《2023 年歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭指南》更新解讀

張鑫 王利宏

王利宏，醫(yī)學(xué)博士，教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，杭州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院副院長、黨委委員，浙江省人民醫(yī)院黨委委員、心血管內(nèi)科主任、大內(nèi)科教研室主任。曾在美國密歇根州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后工作。目前擔(dān)任美國心臟節(jié)律協(xié)會委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會委員、心律專業(yè)委員會委員，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律分會常委，中華醫(yī)學(xué)會心電生理與起搏分會室性心律失常工作委員會委員、心力衰竭器械治療工作委員會委員，長三角心血管聯(lián)盟副主席，浙江省醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會副主任委員、心電生理和起搏分會副主任委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會副會長，浙江省心血管學(xué)會副理事長，浙江省房顫中心聯(lián)盟副主席，浙江省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會副理事長、心律分會主任委員，《心電與循環(huán)》雜志編委。

2023 年8 月25 日，歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）年會在荷蘭阿姆斯特丹隆重召開。會議首日，《2023 ESC 心力衰竭（下稱心衰）指南》（下稱《2023ESC 指南》）重磅公布并同步發(fā)表于European Heart Journal[1]。繼2021 年ESC 發(fā)布急慢性心力衰竭（下稱心衰）指南（下稱《2021ESC指南》）后，心衰領(lǐng)域相繼發(fā)表了十幾項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究及薈萃分析，據(jù)此來自英國倫敦國王學(xué)院醫(yī)院的McDonagh 教授和意大利布雷西亞大學(xué)的Metra 教授領(lǐng)銜的專家組們首次對《2021 ESC 指南》中的心衰藥物治療和管理策略進(jìn)行更新，以指導(dǎo)廣大臨床醫(yī)生在實(shí)踐中按指南規(guī)范進(jìn)行疾病診治。本次《2023 ESC 指南》更新主要對慢性心衰，即射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、急性心衰以及心衰合并癥三大方面提出了新的管理建議。本文從臨床應(yīng)用出發(fā)，就相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行介紹。

1 慢性心衰

針對慢性心衰的分類，《2023ESC 指南》仍然沿用了《2021 ESC 指南》原有的分類方法，即根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%、41%～49%以及≥50%分為HFrEF、HFmrEF和HFpEF[2]，該分類雖然不能反映作用機(jī)制，但方法簡單易行，被大多數(shù)臨床醫(yī)師所接受及應(yīng)用。

鈉- 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑最初作為一種新型的口服降糖藥物，基本作用是阻斷腎臟近端小管中的SGLT2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和促進(jìn)尿糖、尿鈉排泄。近年來，基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，SGLT2 抑制劑已被推薦成為心衰治療藥物的基石。2015 年EMPA-REGOUTCOME 試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果首次顯示SGLT2 抑制劑不僅可改善2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的血糖，還能降低心血管死亡和心衰住院率，將SGLT2 抑制劑納入心衰治療具有里程碑意義[3]。而2019 年DAPA-HF 試驗(yàn)結(jié)果顯示，在HFrEF患者中，無論是否合并糖尿病，SGLT2 抑制劑達(dá)格列凈均可使心衰患者心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)降低26%[4]。納入心臟收縮功能障礙更嚴(yán)重的EMPEROR-Reduced 試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論是否患有糖尿病，在慢性HFrEF 標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈能顯著降低心血管死亡或因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[5]。上述2項(xiàng)試驗(yàn)及其薈萃分析結(jié)果均證實(shí)，對于有癥狀的慢性HFrEF 患者，使用SGLT2 抑制劑能夠降低心衰住院率和心血管死亡率，明顯改善心衰預(yù)后的效果，與糖尿病狀態(tài)無關(guān)?；谝陨献C據(jù)，《2021 ESC指南》明確推薦將SGLT2 抑制劑作為慢性射血分?jǐn)?shù)降低心衰治療的新基石藥物，納入HFrEF 心衰“新四聯(lián)”標(biāo)準(zhǔn)治療方案，見圖1。

圖1 HFrEF 心力衰竭“新四聯(lián)”標(biāo)準(zhǔn)治療方案示意圖

在慢性心衰藥物治療方面，《2023ESC 指南》更新則基于EMPEROR-Preserved 和DELIEVER 兩項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的一致性結(jié)果，推薦SGLT2 抑制劑（達(dá)格列凈和恩格列凈）用于HFmrEF 及HFpEF 患者的治療，以降低慢性心衰患者的心衰再住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（ⅠA類）[6-7]。在《2021 ESC 指南》中僅將利尿劑作為伴有液體潴留癥狀的HFmrEF 與HFpEF 患者的Ⅰ類推薦，而其余抗心衰藥物如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、β 受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）均在HFmrEF 中得到Ⅱb 類推薦，而SGLT2 抑制劑在HFmrEF 和HFpEF 中并無相關(guān)推薦。

2021 年8 月發(fā)表的EMPEROR-Preserved 研究納入了23 個(gè)國家的5 988 例LVEF≥40%、NYHAⅡ～Ⅳ級的慢性舒張性心衰患者，在指南指導(dǎo)的藥物治療（guideline direct medical therapy，GDMT）基礎(chǔ)上，以1∶1 隨機(jī)分組，分別給予安慰劑或SGLT2 抑制劑恩格列凈（10 mg/d）治療，中位隨訪26.2 個(gè)月。結(jié)果顯示，恩格列凈可使心血管死亡或因心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低21%，因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低27%[6]?；贓MPEROR-Reduced 和EMPERORPreserved 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，恩格列凈可改善全LVEF范圍的臨床結(jié)局[5-6]。2022 年的DELIVER 研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可顯著降低HFmrEF 和HFpEF 患者的心血管死亡和心衰再住院的首要復(fù)合終點(diǎn)21%，再次驗(yàn)證了SGLT2 抑制劑對LVEF＞40%的心衰患者的良好治療效果[7]。上述2 項(xiàng)臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，SGLT2 抑制劑（恩格列凈或達(dá)格列凈）治療可以使LVEF≥40%患者的心血管死亡或因心衰住院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低12%，首次因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低26%，但心血管死亡并未顯著降低。納入超過20 000 例患者的5 項(xiàng)試驗(yàn)的綜合薈萃分析結(jié)果證明，無論射血分?jǐn)?shù)如何，SGLT2 抑制劑均可降低心衰患者的死亡和心衰惡化的風(fēng)險(xiǎn)，延長生存期，并改善心衰患者的整體健康狀況[8]。根據(jù)上述臨床研究及薈萃分析結(jié)果，《2023 ESC 指南》重點(diǎn)更新了針對HFmrEF 和HFpEF 患者藥物治療的推薦意見（圖2、3）。因此，對于臨床確診為慢性心衰的患者，藥物治療策略應(yīng)首先考慮應(yīng)用SGLT2 抑制劑，伴有液體潴留時(shí)加用利尿劑，再根據(jù)LVEF 分類使用其他的藥物或器械治療，同時(shí)積極處理心衰病因、心血管和非心血管合并癥。該指南進(jìn)一步升級了SGLT2 抑制劑在心衰治療中的地位，是目前唯一覆蓋全射血分?jǐn)?shù)且Ⅰ類推薦改善心衰預(yù)后的藥物，改變了傳統(tǒng)心衰治療格局，具有重大的臨床意義。

圖2 HFmrEF 患者管理的推薦意見示意圖

圖3 HFpEF 患者管理的推薦意見示意圖

2 急性心衰

自《2021ESC 指南》發(fā)布后，關(guān)于急性心衰的2項(xiàng)大型試驗(yàn)COACH 和STRONG-HF 先后發(fā)布。COACH 試驗(yàn)為一項(xiàng)階梯式、群組隨機(jī)試驗(yàn)，納入了加拿大10 家醫(yī)院5 452 例患者。結(jié)果顯示，對就診于急診的急性心衰患者，與常規(guī)治療比較，采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的策略來支持臨床決策和快速隨訪，能夠降低30 d 內(nèi)全因死亡或心血管原因住院的復(fù)合終點(diǎn)12%[9]。STRONG-HF 為一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗(yàn)，入選了1 078 例因急性心衰入院且未接受全劑量GDMT 心衰藥物治療的患者，在出院前隨機(jī)分配到常規(guī)治療組或強(qiáng)化治療組[10]。強(qiáng)化治療組患者接受早期和快速強(qiáng)化口服抗心衰藥物治療。在出院前48 h 內(nèi)首次藥物滴定的目標(biāo)是至少達(dá)到GDMT 目標(biāo)劑量的一半，在出院后2 周內(nèi)滴定劑量至治療的100%推薦劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)治療，強(qiáng)化治療后6 個(gè)月，可使全因死亡或心衰再入院的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低8.1%，相對風(fēng)險(xiǎn)降低34.0%。STRONG-HF 研究表明，對于急性心衰患者而言，快速、同步遞增藥物劑量和密切隨訪可顯著提升患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[10]。

基于上述2 項(xiàng)急性心衰臨床試驗(yàn)結(jié)果，《2023 ESC 指南》重點(diǎn)更新建議在出院前以及因心衰住院后6 周內(nèi)隨訪期間采取強(qiáng)化治療策略，啟動循證藥物并快速滴定治療，以減少心衰再入院和死亡率（ⅠB 類）。及早滿足目標(biāo)劑量的GDMT 可讓心衰患者獲益更多，進(jìn)一步降低患者病死率和心衰再住院率。在隨訪期間，應(yīng)特別注意患者癥狀和充血體征、血壓、心率、氨基末端腦鈉尿肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、鉀濃度和估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。該指南進(jìn)一步證實(shí)了對于急性心衰患者也應(yīng)早期使用GDMT 強(qiáng)化治療的新策略，尤其SGLT2 抑制劑的早期使用，對于臨床具有重大的指導(dǎo)意義。

3 心衰合并癥和預(yù)防

3.1 T2DM 合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD） 基于最新發(fā)表了兩項(xiàng)RCT 和一項(xiàng)薈萃分析，《2023 年ESC 指南》重點(diǎn)更新了針對T2DM 合并CKD 患者的心衰預(yù)防建議。2020 年10 月發(fā)表的DAPA-CKD 是一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)試驗(yàn)，納入尿白蛋白與肌酐比值≥200 mg/g、eGFR 為25～75 mL·min-1·1.73 m-2的糖尿病和非糖尿病患者4 304 例，按1∶1 隨機(jī)分配至達(dá)格列凈（10 mg/d）或安慰劑組，中位隨訪2.4 年,主要終點(diǎn)為eGFR 持續(xù)降低≥50%、終末期腎臟病、腎臟原因或心血管原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)[11]。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，達(dá)格列凈降低了39%的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，心血管原因死亡或因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了29%。2023 年1 月公布的EMPA-KIDNEY 試驗(yàn)納入了更嚴(yán)重的6 609例CKD 患者，包括eGFR 在20～45 mL·min-1·1.73 m-2（即使無白蛋白尿）或eGFR 為45～90 mL·min-1·

1.73 m-2且尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g 的患者，按1∶1 隨機(jī)分為恩格列凈（10 mg/d）組或安慰劑組，中位隨訪時(shí)間2 年。結(jié)果顯示，恩格列凈可使腎臟疾病進(jìn)展或心血管死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)減少28%，然而心衰住院或因心血管原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)并未顯著降低[12]。最近的一項(xiàng)薈萃分析納入DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY、CREDENCE39a 和SCORED39b 等試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示當(dāng)心衰合并CKD 時(shí)，無論有無合并糖尿病，SGLT2 抑制劑可明顯降低心衰住院率和心血管死亡率[13]。然而，在僅納入CKD 的系列研究中，T2DM 患者心衰住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.74，非T2DM 患者的風(fēng)險(xiǎn)比為0.95?；谶@些分析，《2023ESC 指南》推薦SGLT2 抑制劑用于T2DM合并CKD 的患者（eGFR＞20～25mL·min-1·1.73m-2），以降低心衰住院或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)（ⅠA 類）。

非奈利酮是一種新型的非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），對鹽皮質(zhì)激素受體有很高的選擇性，而對雄激素、糖皮質(zhì)激素、孕酮和雌激素受體的親和力較低，這些特性可使非奈利酮在達(dá)到目標(biāo)療效的同時(shí)將不良事件發(fā)生率降至最低。2020 年至今，多項(xiàng)有關(guān)非奈利酮心腎作用的大型臨床研究相繼發(fā)表，驗(yàn)證了非奈利酮在CKD 合并T2DM 人群中的心腎獲益及安全性，是心腎共治的一線首選藥物。FIDELIO-DKD 試驗(yàn)納入了48 個(gè)國家1 000 多個(gè)中心5 734 例T2DM 合并CKD 患者（尿白蛋白/肌酐比值30～300 mg/d，eGFR＞25～60 mL·min-1·1.73m-2且伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變，或者尿白蛋白/肌酐比值300～5 000 mg/d，eGFR ＞20 ～75 mL·min-1·1.73m-2），隨機(jī)分配至非奈利酮組或安慰劑組，中位隨訪2.6 年。主要復(fù)合終點(diǎn)為腎衰竭、eGFR 較基線持續(xù)下降至少40%或腎臟原因死亡。結(jié)果表明，非奈利酮顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%，次要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心衰住院率）降低14%[14]。FIGARO-DKD 試驗(yàn)納入7 437 例T2DM 合并輕中度的CKD 患者，評估非奈利酮對心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中或心衰住院的主要復(fù)合終點(diǎn)的影響。結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，非奈利酮可顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%[15]。在FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD 試驗(yàn)中，F(xiàn)IDELITY 試驗(yàn)納入13 026 例糖尿病腎病患者進(jìn)行預(yù)先指定的個(gè)體水平的匯總分析，結(jié)果顯示非奈利酮治療可使復(fù)合心血管結(jié)局（心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心衰住院）降低24%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低32%[14-16]。基于以上強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持，《2023 年ESC 指南》重點(diǎn)更新：對于T2DM 和CKD 患者，推薦使用非奈利酮（非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）來降低心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)（ⅠA 類）。

3.2 鐵缺乏 鐵缺乏和貧血在心衰患者中尤為普遍，47%～68%的心衰患者存在鐵缺乏和（或）貧血，鐵缺乏可導(dǎo)致患者運(yùn)動能力下降，影響生活質(zhì)量，是心衰高死亡率和再住院率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。缺鐵定義為血清鐵蛋白＜100 ng/mL 或血清鐵蛋白100～299 ng/mL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）＜20%。目前研究顯示，補(bǔ)鐵治療可提高鐵缺乏和（或）貧血的心衰患者的運(yùn)動能力和生活質(zhì)量，降低再入院率，最終降低死亡率。針對缺鐵及貧血合并心衰患者，《2021 ESC 指南》建議患者均應(yīng)定期篩查貧血和鐵缺乏癥，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清鐵蛋白濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（ⅠC 類）；LVEF＜45%和缺鐵的有癥狀心衰患者應(yīng)考慮使用羧基麥芽糖鐵進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵，改善心衰癥狀、運(yùn)動能力和生活質(zhì)量（Ⅱa，A）；住院、LVEF＜50%伴有缺鐵有癥狀的心衰患者應(yīng)考慮應(yīng)用靜脈羧基麥芽糖鐵治療，用于減少心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B）。2022 年12 月IRONMAN 研究納入LVEF≤45%合并缺鐵患者，按1∶1隨機(jī)分配至靜脈注射異麥芽糖酐鐵組和常規(guī)治療組，中位隨訪2.7 年[17]。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，異麥芽糖酐鐵并沒有顯著減少因心衰住院和心血管死亡的主要終點(diǎn)事件。AFFIRM-AHF 為一項(xiàng)4期、雙盲、多中心RCT，比較靜脈注射羧基麥芽糖鐵對急性心衰入院的缺鐵患者住院和死亡率的影響，結(jié)果顯示異麥芽糖酐鐵組的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低了24%（P=0.047）[18]。而2023 年4 月發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析（包括10 項(xiàng)試驗(yàn)，3 373 例患者）的結(jié)果顯示，靜脈鐵劑治療能使因心衰住院和心血管原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低25%，且能降低28%的首次心衰住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是對心血管原因死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有影響[19]。PIVOTAL 試驗(yàn)結(jié)果顯示大劑量靜脈注射鐵療法，與低劑量方案相比，能夠減少第一次發(fā)生終末期透析腎病患者的心衰復(fù)發(fā)事件[20-21]?；谏鲜鲎罱呐R床試驗(yàn)和薈萃分析，《2023 ESC 指南》更新了針對心衰合并鐵缺乏患者的管理，將補(bǔ)鐵治療推薦等級進(jìn)一步升級。該指南指出，對于缺鐵、有癥狀的HFrEF 或HFmrEF 患者，建議進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵，緩解心衰癥狀并改善生活質(zhì)量(Ⅰ，A）；對于缺鐵、有癥狀的HFrEF 或HFmrEF患者，應(yīng)考慮使用羧基麥芽糖鐵或異麥芽糖酐鐵進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵，以降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，A）。2020 年《中國心力衰竭患者離子管理專家共識》推薦對于HFrEF 合并鐵缺乏患者，無論是否貧血，均應(yīng)進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵治療[22]。盡管目前各國內(nèi)外指南均證實(shí)了補(bǔ)鐵在心衰患者中的重要性，有益于改善患者生活質(zhì)量、運(yùn)動能力等，但補(bǔ)鐵治療對心衰患者長期預(yù)后、口服和靜脈補(bǔ)鐵對心衰患者的療效對比以及長期安全性等仍需更多的大規(guī)模前瞻性RCT 來證實(shí)。

4 總結(jié)

《2023 ESC 指南》重點(diǎn)更新提供了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對慢性心衰、急性心衰以及心衰合并癥三大方面內(nèi)容進(jìn)行了重點(diǎn)更新。首先，SGLT2 抑制劑獲得《2023 ESC 指南》強(qiáng)有力的Ⅰ類推薦，徹底改變了心衰藥物治療的格局。從防到治，SGLT2 抑制劑成為了唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物，不僅可在全LVEF 范圍內(nèi)有效改善心衰患者的心血管結(jié)局，還能顯著降低T2DM 合并CKD 患者的心衰及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。尤其對于HFpEF 或HFmrEF 患者，SGLT2 抑制劑成為首個(gè)改善此類心衰患者預(yù)后的藥物，有助于臨床上更科學(xué)并規(guī)范化治療此類心衰患者。其次，非甾體類MRA 非奈利酮首次被納入心衰相關(guān)指南，并且一步到位獲得最高推薦級別Ⅰ類推薦，奠定了非奈利酮心腎共治的地位。此外，對于急性心衰患者，《2023 ESC 指南》強(qiáng)調(diào)了對出院前和出院后心衰患者的早期強(qiáng)化管理策略，快速啟動并滴定循證藥物治療，以減少心衰再住院及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步證實(shí)并規(guī)范了急性心衰患者的早期GDMT 強(qiáng)化藥物治療。該指南進(jìn)一步證實(shí)了靜脈補(bǔ)充鐵劑在改善鐵缺乏合并HFrEF 或HFmEF 患者癥狀和生活質(zhì)量方面的價(jià)值。總之，《2023 ESC 指南》重點(diǎn)更新的內(nèi)容對臨床實(shí)踐有非常大的指導(dǎo)意義，能夠幫助臨床醫(yī)師更好地管理并規(guī)范化診治心衰患者，更好地改善預(yù)后和生活質(zhì)量，值得臨床廣泛應(yīng)用并推廣。