中醫(yī)證候評(píng)分 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五” 重點(diǎn)專(zhuān)科協(xié)作組大僂（強(qiáng)直性脊柱炎）診療方案［13］進(jìn)行分級(jí)和評(píng)分，得分總和即為中醫(yī)證候評(píng)分。

1.6.6 炎癥指標(biāo) 包括血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6 （IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-17、IL-23、IL-35、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞（PLR），進(jìn)行血常規(guī)檢查后采用自動(dòng)化血液分析儀計(jì)算NLR和LMR，免疫比濁法檢測(cè)CRP 水平，魏氏法檢測(cè)ESR，酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)IL-6、TNF-α、IL-17、IL-23、IL-35 水平。

1.6.7 安全性指標(biāo) 每3 個(gè)月檢測(cè)1 次血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能，并記錄治療期間不良事件，對(duì)實(shí)驗(yàn)、臨床出現(xiàn)的異常情況與藥物相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.7 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)ASAS［13-14］制定如下標(biāo)準(zhǔn)，①ASAS20，與基線(xiàn)值比較，4 項(xiàng)指標(biāo) （脊柱痛、BASFI、PGA 和BASDAI 最后2 道問(wèn)題的平均得分） 中3 項(xiàng)改善程度至少達(dá)到20%，并且絕對(duì)分值至少有1 分的進(jìn)步，剩余指標(biāo)惡化程度＜20%并且＜1 分； ②ASAS40，與基線(xiàn)值比較，上述4 項(xiàng)指標(biāo)中3 項(xiàng)改善程度至少達(dá)到40%，絕對(duì)分值至少有2 分的進(jìn)步，無(wú)惡化指標(biāo)； ③ASAS5/6，與基線(xiàn)值比較，6 項(xiàng)指標(biāo)（脊柱痛、BASFI、PGA、BASDAI最后2 道問(wèn)題平均得分、CRP、脊柱活動(dòng)度） 中至少有5 項(xiàng)改善程度至少達(dá)到20%； ④BASDAI50，與基線(xiàn)值比較，BASDAI 改善程度達(dá)50%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過(guò)SPSS 24.0 軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s） 表示，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，而不符合者以中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。Logistic 回歸分析考察影響療效的因素，以影響因子為自變量。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后12、24 個(gè)月，暴露組、高暴露組ASAS20、ASAS40、ASAS5/6、BASDAI50例數(shù)多于對(duì)照組（P＜0.05）； 治療后12 個(gè)月，高暴露組ASAS20、ASAS40、ASAS5/6、BASDAI50例數(shù)多于暴露組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療后24 個(gè)月，高暴露組 ASAS40、ASAS5/6、BASDAI50 例數(shù)多于暴露組（P＜0.05），高暴露組ASAS20 例數(shù)多于暴露組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2～3。

表2 3 組臨床療效比較（治療后12 個(gè)月） ［例（%） ］Tab.2 Comparison of clinical effects among the three groups （ 12 months after the treatment ）［case （%） ］

表3 3 組臨床療效比較（治療后24 個(gè)月） ［例（%） ］Tab.3 Comparison of clinical effects among the three groups （ 24 months after the treatment ）［case （%） ］

再對(duì)臨床療效影響因素進(jìn)行單因素、多因素分析，自變量包括年齡、病程、影像學(xué)分級(jí)、中醫(yī)證候、用藥時(shí)間、用藥情況（生物制劑、抗風(fēng)濕藥、補(bǔ)腎活血湯劑、補(bǔ)腎活血膏方），結(jié)果見(jiàn)表4。由此可知，多個(gè)自變量因素與臨床療效相關(guān)，而且存在交互效應(yīng)（P＜0.05）； 經(jīng)Logistic 回歸分析校正混雜因素后，補(bǔ)腎活血湯、補(bǔ)腎活血膏方均可提高臨床療效（P＜0.05）。

表4 臨床療效影響因素的單因素、多因素分析結(jié)果Tab.4 Results for univariate and multivariate analysis of influencing factors of clinical effects

2.2 BASDAI 評(píng)分、ASDAS-CRP 治療后12、24個(gè)月，3 組BASDAI 評(píng)分、ASDAS-CRP 降低（P＜0.05）； 暴露組和高暴露組BASDAI 評(píng)分、ASDASCRP 低于同期對(duì)照組 （P＜0.05）； 高暴露組BASDAI 評(píng)分、ASDAS-CRP 低于同期暴露組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 3 組BASDAI 評(píng)分、ASDAS-CRP 比較（±s）Tab.5 Comparison of BASDAI scores and ASDAS-CRPs among the three groups （±s）

表5 3 組BASDAI 評(píng)分、ASDAS-CRP 比較（±s）Tab.5 Comparison of BASDAI scores and ASDAS-CRPs among the three groups （±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，＃P＜0.05； 與暴露組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù)/例時(shí)間BASDAI 評(píng)分/分 ASDAS-CRP對(duì)照組55治療前3.43±0.652.07±0.73 55治療后12 個(gè)月2.14±0.37?1.36±0.58?55治療后24 個(gè)月1.93±0.31?1.31±0.49?暴露組54治療前3.49±0.672.09±0.69 54治療后12 個(gè)月1.74±0.29?＃1.06±0.47?＃54治療后24 個(gè)月1.42±0.25?＃0.86±0.32?＃高暴露組58治療前3.41±0.722.15±0.72 58治療后12 個(gè)月1.35±0.91??！?0.82±0.35??！?8治療后24 個(gè)月0.46±0.54??！?0.54±0.28?＃△

再對(duì)BASDAI 評(píng)分、ASDAS-CRP 進(jìn)行單因素、多因素分析，結(jié)果見(jiàn)表6～7。由此可知，時(shí)間、生物制劑、抗風(fēng)濕藥、補(bǔ)腎活血湯劑、補(bǔ)腎活血膏方等因素均與兩者有相關(guān)性（P＜0.05），而且存在交互效應(yīng)； 經(jīng)多重線(xiàn)性回歸分析校正后，補(bǔ)腎活血湯、補(bǔ)腎活血膏方可明顯降低兩者（P＜0.05）。

表6 BASDAI 評(píng)分影響因素的單因素、多因素分析結(jié)果Tab.6 Results for univariate and multivariate analysis of influencing factors of BASDAI scores

表7 ASDAS-CRP 影響因素的單因素、多因素分析結(jié)果Tab.7 Results for univariate and multivariate analysis of influencing factors of ASDAS-CRPs

2.3 BASFI 評(píng)分、脊柱痛評(píng)分、PGA 評(píng)分、BASMI 評(píng)分 治療后12、24 個(gè)月，3 組BASFI 評(píng)分、脊柱痛評(píng)分、PGA 評(píng)分、BASMI 評(píng)分降低（P＜0.05）； 暴露組和高暴露組四者低于同期對(duì)照組（P＜0.05）； 高暴露組四者低于同期暴露組（P＜0.05），見(jiàn)表8。

表8 3 組BASFI 評(píng)分、脊柱痛評(píng)分、PGA 評(píng)分、BASMI 評(píng)分比較（±s）Tab.8 Comparison of BASFI scores，spine pain scores，PGA scores and BASMI scores among the three groups （±s）

表8 3 組BASFI 評(píng)分、脊柱痛評(píng)分、PGA 評(píng)分、BASMI 評(píng)分比較（±s）Tab.8 Comparison of BASFI scores，spine pain scores，PGA scores and BASMI scores among the three groups （±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，＃P＜0.05； 與暴露組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)/例時(shí)間BASFI 評(píng)分/分脊柱痛評(píng)分/分PGA 評(píng)分/分BASMI 評(píng)分/分對(duì)照組55治療前4.96±0.754.75±0.815.09±0.744.87±0.65 55治療后12 個(gè)月2.89±0.53?2.08±0.47?2.48±0.46?2.21±0.42?55治療后24 個(gè)月1.91±0.36?1.72±0.35?2.01±0.34?1.87±0.29?暴露組54治療前4.87±0.724.83±0.765.13±0.774.93±0.68 54治療后12 個(gè)月2.23±0.46?＃1.67±0.31?＃1.92±0.33?＃1.84±0.41?＃54治療后24 個(gè)月1.37±0.34?＃1.25±0.27?＃1.51±0.29?＃1.19±0.24?＃高暴露組58治療前4.91±0.744.88±0.795.06±0.744.81±0.69 58治療后12 個(gè)月1.76±0.38?＃△1.22±0.28??！?.40±0.31?＃△1.29±0.35??！?8治療后24 個(gè)月0.94±0.23?＃△0.74±0.25??！?.04±0.22??！?.91±0.23??！?/p>

2.4 SPARCC 評(píng)分、ASQoL 評(píng)分、腎虛血瘀證評(píng)分 治療后12、24 個(gè)月，3 組SPARCC 評(píng)分、ASQoL 評(píng)分、腎虛血瘀證評(píng)分降低（P＜0.05）； 暴露組和高暴露組三者低于同期對(duì)照組（P＜0.05）；高暴露組三者低于同期暴露組 （P＜0.05），見(jiàn)表9。

表9 3 組SPARCC 評(píng)分、ASQoL 評(píng)分、腎虛血瘀證評(píng)分比較（±s）Tab.9 Comparison of SPARCC scores，ASQoL scores and Kidney Deficiency and Blood Stasis Syndrome scores among the three groups （±s）

表9 3 組SPARCC 評(píng)分、ASQoL 評(píng)分、腎虛血瘀證評(píng)分比較（±s）Tab.9 Comparison of SPARCC scores，ASQoL scores and Kidney Deficiency and Blood Stasis Syndrome scores among the three groups （±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，＃P＜0.05； 與暴露組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)/例時(shí)間SPARCC 評(píng)分/分ASQoL 評(píng)分/分腎虛血瘀證評(píng)分/分對(duì)照組55治療前14.27±2.5412.65±2.2114.47±4.29治療后12 個(gè)月7.95±1.83?8.08±1.78?12.24±3.83?治療后24 個(gè)月5.27±1.26?6.45±1.57?10.65±3.57?暴露組54治療前14.08±2.5712.58±2.1215.13±4.31治療后12 個(gè)月6.55±1.57?＃6.16±1.49?＃8.96±1.76?＃治療后24 個(gè)月4.12±1.15?＃4.87±1.33?＃5.45±1.29?＃高暴露組58治療前14.33±2.4812.45±2.3714.87±4.06治療后12 個(gè)月5.11±1.24??！?.28±1.36??！?.14±1.45??！髦委熀?4 個(gè)月3.26±0.94??！?.11±0.89??！?.45±0.96??！?/p>

2.5 ESR、CRP 水平、NLR、PLR 比較 治療后12、24 個(gè)月，3 組ESR、CRP 水平、NLR、PLR 降低（P＜0.05）； 暴露組和高暴露組四者低于同期對(duì)照組（P＜0.05）； 高暴露組ESR、CRP 低于同期暴露組 （P＜0.05），而NLR、PLR 無(wú)明顯變化（P＞0.05），見(jiàn)表10。

表10 3 組ESR、CRP 水平、NLR、PLR 比較（±s）Tab.10 Comparison of ESRs，CRP levels，NLRs and PLRs among the three groups （±s）

表10 3 組ESR、CRP 水平、NLR、PLR 比較（±s）Tab.10 Comparison of ESRs，CRP levels，NLRs and PLRs among the three groups （±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，＃P＜0.05； 與暴露組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)/例時(shí)間ESR/（mm·h－1）CRP/（mg·L－1）NLRPLR對(duì)照組55治療前26.68±4.859.74±1.872.63±0.91149.74±40.25治療后12 個(gè)月17.95±3.43?7.11±1.56?2.16±0.83?124.65±28.83?治療后24 個(gè)月15.42±2.57?5.90±1.27?1.72±0.65?104.77±18.46?暴露組54治療前25.74±5.179.53±1.922.66±0.87147.57±42.64治療后12 個(gè)月15.03±2.84?＃5.87±1.42?＃1.71±0.62?＃106.45±26.58?＃治療后24 個(gè)月13.27±2.19?＃4.76±1.03?＃1.48±0.56?＃93.72±15.49?＃高暴露組58治療前26.18±5.059.65±1.852.59±0.89145.05±45.78治療后12 個(gè)月13.24±1.87?＃△4.27±0.93??！?.52±0.66?＃98.85±24.13?＃治療后24 個(gè)月10.06±1.64??！?.82±0.79?＃△1.41±0.53?＃90.45±14.46?＃

2.6 IL-6、TNF-α、IL-17、IL-23、IL-35 水平 治療后12、24 個(gè)月，3 組IL-6、TNF-α、IL-17、IL-23 水平降低 （P＜0.05），IL-35 水平升高 （P＜0.05）； 暴露組和高暴露組IL-6、TNF-α、IL-17、IL-23 水平低于同期對(duì)照組（P＜0.05），IL-35 水平更高（P＜0.05）； 高暴露組IL-6、TNF-α、IL-17、IL-23 水平低于同期暴露組（P＜0.05），IL-35 水平更高（P＜0.05），見(jiàn)表11。

表11 3 組IL-6、TNF-α、IL-17、IL-23、IL-35 水平比較（±s）Tab.11 Comparison of IL-6，TNF-α，IL-17，IL-23 and IL-35 levels among the three groups （±s）

表11 3 組IL-6、TNF-α、IL-17、IL-23、IL-35 水平比較（±s）Tab.11 Comparison of IL-6，TNF-α，IL-17，IL-23 and IL-35 levels among the three groups （±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，＃P＜0.05； 與暴露組治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)/例時(shí)間IL-6/（ng·L－1）TNF-α/（ng·L－1） IL-17/（pg·mL－1） IL-23/（pg·mL－1）IL-35/（pg·mL－1）對(duì)照組55治療前24.57±3.6330.25±4.3228.74±3.8152.67±7.8226.38±4.14治療后12 個(gè)月20.49±3.27?21.63±3.59?23.42±3.47?43.48±5.93?33.12±4.95?治療后24 個(gè)月18.36±2.47?19.42±2.35?20.84±2.95?37.69±4.87?38.74±6.78?暴露組54治療前25.03±3.5929.58±4.4227.96±3.9250.49±7.6325.79±3.99治療后12 個(gè)月18.13±2.71?＃18.95±2.85?＃20.49±2.87?＃38.37±5.45?＃37.82±5.16?＃治療后24 個(gè)月15.79±2.45?＃15.37±2.52?＃17.14±2.46?＃31.92±4.28?＃44.63±7.85?＃高暴露組58治療前24.86±3.7129.81±4.1528.19±3.8451.37±7.5824.86±3.81治療后12 個(gè)月15.43±2.27??！?5.64±2.33??！?7.53±2.61??！?3.20±5.39?＃△41.79±5.94??！髦委熀?4 個(gè)月13.90±2.15?＃△12.86±1.94??！?4.25±2.19?＃△24.07±4.17??！?0.81±8.36?＃△

2.7 安全性指標(biāo) 3 組不良反應(yīng)均為輕、中度，經(jīng)對(duì)癥處理后治愈，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，見(jiàn)表12。其中，高暴露組不良反應(yīng)配合滋陰清熱中藥、調(diào)整為飯后用藥后緩解，暴露組不良反應(yīng)可能由非甾體抗炎藥長(zhǎng)期服用、合并使用阿奇霉素所致，對(duì)照組不良反應(yīng)可能與使用甲氨蝶呤、抗風(fēng)濕藥有關(guān)。

表12 3 組不良反應(yīng)Tab.12 Adverse reactions in the three groups

3 討論

目前，臨床仍無(wú)法徹底改變新骨形成及關(guān)節(jié)強(qiáng)直，長(zhǎng)期用藥會(huì)使患者面臨多種副作用，故安全有效的治療強(qiáng)直性脊柱炎措施仍為臨床迫切需要［17］。中醫(yī)認(rèn)為，腎督虧虛、陽(yáng)氣不足是強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病之本，國(guó)醫(yī)大師焦樹(shù)德、朱良春教授［8，18］均認(rèn)為本病內(nèi)因?yàn)槟I督陽(yáng)虛，風(fēng)、寒、濕、熱之邪乘虛而入痹阻督脈為發(fā)病之標(biāo)實(shí)，是引起本病活動(dòng)的誘因，瘀血阻絡(luò)是病理關(guān)鍵，并貫穿始終［18］，故治療上強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎強(qiáng)督、活血通絡(luò)之法。

陳湘君教授［6］認(rèn)為，治療強(qiáng)直性脊柱炎應(yīng)強(qiáng)調(diào)益腎壯督治本為先，多投以陽(yáng)和湯合獨(dú)活寄生湯，藥用鹿角片、桑寄生、狗脊、杜仲等溫督補(bǔ)腎、強(qiáng)壯筋骨，阿膠、龜甲膠、鱉甲膠、熟地黃、當(dāng)歸等補(bǔ)腎填精、滋陰補(bǔ)血，其中阿膠、鹿角膠、龜甲膠、鱉甲膠等膠類(lèi)藥物，均為血肉有情之品，能營(yíng)督填精。前期研究顯示，益腎溫督膏方能明顯改善中醫(yī)證候、關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、疲倦［10］，降低強(qiáng)直性脊柱炎小鼠炎癥因子（IL-6、IL-23） 水平和關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)，減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，改善關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)［19］。

課題組強(qiáng)調(diào)，治療強(qiáng)直性脊柱炎時(shí)要輕外邪、重痰瘀，流暢血脈是關(guān)鍵，“通則不痛，不通則痛”，故化痰活血要貫穿始終［6-7］，一則祛寒濕，二則利關(guān)節(jié)，三則促進(jìn)氣血流通、溫運(yùn)陽(yáng)氣，常用中藥包括蘇木、接骨木、延胡索、川芎、當(dāng)歸、赤芍、三棱、莪術(shù)、全蝎、蜈蚣、烏梢蛇、土鱉蟲(chóng)、炮穿山甲等，并且膏滋厚膩，久服納呆，故還要重視調(diào)暢中州、固護(hù)胃氣，在補(bǔ)腎活血膏方中宜加入健脾和胃消食中藥，如雞內(nèi)金、谷芽、焦山楂等。本研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血膏方能降低ASDAS-CRP、BASFI、BASDAI 評(píng)分、脊柱痛、PGA、BASMI、SPARCC、ASQoL 和腎虛血瘀證評(píng)分和疾病活動(dòng)情況，減輕骨髓水腫、疼痛等臨床癥狀，提高關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，升高ASAS40、ASAS5/6、BASDAI50例數(shù)，有著較好的臨床療效。

多種炎癥因子參與了強(qiáng)直性脊柱炎的病理進(jìn)程，其中ESR、CRP 廣泛用于強(qiáng)直性脊柱炎炎癥活動(dòng)情況的評(píng)價(jià)，并且后者還用于評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展及治療反應(yīng)性，但均為非特異性炎癥指標(biāo)，影響因素多，異常比率低［20］； NLR 和PLR 是全身炎癥指標(biāo)，與強(qiáng)直性脊柱炎炎癥活動(dòng)密切相關(guān)，可用于評(píng)估本病炎癥狀態(tài)［21］。強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病部位有大量的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，其分泌的多種炎癥因子參與了關(guān)節(jié)附著點(diǎn)炎癥損傷，其中TNF-α 可刺激滑膜細(xì)胞合成前列腺素E2，引起疼痛，并可抑制堿性磷酸酶、膠原蛋白合成，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，造成骨、軟骨破壞，加速關(guān)節(jié)炎性損傷［22］； 高水平IL-6 除了可引起關(guān)節(jié)病理?yè)p傷外，還能誘導(dǎo)CRP 和成纖維蛋白生成，誘發(fā)韌帶骨化，并可啟動(dòng)Th17 細(xì)胞分化，抑制Treg 細(xì)胞，加劇炎癥反應(yīng)［22］； IL-17、IL-23是Th17 細(xì)胞效應(yīng)因子，IL-23/IL-17 炎癥軸是引起強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可直接誘導(dǎo)成骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨強(qiáng)直［23］； IL-35 是Treg 細(xì)胞分泌的抑制性因子，可促進(jìn)Treg 細(xì)胞增殖，抑制Th17 細(xì)胞及其效應(yīng)因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)，有助于關(guān)節(jié)炎癥狀的減輕［24］。本研究方向，補(bǔ)腎活血膏方能降低ESR、CRP 水平、NLR、PLR、IL-6、TNFα、IL-17、IL-23 水平，升高IL-35 水平，從而抑制炎性損傷，控制病情進(jìn)展。

綜上所述，補(bǔ)腎活血膏方對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者可起到抗炎作用，降低疾病活動(dòng)度，減輕骨髓水腫，改善臨床癥狀，提高關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，有著較好的臨床療效和安全性。