劉士賀 韓旭 劉倩 劉紅敏 趙海燕 陳朔華 吳壽嶺 吳云濤
目的:探討靜息心率對(duì)超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。
方法:從2006~2020年開(kāi)灤研究隊(duì)列中納入3 645例超高危ASCVD[采用《中國(guó)血脂管理指南(2023年)》中的定義]患者,排除602 例靜息心率數(shù)據(jù)缺失者后,最終分析納入3 043 例患者,根據(jù)確診ASCVD 后首次健康體檢時(shí)的靜息心率四分位水平,將其分為<68 次/min 組(n=744)、68~74 次/min 組(n=786)、75~80 次/min 組(n=760)、≥81 次/min組(n=753)。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比較不同靜息心率水平及靜息心率每升高10 次/min 對(duì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。采用限制性立方樣條回歸模型探討靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。采用壽命表法計(jì)算四組患者中的累積全因死亡率,并通過(guò)log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。
結(jié)果:中位隨訪5.81(3.46,9.64)年期間,772 例(25.37%)患者死亡??刂浦饕祀s因素后,分析結(jié)果顯示:與靜息心率<68 次/min 組患者相比,75~80 次/min 組、≥81 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加24%(HR=1.24,95%CI:1.01~1.52,P=0.047)和47%(HR=1.47,95%CI:1.20~1.81,P<0.001),而68~74 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.06,95%CI:0.86~1.31,P=0.625)。此外,靜息心率每升高10 次/min,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加13%(HR=1.13,95%CI:1.07~1.19,P<0.001)。分層分析顯示,靜息心率每升高10 次/min 時(shí),女性患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于男性患者,<65 歲患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于≥65 歲患者。限制性立方樣條分析也顯示,靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)聯(lián)(Poverall<0.001,Pnon-linear=0.933),且靜息心率>70 次/min 時(shí)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。
結(jié)論:靜息心率升高與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),且二者呈線性關(guān)聯(lián)。超高危ASCVD 患者靜息心率的合適干預(yù)切點(diǎn)可能為>75 次/min。
動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)是我國(guó)人群的首要死亡原因[1]。不同的ASCVD 患者由于心血管危險(xiǎn)因素的數(shù)目、水平及相關(guān)疾病不同,其結(jié)局也不同[2]。2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)提出了超高危ASCVD 的概念,將其定義為發(fā)生過(guò)≥2次嚴(yán)重ASCVD 事件或發(fā)生過(guò)1 次嚴(yán)重ASCVD 事件且合并≥2 個(gè)高危險(xiǎn)因素[3]。研究發(fā)現(xiàn),與極高?;颊呦啾龋呶SCVD 患者的動(dòng)脈粥樣硬化疾病更重,更易復(fù)發(fā)和死亡[4-5]。證據(jù)表明,高脂血癥、高血壓、高血糖、吸煙等因素與超高危ASCVD 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[6]。
現(xiàn)有證據(jù)表明,在ASCVD 一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中,降低靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[7-9]。當(dāng)前指南或共識(shí)建議:高血壓患者的靜息心率控制目標(biāo)為60~79 次/min,干預(yù)切點(diǎn)為>80 次/min[10];心力衰竭患者或冠心病合并缺血性腦卒中患者的靜息心率控制目標(biāo)為60 次/min[11-12];冠心病患者的靜息心率合適水平為55~60 次/min,干預(yù)切點(diǎn)為>80 次/min[13]。然而,超高危ASCVD 患者的靜息心率控制目標(biāo)及干預(yù)切點(diǎn)尚不明確,而且評(píng)估ASCVD 患者靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究多采用出院或入院時(shí)靜息心率[14-15],忽略了患者出院后由于依從性等原因?qū)е麻L(zhǎng)期靜息心率與住院時(shí)心率存在差異,而發(fā)生ASCVD 后健康體檢時(shí)的靜息心率更能反映患者出院后的長(zhǎng)期靜息心率水平。
本研究基于開(kāi)灤研究(注冊(cè)號(hào):ChiCTR-TNRC-11001489),探討隨訪期間靜息心率與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),為超高危ASCVD 患者的管理提供參考。
本研究依托于開(kāi)灤研究,從2006~2007年參與第一次健康體檢、此后每?jī)赡杲邮芤淮坞S訪的開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休員工中選擇2006~2020年隨訪期間的超高危ASCVD 患者3 645 例作為觀察對(duì)象,隨訪內(nèi)容包括靜息心率、全因死亡事件,其中全因死亡事件為每年隨訪一次。排除靜息心率數(shù)據(jù)缺失者602 例后,最終分析納入3 043 例超高危ASCVD患者,根據(jù)確診ASCVD 后首次健康體檢時(shí)的靜息心率四分位水平將其分為<68 次/min 組(n=744)、68~74 次/min 組(n=786)、75~80 次/min 組(n=760)、≥81 次/min 組(n=753)。所有研究對(duì)象同意參加開(kāi)灤研究并簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)開(kāi)灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)([2006]醫(yī)倫字5 號(hào))。
靜息心率檢測(cè):確診ASCVD 后首次健康體檢當(dāng)日行12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。檢查前停止運(yùn)動(dòng)、交談,并排空膀胱,安靜環(huán)境下至少休息15 min,記錄平臥位12 導(dǎo)聯(lián)心電圖,選擇Ⅱ?qū)?lián)連續(xù)描記5 個(gè)以上QRS 波群,計(jì)算平均RR 間期得出靜息心率,如有心房顫動(dòng)等異常心電節(jié)律,記錄1 min 內(nèi)RR 間期的平均值,并據(jù)此計(jì)算靜息心率[16-17]。
生化指標(biāo)檢測(cè):包括空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸、 高敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等。
人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)檢測(cè):測(cè)量身高、體重,并計(jì)算體重指數(shù)[體重(kg)/身高(m)2]。
其他資料:吸煙、飲酒、體育鍛煉情況、受教育程度、高血壓病史、糖尿病病史等情況通過(guò)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷進(jìn)行收集;服用降壓、降糖、降脂藥物等信息來(lái)源于開(kāi)灤總醫(yī)院及其附屬醫(yī)院的慢性病報(bào)銷(xiāo)數(shù)據(jù)(自2010年開(kāi)始收集)。
超高危ASCVD 和全因死亡事件的確定:根據(jù)《中國(guó)血脂管理指南(2023年)》,超高危ASCVD 定義為發(fā)生過(guò)≥2 次嚴(yán)重ASCVD 事件或發(fā)生過(guò)1 次嚴(yán)重ASCVD 事件且合并≥2 個(gè)高危險(xiǎn)因素[18]。嚴(yán)重ASCVD 事件:心肌梗死或缺血性腦卒中(本研究缺乏家族性高膽固醇血癥病史、近期急性冠狀動(dòng)脈綜合征病史及周?chē)芗膊⌒畔ⅲ8呶kU(xiǎn)因素:(1)早發(fā)冠心?。行?55 歲、女性<65 歲);(2)基線LDL-C ≥4.9 mmol/L;(3)既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療史;(4)糖尿?。唬?)高血壓;(6)慢性腎臟病3~4 期;(7)吸煙;(8)LDL-C<1.8 mmol/L,再次發(fā)生嚴(yán)重ASCVD 事件(本研究缺乏家族性高膽固醇血癥信息)。以嚴(yán)重ASCVD 事件后首次體檢為隨訪起點(diǎn),以全因死亡或隨訪結(jié)束(2022年12月31日)為隨訪終點(diǎn)。
高血壓:收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg,或收縮壓<140 mmHg 及舒張壓<90 mmHg 但使用降壓藥物或有高血壓病史[19]。糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L,或雖然空腹血糖<7.0 mmol/L 但使用降糖藥物或有糖尿病病史[20]。吸煙:有吸煙史或當(dāng)前吸煙。飲酒:有飲酒史或當(dāng)前飲酒。體育鍛煉:鍛煉次數(shù)≥3 次/周,每次持續(xù)時(shí)間≥30 min。
采用SAS 9.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用單因素方差分析;偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Kruskal-Wallis 非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析不同靜息心率水平及靜息心率每升高10 次/min 對(duì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。將分組變量作為連續(xù)性變量代入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行趨勢(shì)性檢驗(yàn)。采用限制性立方樣條回歸模型探討靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。采用壽命表法計(jì)算不同分組中的累積全因死亡率,并通過(guò)log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。為了驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性,本研究還分別排除隨訪時(shí)間<1年者、有腫瘤病史者、有心房顫動(dòng)病史者以及根據(jù)靜息心率不同分位分組后,進(jìn)行了敏感性分析。P<0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表1 研究對(duì)象的基線特征[例(%)]
在最終納入的3 043 例超高危ASCVD 患者中,男性2 795 例(91.85%),平均年齡(64.07±9.13)歲,平均靜息心率(75.41±12.17)次/min。
隨著靜息心率升高,四組患者的舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、HDL-C、糖尿病患者比例、服用降糖藥物的患者比例均逐漸升高(P均<0.01)。與靜息心率<68 次/min 組患者相比,≥81 次/min 組患者的收縮壓、甘油三酯、LDL-C、hs-CRP 均較高,但服用降脂藥物和抗血小板藥物的患者比例均較低,以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。
中位隨訪5.81(3.46,9.64)年期間,共772例(25.37%)患者全因死亡,全因死亡的發(fā)生密度為37.89/千人年。四組的全因死亡發(fā)生密度分別為32.18/ 千人年、33.05/ 千人年、39.04/ 千人年、49.37/千人年,累積全因死亡率分別為41.80%、42.06%、47.85%、53.05%。log-rank 檢驗(yàn)顯示,四組的累積全因死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.79,P<0.001),見(jiàn)圖1。
圖1 四組的累積全因死亡率曲線
校正性別、年齡、吸煙、飲酒、體育鍛煉、體重指數(shù)、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、甘油三酯、高血壓、糖尿病后,Cox 回歸分析顯示:與靜息心率<68 次/min 組患者相比,75~80 次/min 組及≥81 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加24%(HR=1.24,95%CI:1.01~1.52,P=0.047)和47%(HR=1.47,95%CI:1.20~1.81,P<0.001),而68~74次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.06,95%CI:0.86~1.31,P=0.625);靜息心率每升高10 次/min,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加13%(HR=1.13,95%CI:1.07~1.19,P<0.001),見(jiàn)表2。
表2 靜息心率對(duì)超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的Cox 回歸分析(n=3 043)
限制性立方樣條分析也顯示,靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)聯(lián)(Poverall<0.001,Pnon-linear=0.933),且靜息心率>70 次/min 時(shí)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。
分層分析顯示,在<65 歲和≥65 歲、男性和女性、有和無(wú)高血壓、有和無(wú)糖尿病、服用和未服用β 受體阻滯劑、LDL-C<1.8 mmol/L 和≥1.8 mmol/L 以及LDL-C 未達(dá)標(biāo)的患者中,靜息心率每升高10 次/min,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加,但在LDL-C達(dá)標(biāo)的患者中未觀察到這一關(guān)聯(lián)(表3)。盡管在分層分析中未觀察到交互作用(Pinteraction均>0.05),但靜息心率每升高10 次/min 時(shí),LDL-C<1.8 mmol/L、女性、<65 歲患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)更高;在男性、未服用β 受體阻滯劑、<65 歲人群中,與靜息心率<68 次/min 相比,靜息心率為75~80 次/min 時(shí),全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加;在<65 歲和≥65 歲、男性、LDL-C 未達(dá)標(biāo)、LDL-C<1.8 mmol/L 和≥1.8 mmol/L、有高血壓、有和無(wú)糖尿病、未服用β 受體阻滯劑的患者中,靜息心率≥81 次/min 時(shí)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加(表3)。
表3 靜息心率對(duì)超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的分層分析(n=3 043)
表4 靜息心率對(duì)超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的敏感性分析(n=3 043)
分別排除隨訪時(shí)間<1年者、有腫瘤病史者、有心房顫動(dòng)病史者后,敏感性分析結(jié)果與主分析結(jié)果相似。根據(jù)靜息心率二分位分組的敏感性分析結(jié)果顯示:與<74 次/min 者相比,≥74 次/min 者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加31%(HR=1.31,95%CI:1.13~1.52,P<0.001)。當(dāng)根據(jù)靜息心率三分位分組時(shí),結(jié)果顯示:與<70 次/min 者相比,70~79 次/min 者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加(HR=1.17,95%CI:0.97~1.40,P=0.101),而≥80 次/min 者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了41%(HR=1.41,95%CI:1.17~1.69,P<0.001)。在靜息心率五分位分析中,當(dāng)靜息心率≥72 次/min時(shí),全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。另外,根據(jù)限制性立方樣條圖70 次/min 的切點(diǎn)將患者分為兩組時(shí),結(jié)果顯示,與<70 次/min 者相比,≥70 次/min 者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加28%(HR=1.28,95%CI:1.09~1.50,P=0.003)。
本研究通過(guò)對(duì)開(kāi)灤研究中3 043例超高危ASCVD患者進(jìn)行5.81(3.46,9.64)年隨訪后發(fā)現(xiàn):靜息心率升高與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),且呈線性關(guān)聯(lián)。Jabre 等[21]在心肌梗死患者中開(kāi)展的一項(xiàng)研究支持這一結(jié)果:與靜息心率<60 次/min者相比,靜息心率81~90 次/min、≥91 次/min 者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加59%和61%,但靜息心率71~80 次/min 者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加。
本研究發(fā)現(xiàn),在超高危ASCVD 患者中,與靜息心率<68 次/min 組患者相比,68~74 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)雖有所增加,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.06,95%CI:0.86~1.31,P>0.05),75~80 次/min組、≥81 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加24%和47%。因此,本研究團(tuán)隊(duì)考慮超高危ASCVD患者的靜息心率合適干預(yù)切點(diǎn)可能為>75 次/min。這與《基層冠心病與缺血性腦卒中共患管理專(zhuān)家共識(shí)2022》[12]中建議冠心病合并缺血性腦卒中患者的目標(biāo)靜息心率為60 次/min 有所不同。針對(duì)ONTARGET/TRANSCEND 研究的事后分析表明,對(duì)于病情穩(wěn)定的慢性心血管疾病患者,心率每升高10 次/min,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%[22]。與之相似的是,本研究發(fā)現(xiàn),在超高危ASCVD 患者中,靜息心率每升高10 次/min,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加13%;限制性立方樣條分析同樣顯示,靜息心率與超高危ASCVD 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)聯(lián)。
本研究的分層分析顯示,靜息心率每升高10次/min 時(shí),女性患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于男性患者,<65 歲患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于≥65 歲患者。而Li 等[23]在一般人群中發(fā)現(xiàn),在≥60 歲人群中靜息心率升高與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),但在<60 歲人群中并未觀察到這一關(guān)聯(lián)。Aladin 等[24]在一般人群中發(fā)現(xiàn),靜息心率升高與男性全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),而與女性全因死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),靜息心率與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)獨(dú)立于LDL-C 水平:在LDL-C<1.8 mmol/L 和≥1.8 mmol/L 的患者中,靜息心率每升高10 次/min,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加23%和11%,提示在LDL-C 較低人群中靜息心率升高對(duì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響可能更大。本研究在LDL-C 達(dá)標(biāo)的超高危ASCVD 患者中未發(fā)現(xiàn)上述關(guān)聯(lián)(HR=1.37,95%CI:0.93~2.03),考慮可能與該亞組樣本量較少(116 例)有關(guān),但其風(fēng)險(xiǎn)可能仍高于LDL-C 未達(dá)標(biāo)人群(HR=1.12,95%CI:1.06~1.19)。期待有更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。
靜息心率升高增加超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制:第一,靜息心率升高可降低心肌細(xì)胞膜電穩(wěn)定性及心室顫動(dòng)閾值,觸發(fā)惡性心律失常[25];第二,高靜息心率與全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈僵硬度等密切相關(guān),且靜息心率增加易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊破裂[26-28];第三,靜息心率升高可增加心肌耗氧量并降低冠狀動(dòng)脈血流灌注[8],從而影響ASCVD 患者的臨床結(jié)局;第四,高靜息心率可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡有關(guān),交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)可能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),從而引起血管緊張素及兒茶酚胺水平升高,導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,增加不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。
本研究的優(yōu)勢(shì):首先,本研究在超高危ASCVD患者中探討靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),樣本量較大,隨訪時(shí)間較長(zhǎng);其次,本研究利用發(fā)生ASCVD 后首次健康體檢時(shí)的靜息心率進(jìn)行分析,而不是入院或出院時(shí)的靜息心率,更能反映患者出院后的長(zhǎng)期靜息心率水平。
本研究的局限性:(1)本研究盡管對(duì)靜息心率及全因死亡的多個(gè)相關(guān)因素進(jìn)行了校正或進(jìn)行了敏感性分析,仍不能排除殘留的混雜因素,例如缺乏冠狀動(dòng)脈造影病變情況、Gensini 評(píng)分、冠狀動(dòng)脈病變范圍及冠狀動(dòng)脈開(kāi)始出現(xiàn)病變至發(fā)生ASCVD 的時(shí)間等反映病情嚴(yán)重程度的資料,這可能會(huì)使靜息心率與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果出現(xiàn)偏差;(2)約16.5%的超高危ASCVD 患者缺乏靜息心率數(shù)據(jù)而被排除,這從側(cè)面說(shuō)明本研究的調(diào)查質(zhì)量不夠高,希望未來(lái)有更多數(shù)據(jù)質(zhì)量?jī)?yōu)異的人群研究來(lái)驗(yàn)證本研究結(jié)果;(3)本研究基于開(kāi)灤研究,研究對(duì)象為中國(guó)北方工業(yè)化城市職業(yè)人群,不足以代表所有人群,可能存在選擇偏倚,其結(jié)果有待于在其他人群中進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。
總之,本研究表明,在開(kāi)灤研究隊(duì)列的超高危ASCVD 患者中,靜息心率升高與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),且二者呈線性關(guān)聯(lián);超高危ASCVD 患者的靜息心率合適干預(yù)切點(diǎn)可能為>75 次/min。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突